Σρνιή Δπηζηεκώλ Υγείαο Τκήκα Ηαηξηθήο Πξόγξακκα Κεηαπηπρηαθώλ Σπνπδώλ «Θιηληθέο Θιηληθνεξγαζηεξηαθέο Ηαηξηθέο Δηδηθόηεηεο» Καηεπηηθή - Γπλαηθνινγηθή Θιηληθή Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ Γηεπζπληήο: Θαζεγεηήο Γεώξγηνο Θνπξνύλεο & Αηκαηνινγηθό ηκήκα Παζνινγηθήο Θιηληθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ Γηεπζπληήο: Θαζεγεηήο Nηθόιανο Ενύκπνο «Δπηπινθέο ηεο θύεζεο ζε γπλαίθεο ειιεληθήο θαηαγσγήο κε θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία» Γεώξγηνο Α. Αλδξνπηζόπνπινο Γηδαθηνξηθή Γηαηξηβή Πάηξα 2007 [1]
[2]
Σρνιή Δπηζηεκώλ Υγείαο Τκήκα Ηαηξηθήο Πξόγξακκα Κεηαπηπρηαθώλ Σπνπδώλ «Θιηληθέο Θιηληθνεξγαζηεξηαθέο Ηαηξηθέο Δηδηθόηεηεο» Καηεπηηθή - Γπλαηθνινγηθή Θιηληθή Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ Γηεπζπληήο: Θαζεγεηήο Γεώξγηνο Θνπξνύλεο & Αηκαηνινγηθό ηκήκα Παζνινγηθήο Θιηληθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ Γηεπζπληήο: Θαζεγεηήο Nηθόιανο Ενύκπνο «Δπηπινθέο ηεο θύεζεο ζε γπλαίθεο ειιεληθήο θαηαγσγήο κε θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία» Γεώξγηνο Α. Αλδξνπηζόπνπινο Γηδαθηνξηθή Γηαηξηβή Πάηξα 2007 [3]
Γεώξγηνο Γεθαβάιαο Αλαπι. Θαζεγεηήο Μαηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο θαη Δκβξπνκεηξηθήο Ηαηξηθήο (Δπηβιέπσλ Θαζεγεηήο) Γεώξγηνο Νηθεθνξίδεο Θαζεγεηήο Ηαηξηθήο Φπζηθήο (Κέινο Τξηκεινύο Σπκβνπιεπηηθήο Δπηηξνπήο) Μαξίλα Θαξαθάληδα Δπηθ. Θαζεγήηξηα Δξγαζηεξηαθήο Αηκαηνινγίαο - Αηκνδνζίαο (Κέινο Τξηκεινύο Σπκβνπιεπηηθήο Δπηηξνπήο) [4]
Γεώξγηνο Θνπξνύλεο Θαζεγεηήο Μαηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο (Κέινο Δπηακεινύο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο) Νηθόιανο Ενύκπνο Θαζεγεηήο Παζνινγίαο (Κέινο Δπηακεινύο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο) Σηέθαλνο Μαληαγόο Θαζεγεηήο Παηδηαηξηθήο (Κέινο Δπηακεινύο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο) Βαζίιεηνο Τζάπαλνο Αλαπι. Θαζεγεηήο Μαηεπηηθήο - Γπλαηθνινγίαο θαη Δκβξπνκεηξηθήο Ηαηξηθήο (Κέινο Δπηακεινύο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο) [5]
[6]
[7] ζηνπο γνλείο κνπ, Αξηζηείδε & Μάξζα
[8]
Πεξηερόκελα Πξόινγνο....11 Γεληθό Μέξνο. 17 o o o o Αηκόζηαζε....19 Αηκόζηαζε θαη Θύεζε...29 Θξνκβνθηιία....34 Θξνκβνθηιία θαη Θύεζε...42 Δηδηθό Μέξνο.....59 o o o Υιηθό Μέζνδνο. 61 Απνηειέζκαηα.. 64 Σπδήηεζε......75 Πεξίιεςε Summary... 85 Βηβιηνγξαθία....91 Γεκνζηεύζεηο.....123 [9]
[10]
[11] Πξόινγνο
[12]
Ζ θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία είλαη ζεκαληηθόο παξάγνληαο θηλδύλνπ γηα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα. Τα ηειεπηαία έηε όκσο, ε θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία έρεη ζεσξεζεί θαη ζαλ πηζαλόο πξνδηαζεζηθόο παξάγνληαο γηα δπζκελή έθβαζε ηεο εγθπκνζύλεο (απηόκαηε έθηξσζε, απνθόιιεζε πιαθνύληα, ελδνκήηξηα θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, βαξηά πξνεθιακςία θαη ελδνκήηξην ζάλαην). Σθνπόο ηεο παξνύζαο κειέηεο είλαη ε δηεξεύλεζε ηεο επίδξαζεο ησλ θιεξνλνκηθώλ ζξνκβνθηιηθώλ παξαγόλησλ ζηελ έθβαζε ηεο εγθπκνζύλεο, ζε ηπραίν δείγκα εγθύσλ γπλαηθώλ ηεο Λνηην-Γπηηθήο Διιάδνο. Ζ παξνύζα κειέηε εθπνλήζεθε ζηελ Καηεπηηθή - Γπλαηθνινγηθή Θιηληθή θαη ζην Αηκαηνινγηθό ηκήκα ηεο Παζνινγηθήο Θιηληθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ θαηά ην ρξνληθό δηάζηεκα 2004 2006. Κειεηήζεθαλ νη 3 πην ζπρλέο ζξνκβνθηιηθέο κεηαιιάμεηο (G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V, G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II, C677T πνιπκνξθηζκόο ηνπ MTHFR γνληδίνπ) θαη ε ζπζρέηηζή ηνπο κε επηπινθέο ηεο εγθπκνζύλεο (απηόκαηε έθηξσζε, ελδνκήηξηνο ζάλαηνο, απνθόιιεζε πιαθνύληα, ελδνκήηξηα θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, πξνεθιακςία). Θα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ Γεώξγην Θνπξνύλε Θαζεγεηή Καηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο θαη ηνλ Ληθόιαν Ενύκπν Θαζεγεηή Παζνινγίαο, γηα ηελ δπλαηόηεηα πνπ κνπ παξείραλ λα πξαγκαηνπνηήζσ ηελ παξνύζα κειέηε ζηελ Καηεπηηθή - Γπλαηθνινγηθή Θιηληθή θαη ζην Αηκαηνινγηθό ηκήκα ηεο Παζνινγηθήο Θιηληθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. Τνλ Γεώξγην Ληθεθνξίδε Θαζεγεηή Ηαηξηθήο Φπζηθήο επραξηζηώ γηα ηελ εζηθή ζπκπαξάζηαζε θαη θξηηηθή αλάγλσζε ηνπ θεηκέλνπ ηεο δηαηξηβήο. [13]
Θα ήζεια επίζεο λα επραξηζηήζσ ηνλ Γεώξγην Αλησλάθε Ιέθηνξα Καηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο θαη ηνλ Ησάλλε Βεξβίηα Αλ. Γηεπζπληή Καηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο, γηα ηελ ζπκβνιή ηνπο ζηελ ζπιινγή ηνπ πιηθνύ ηεο παξνύζαο κειέηεο. Τελ Αζελά Κνύγηνπ Δπηκειήηξηα Αηκαηνινγίαο επραξηζηώ γηα ηελ ζεκαληηθή ζεσξεηηθή θαη πξαθηηθή βνήζεηά ηεο ζηελ δηεθπεξαίσζε απηήο ηεο κειέηεο. Τνλ Γεώξγην Σαθειιαξόπνπιν Ιέθηνξα Ηαηξηθήο Φπζηθήο επραξηζηώ γηα ηελ ζπκβνιή ηνπ ζηελ ζηαηηζηηθή αλάιπζε ηνπ πιηθνύ ηεο παξνύζαο κειέηεο. Τνλ Σπύξν Θαλλειάθε επραξηζηώ γηα ηελ ζπκβνιή ηνπ ζηελ πξαθηηθή επεμεξγαζία ηνπ πιηθνύ ηεο κειέηεο. Ηδηαίηεξα επραξηζηώ ηνλ Γεώξγην Γεθαβάια Αλαπι. Θαζεγεηή Καηεπηηθήο Γπλαηθνινγίαο θαη Δκβξπνκεηξηθήο Ηαηξηθήο, γηα ηελ ζπλερή ππνζηήξημε, ελζάξξπλζε θαη επνπηεία θαηά ηελ πξαγκαηνπνίεζε ηεο παξνύζαο κειέηεο. Δπίζεο ηδηαίηεξα επραξηζηώ ηελ Καξίλα Θαξαθάληδα Δπηθ. Θαζεγήηξηα Δξγαζηεξηαθήο Αηκαηνινγίαο Αηκνδνζίαο, γηα ηελ ζπλερή ππνζηήξημε, ελζάξξπλζε θαη επνπηεία θαηά ηελ πξαγκαηνπνίεζε ηεο παξνύζαο κειέηεο, θαζώο θαη γηα ηελ ζεκαληηθή βνήζεηά ηεο ζηελ ζπγγξαθή ηεο δηαηξηβήο. [14]
[15]
[16]
[17] Γεληθό Μέξνο
[18]
Αηκόζηαζε Ζ αηκόζηαζε είλαη έλαο θπζηνινγηθόο κεραληζκόο κέζσ ηνπ νπνίνπ επηηπγράλεηαη ε αλαζηνιή ηεο αηκνξξαγίαο θαη ε νκαιή θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο κέζα ζηα αγγεία. Σηελ δηαδηθαζία ηεο αηκόζηαζεο ζπκκεηέρνπλ: ην αγγεηαθό ηνίρσκα, ηα αηκνπεηάιηα, νη παξάγνληεο πήμεο, νη αλαζηνιείο ησλ παξαγόλησλ πήμεο θαζώο θαη νη αλαζηνιείο ηεο ηλσδόιπζεο. Ζ ελεξγνπνίεζε ηεο αηκόζηαζεο αξρίδεη από ηε ζηηγκή ηεο βιάβεο ηνπ ελδνζειίνπ ή ηνπ ηξαπκαηηζκνύ ηνπ αγγείνπ. o Αγγεηαθό ηνίρσκα Τν αγγείν ζπζπάηαη ακέζσο κεηά ηελ ηξώζε ηνπ. Ζ ζύζπαζε ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο νθείιεηαη ζηελ παξνπζία αγγεηνζπζπαζηηθώλ νπζηώλ (αδξελαιίλε, λνξαδξελαιίλε, ζξνκβνμάλε-α 2 ) πνπ είηε εθιύνληαη από ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα θαη ηα αηκνπεηάιηα, είηε πξνζθέξνληαη κε ηελ θπθινθνξία [1]. Ο ξόινο ηεο ζύζπαζεο ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο είλαη πξνθαλήο. Αθελόο κεηώλεηαη ε ξνή ηνπ αίκαηνο κέζα ζην αγγείν θαη αθεηέξνπ πξνζέγγηδνπλ ηα ρείιε ηνπ αγγεηαθνύ ηξαύκαηνο θαη δηεπθνιύλεηαη ε επίζρεζε ηεο αηκνξξαγίαο [1]. Όκσο θαη ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα ζπκκεηέρνπλ ζην κεραληζκό ηεο αηκόζηαζεο, εθθξίλνληαο παξάγνληεο πνπ ηελ επλννύλ ή ηελ αλαζηέιινπλ (πξνζηαθπθιίλε, ηζηηθόο παξάγνληαο, αληηζξνκβίλε III, ζξνκβνκνληνπιίλε, παξάγνληαο von Willebrand, θηκπξνλεθηίλε, ελεξγνπνηεηήο ηζηηθνύ πιαζκηλνγόλνπ) [2, 3, 4, 5]. [19]
o Αηκνπεηάιηα Τα αηκνπεηάιηα πξνζηξέρνπλ ζην ζεκείν ηεο βιάβεο πξηλ από άιια θπηηαξηθά ζηνηρεία. Πξνζθνιιώληαη ζηα ρείιε ηνπ αγγεηαθνύ ηξαύκαηνο θαη ζπκβάιινπλ απνθαζηζηηθά ζηελ επίζρεζε ηεο αηκνξξαγίαο [6, 7]. Ζ πξνζθόιιεζε ηνπο γίλεηαη πάλσ ζην θνιιαγόλν θαη ζηα ππελδνζειηαθά κηθξνηλίδηα πνπ απνθαιύπηνληαη κε ηελ θαηαζηξνθή ηνπ ελδνζειίνπ (θάζε πξνζθόιιεζεο) [6, 7]. Κε ηελ πξνζθόιιεζε ηνπο ηα αηκνπεηάιηα ελεξγνπνηνύληαη θαη ράλνπλ ηε δηζθνεηδή όςε ηνπο. Γίλνληαη ζθαηξηθά, απνθηνύλ ςεπδνπόδηα θαη απειεπζεξώλνπλ ADP [8, 9]. Ζ παξνπζία ηνπ ADP πξνθαιεί ζπζζώξεπζε θαη άιισλ αηκνπεηαιίσλ πάλσ ζηα ήδε πξνζθνιιεκέλα αηκνπεηάιηα, θαιύπηνληαο έηζη ην αγγεηαθό ηξαύκα ζε όιε ηνπ ηελ έθηαζε (θάζε ζπζζώξεπζεο) [9, 10]. Κε ηε ζπλερή ζπζζώξεπζε αηκνπεηαιίσλ από ηελ θπθινθνξία δεκηνπξγείηαη ηειηθά ν αηκνπεηαιηαθόο ζξόκβνο (πξσηνγελήο αηκνζηαηηθόο ζξόκβνο), πνπ επαξθεί γηα λα επηθέξεη πξνζσξηλή επίζρεζε ηεο αηκνξξαγίαο παξόιν πνπ είλαη αζηαζήο [9, 10, 11, 12]. Ζ νξηζηηθή αηκόζηαζε βέβαηα ζα επηηεπρζεί κε ην ζρεκαηηζκό ηεο ηληθήο κεηά από ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ κεραληζκνύ ηεο πήμεο. o Παξάγνληεο πήμεο Πήμε ηνπ αίκαηνο, είλαη ην ζύλνιν ηεο αιιεινδηάδνρεο ελεξγνπνίεζεο ησλ πξσηετλώλ ηνπ πιάζκαηνο (παξαγόλησλ πήμεο), πνπ νδεγεί ζηελ παξαγσγή ζξνκβίλεο θαη ζην [20]
ζρεκαηηζκό ηληθήο (εξπζξνύ ζξόκβνπ). Απηό νδεγεί ζε απόθξαμε ηνπ αγγείνπ θαη ηειηθά ζε κόληκε επίζρεζε ηεο αηκνξξαγίαο. Σύζηεκα επαθήο Τν ζύζηεκα επαθήο είλαη έλα ζύλνιν πξνελδύκσλ πνπ ελεξγνπνηνύληαη θαη κεηαηξέπνληαη ζε δξαζηηθά έλδπκα, κε ηελ επαθή ηνπο ζε αξλεηηθά θνξηηζκέλεο επηθάλεηεο. Πεξηιακβάλεη ηνλ παξάγνληα XI, ηνλ παξάγνληα XII, ηελ πξνθαιιηθξεΐλε θαη ην πςεινύ κνξηαθνύ βάξνπο θηληλνγόλν [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Τν ζύζηεκα απηό απνζθνπεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ παξάγνληα XI [14, 18]. Ο ελεξγνπνηεκέλνο παξάγνληαο XI, ελεξγνπνηεί ηνλ παξάγνληα IX [14]. Σρεκαηηζκόο πξνζξνκβηλάζεο Ζ κεηαηξνπή ηεο πξνζξνκβίλεο ζε ζξνκβίλε γίλεηαη κε ηελ παξέκβαζε ηεο πξνζξνκβηλάζεο. Ζ πξνζξνκβηλάζε είλαη έλα ζύκπιεγκα κνξίσλ απνηεινύκελν από ηνλ παξάγνληα V, ηνλ παξάγνληα X, ην θσζθνιηπίδην θαη ηα ηόληα αζβεζηίνπ [19]. O παξάγνληαο X ελεξγνπνηείηαη από ηνλ ελεξγνπνηεκέλν παξάγνληα VII (εμσγελήο νδόο) θαη από ηνλ ελεξγνπνηεκέλν παξάγνληα IX (ελδνγελήο νδόο) [14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24]. Ο ελεξγνπνηεκέλνο παξάγνληαο X, πνπ ζα δεκηνπξγεζεί κε ηελ εμσγελή αιιά θαη ηελ ελδνγελή νδό, κεηαηξέπεη ηελ πξνζξνκβίλε ζε ζξνκβίλε [19, 25]. Ζ αιιειεπίδξαζε ησλ ζπζηαηηθώλ ηνπ ζπκπιέγκαηνο ηεο πξνζξνκβηλάζεο πξνθαιεί ζεκαληηθή αύμεζε ηνπ ξπζκνύ ελεξγνπνίεζεο ηεο πξνζξνκβίλεο [19, 25]. Σρεκαηηζκόο ηλώδνπο Ηλσδνγέλεζε είλαη ην ζύλνιν ησλ δηεξγαζηώλ πνπ νδεγνύλ ζηελ κεηαηξνπή ηνπ ηλσδνγόλνπ ζε ηλώδεο θαη ην ζρεκαηηζκό ηνπ πήγκαηνο [26, 27]. Σην κεραληζκό ηεο [21]
ηλσδνγέλεζεο ππεηζέξρνληαη: ην ηλσδνγόλν, ε πξνζξνκβίλε θαη ν παξάγνληαο XIII [26, 27, 28]. Ζ κεηαηξνπή ηνπ ηλσδνγόλνπ ζε ηλώδεο, επηηειείηαη κε ηε δξάζε ηεο ζξνκβίλεο. Ζ κεηαηξνπή ηεο πξνζξνκβίλεο ζε ζξνκβίλε γίλεηαη κε ηελ παξέκβαζε ηεο πξνζξνκβηλάζεο [19, 25]. Σηαζεξνπνίεζε ηλώδνπο Ο παξάγνληαο XIII πνπ βξίζθεηαη αλάκεζα ζηα πνιπκεξηζκέλα κόξηα ηλώδνπο, ελεξγνπνηείηαη κε ηελ δξάζε ηεο ζξνκβίλεο [28]. Ζ πήμε ηνπ αίκαηνο απηνειέγρεηαη κε: ηελ απνδόκεζε ησλ ελεξγνπνηεκέλσλ παξαγόλησλ πήμεσο από ην ήπαξ, ηνπο θπζηνινγηθνύο αλαζηνιείο ηεο πήμεο θαη ηελ ηνπηθή ελεξγνπνίεζε ηνπ ηλσδνιπηηθνύ κεραληζκνύ. Φπζηνινγηθνί αλαζηνιείο ηεο πήμεο είλαη: νη αλαζηνιείο ησλ ζεξίλε-εζηεξαζώλ (αληηζξνκβίλε ΗΗΗ, ζπκπαξάγνληαο ΗΗ ηεο επαξίλεο, αλαζηαιέαο ηεο C 1 -εζηεξάζεο, α 1 - αληηζξπςίλε, α 2 -αληηπιαζκίλε, α 2 -καθξνζθαηξίλε) θαη νη αλαζηνιείο ησλ επηηαρπληώλ ηεο πήμεο (πξσηεΐλε C, πξσηεΐλε S) [29, 30]. o Ηλσδόιπζε Ηλσδόιπζε είλαη ην ζύλνιν ησλ θαηλνκέλσλ πνπ απνζθνπνύλ ζηελ απνδόκεζε ηνπ ηλώδνπο [31]. Θάησ από θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο νδεγεί ζηελ ιύζε ηνπ ζξόκβνπ θαη ζηελ απνθαηάζηαζε ηεο θπθινθνξίαο ζην ζξνκβσκέλν αγγείν. Ζ ηλσδόιπζε επηηειείηαη κε ηελ παξέκβαζε ηεο πιαζκίλεο [31]. Ζ πιαζκίλε βξίζθεηαη ζην πιάζκα ζε αδξαλή κνξθή (πιαζκηλνγόλν). Ζ κεηαηξνπή ηνπ πιαζκηλνγόλνπ ζε [22]
πιαζκίλε, γίλεηαη κε ηελ δξάζε ησλ ελεξγνπνηεηώλ ηνπ πιαζκηλνγόλνπ (ηζηηθόο ελεξγνπνηεηήο ηνπ πιαζκηλνγόλνπ, νπξνθηλάζε, βαθηεξηαθνί ελεξγνπνηεηέο, πιαζκαηηθνί ελεξγνπνηεηέο) [32]. Ζ ηλσδόιπζε είλαη θαηλόκελν ειεγρόκελν από ηελ παξνπζία: ησλ αλαζηνιέσλ ηεο ελεξγνπνίεζεο ηνπ πιαζκηλνγόλνπ (plasminogen activator inhibitor-1, plasminogen activator inhibitor-2) θαη ησλ αλαζηνιέσλ ηεο πιαζκίλεο (α 2 -αληηπιαζκίλε, α 1 - αληηζξπςίλε, α 2 -καθξνζθαηξίλε) [32]. [23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
Αηκόζηαζε θαη Θύεζε Όπσο έρεη ήδε αλαθεξζεί, ε αηκόζηαζε είλαη κία δπλακηθή θαη επαίζζεηε ηζνξξνπία κεηαμύ ησλ ζπζηεκάησλ πήμεσο θαη ηλσδόιπζεο. Θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο απηή ε ηζνξξνπία κεηαηνπίδεηαη πξνο κία θαηάζηαζε ππεξπεθηηθόηεηαο. Δίλαη πην εκθαλήο πξνο ην ηέινο ηεο εγθπκνζύλεο θαη ζηελ ινρεία, ελώ επαλέξρεηαη ζηελ πξν ηεο εγθπκνζύλεο θαηάζηαζε πεξίπνπ 4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ ηνθεηό [33]. Οη θπζηνινγηθέο κεηαβνιέο ζηελ αηκόζηαζε, πνπ ζπκβαίλνπλ θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, είλαη πηζαλόηαηα νξκνληθήο αηηηνινγίαο [34] θαη έρνπλ ζθνπό ηελ πξνζηαζία ηεο εγθύνπ από ζνβαξή αηκνξξαγία θαηά ηελ δηάξθεηα ηνπ ηνθεηνύ [33, 35]. Ταπηόρξνλα όκσο πξνδηαζέηνπλ γηα ζξνκβνεκβνιηθέο επηπινθέο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο θαη ηεο ινρείαο [35]. o Παξάγνληεο πήμεσο Σρεηηθά κε ηηο κεηαβνιέο ησλ επηπέδσλ ησλ παξαγόλησλ πήμεσο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί δηάθνξεο κειέηεο. Τα επίπεδα ηεο πξνζξνκβίλεο παξνπζηάδνπλ είηε αύμεζε ζηελ αξρή ηεο εγθπκνζύλεο πνπ αθνινπζείηαη από πξννδεπηηθή κείσζε ζηα πξν ηεο εγθπκνζύλεο επίπεδα [36], είηε θακία κεηαβνιή [37]. Ζ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ παξάγνληα V ζηελ αξρή ηεο εγθπκνζύλεο αθνινπζείηαη από κείσζε θαη ζηαζεξνπνίεζε [36]. [29]
Τα επίπεδα ηνπ παξάγνληα VII απμάλνπλ βαζκηαία θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, έηζη ώζηε ζην ηέινο ηεο λα είλαη 10-πιάζηα από ηα πξν ηεο εγθπκνζύλεο επίπεδα [38]. Θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο παξαηεξνύληαη ζεκαληηθέο αιιαγέο ζην ζύκπιεγκα ηνπ παξάγνληα VIII. Τα επίπεδα ηνπ παξάγνληα VIII, ηνπ αληηγόλνπ ηνπ παξάγνληα von Willebrand (VWF) θαη ηεο ξηζηνθεηίλεο, απμάλνληαη ζεκαληηθά [39]. Ζ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ παξάγνληα VIII, θαη ηνπ παξάγνληα von Willebrand είλαη παξάιιειε θαηά ην πξώην κηζό ηεο εγθπκνζύλεο, ελώ ζηελ ζπλέρεηα απνθιίλεη ιόγσ ηεο κεγαιύηεξεο αύμεζεο ηνπ αληηγόλνπ ηνπ παξάγνληα von Willebrand. Έηζη ν ιόγνο αληηγόλν ηνπ παξάγνληα von Willebrand/παξάγνληαο VIII απμάλεη από 1 ζε 2 [40]. Τα επίπεδα ησλ παξαγόλησλ IX, X θαη XII απμάλνληαη βαζκηαία θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο [41, 42]. Ωζηόζν αξθεηνί ζπγγξαθείο αλαθέξνπλ όηη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, ε αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ παξάγνληα IX είλαη κηθξή [43]. Οη απόςεηο γηα ηνλ παξάγνληα XI είλαη αληηθξνπόκελεο. Οξηζκέλνη ζπγγξαθείο αλαθέξνπλ όηη θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο ηα επίπεδά ηνπ κεηώλνληαη βαζκηαία θηάλνληαο ζην 3 ν ηξίκελν επίπεδα 60-70% [43, 44]. Άιινη αλαθέξνπλ όηη ηα επίπεδά ηνπ παξακέλνπλ ζηαζεξά ή εκθαλίδνπλ κία κηθξή αύμεζε [45]. Τα επίπεδα ηνπ παξάγνληα XIII απμάλνπλ ζηελ αξρή ηεο εγθπκνζύλεο θαη επηζηξέθνπλ ζηα πξν ηεο εγθπκνζύλεο επίπεδα θαηά ην 3 ν ηξίκελν [46]. Τα επίπεδα ηνπ ηλσδνγόλνπ απμάλνληαη ζηαζεξά θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο. Ιακβάλνληαο ππόςε ηελ αύμεζε ηνπ όγθνπ ηνπ πιάζκαηνο, ηα επίπεδα ηνπ θπθινθνξνύληνο ηλσδνγόλνπ είλαη πεξίπνπ δηπιάζηα από ηα πξν ηεο εγθπκνζύλεο επίπεδα [47, 48, 49, 50]. [30]
Γηα ηηο κεηαβνιέο ησλ επηπέδσλ ησλ ελδνγελώλ αληηπεθηηθώλ παξαγόλησλ θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί δηάθνξεο κειέηεο. Τα επίπεδα ηεο πξσηεΐλεο C θαη ηεο αληηζξνκβίλεο III, δελ θαίλεηαη λα επεξεάδνληαη από ηελ εγθπκνζύλε [37, 51, 52]. Όκσο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο ππάξρεη πξννδεπηηθή κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο νιηθήο θαη ηεο ειεύζεξεο πξσηεΐλεο S [53] θαη πξννδεπηηθή αύμεζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C [37, 54]. o Σύζηεκα Ηλσδόιπζεο Θαηά ηελ θπζηνινγηθή εγθπκνζύλε παξαηεξείηαη επίζεο κηα βαζκηαία κείσζε ηεο ηλσδόιπζεο [55, 56, 57]. Φαξαθηεξίδεηαη από κείσζε ηεο δξαζηηθόηεηαο ηνπ tissue plasminogen activator (t-pa) θαη από αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ ελδνζειηαθήο πξνειεύζεσο plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), ηνπ πιαθνπληηαθήο πξνειεύζεσο plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-2) θαη ηνπ thrombin activable fibrinolysis inhibitor (TAFI) [58, 59, 60]. Άιινη δείθηεο ππεξπεθηηθόηεηαο θαηά ηελ θπζηνινγηθή εγθπκνζύλε είλαη ηα απμεκέλα επίπεδα ηνπ D-dimer, ηνπ ζπκπιέγκαηνο ζξνκβίλεο/αληηζξνκβίλεο (TAT), ησλ θιαζκάησλ πξνζξνκβίλεο 1 θαη 2 (F1+2) θαη ηνπ fibrinopeptide A (FPA) [61, 62]. o Αηκνπεηάιηα Σρεηηθά κε ηηο κεηαβνιέο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, ζπρλά αλαγλσξίδεηαη κία ήπηα ζξνκβνθπηηαξνπελία (θαηά κέζν όξν κείσζε 10%). Ο αξηζκόο ησλ [31]
αηκνπεηαιίσλ ηελ 24 ε εβδνκάδα ηεο εγθπκνζύλεο, είλαη ζεκαληηθά κηθξόηεξνο από ηελ 12 ε εβδνκάδα [63]. Ζ αύμεζε ηνπ κέζνπ όγθνπ ησλ αηκνπεηαιίσλ, δείρλεη όηη θαηά ην 3 ν ηξίκελν εκθαλίδεηαη κία αληηζηαζκηζηηθή πξννδεπηηθή θαηαζηξνθή ησλ αηκνπεηαιίσλ [64, 65]. Ζ κηθξνύ βαζκνύ ρξόληα ελδαγγεηαθή πήμε κέζα ζηελ κεηξνπιαθνπληηαθή θπθινθνξία, είλαη κέξνο ηεο θπζηνινγηθήο απάληεζεο ζηελ εγθπκνζύλε. Έηζη ε θπζηνινγηθή εγθπκνζύλε ζρεηίδεηαη κε έλα βαζκό απμεκέλεο θαηαζηξνθήο ησλ αηκνπεηαιίσλ, πνπ αληηζηαζκίδεηαη κε ηελ απμεκέλε παξαγσγή ηνπο. Υπάξρνπλ ζηνηρεία γηα in vivo ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ πξνρσξεκέλε εγθπκνζύλε. Απηό επηβεβαηώλεηαη θαη από ηηο πςειόηεξεο ζπγθεληξώζεηο ηεο β- thromboglobulin ζην 2 ν θαη ζην 3 ν ηξίκελν ηεο εγθπκνζύλεο [66]. Έλαο άιινο αζξνηζηηθόο παξάγνληαο πνπ έρεη θαη αγγεηνζπζπαζηηθή δξάζε, ε ζξνκβνμάλε-a 2, απμάλεηαη από ηελ αξρή ηεο εγθπκνζύλεο θαη παξακέλεη απμεκέλε θαζόιε ηε δηάξθεηά ηεο [67]. Σπκπεξαζκαηηθά ε θαηάζηαζε ππεξπεθηηθόηεηαο πνπ παξαηεξείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, νθείιεηαη ζηελ αύμεζε ησλ παξαγόλησλ πήμεσο θαη ζηελ εμαζζέληζε ηνπ αληηπεθηηθνύ θαη ηνπ ηλσδνιπηηθνύ ζπζηήκαηνο. Ζ αύμεζε ζηελ ζξνκβσηηθή δξαζηεξηόηεηα γίλεηαη κέγηζηε θαηά ηνλ ηνθεηό θαη ζρεηίδεηαη κε ηελ έμνδν ηνπ πιαθνύληα θαη ηελ απειεπζέξσζε ηξνθνβιαζηηθώλ νπζηώλ ζηε ζέζε απνθόιιεζήο ηνπ [68]. Ζ αλαγθαηόηεηα απηνύ ηνπ θαηλνκέλνπ γίλεηαη εύθνια θαηαλνεηή, αλ αλαινγηζηνύκε όηη ε απνθόιιεζε ηνπ πιαθνύληα πξνθαιεί νμεία απώιεηα αίκαηνο (700 ml/min) πνπ πξέπεη λα ζηακαηήζεη άκεζα. Πεξίπνπ 3-4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ ηνθεηό, ε πεθηηθόηεηα ηνπ αίκαηνο θαη ε ηλσδόιπζε επαλέξρνληαη ζε θπζηνινγηθά επίπεδα [69]. [32]
Ιόγσ ηεο θαηάζηαζεο ππεξπεθηηθόηεηαο πνπ παξαηεξείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο, είλαη εύινγε ε αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ γηα ζξόκβσζε. Έρεη ππνινγηζηεί όηη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο ν θίλδπλνο γηα ζξόκβσζε είλαη 6 θνξέο κεγαιύηεξνο [70, 71, 72]. Θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο ινρείαο ν θίλδπλνο γηα ζξόκβσζε είλαη αθόκα κεγαιύηεξνο, εηδηθά εάλ έρεη πξαγκαηνπνηεζεί θαηζαξηθή ηνκή [70, 73, 74]. Όηαλ ζπλππάξρνπλ δηάθνξεο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο θαη ηεο ινρείαο, ν θίλδπλνο γηα ζξόκβσζε απμάλεη αθόκα πεξηζζόηεξν. [33]
Θξνκβνθηιία Θξνκβνθηιία είλαη κία ζπγγελήο ή επίθηεηε θαηάζηαζε ππεξπεθηηθόηεηαο πνπ πξνδηαζέηεη έλα άηνκν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα ή θαη γηα αξηεξηαθέο ζξνκβώζεηο [75]. o Θιεξνλνκηθή Θξνκβνθηιία Ο G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V, ν G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II θαη ν C677T πνιπκνξθηζκόο ηνπ MTHFR γνληδίνπ είλαη νη 3 πην ζεκαληηθέο κνξθέο θιεξνλνκηθήο ζξνκβνθηιίαο. Δίλαη ππεύζπλεο γηα ηελ πιεηνςεθία ησλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ ζε άηνκα πνπ δελ έρνπλ άιιν εκθαλή παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ζξόκβσζε. Ζ αλεπάξθεηα ηεο πξσηείλεο C, ε αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο S θαη ε αλεπάξθεηα ηεο αληηζξνκβίλεο III είλαη ζπαληόηεξεο κνξθέο θιεξνλνκηθήο ζξνκβνθηιίαο. G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V (παξάγνληαο V Leiden) Ο G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V (παξάγνληαο V Leiden) νθείιεηαη ζηε κεηάιιαμε adenine 506 guanine (A506G) ηνπ παξάγνληα V. Δίλαη αλζεθηηθόο ζηελ αδξαλνπνίεζε από ηελ ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C θαη είλαη ππεύζπλνο γηα απμεκέλε δεκηνπξγία ζξνκβίλεο [76, 77]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ν G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V αλεπξίζθεηαη πεξίπνπ ζην 5-9% ηνπ Θαπθάζηνπ πιεζπζκνύ. Απμάλεη θαηά 3-5 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά [34]
ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [75, 77, 78, 79]. Δίλαη ππεύζπλνο γηα ην 20-40% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ ζην γεληθό πιεζπζκό [75, 77, 80] θαη γηα ην 40% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο [77, 81]. Σε νκόδπγε κνξθή ν G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V αλεπξίζθεηαη πνιύ ζπάληα. Απμάλεη θαηά 100 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [77, 80, 82]. G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II Ο G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II νθείιεηαη ζηε κεηάιιαμε guanine 20210 adenine (G20210A) ηνπ παξάγνληα II. Δίλαη ππεύζπλνο γηα πςειόηεξα επίπεδα πξνζξνκβίλεο ζην πιάζκα (150-200%) [25, 75, 77]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ν G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II, αλεπξίζθεηαη ζην 2-3% ηνπ Θαπθάζηνπ πιεζπζκνύ. Απμάλεη θαηά 3 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [25, 75, 76, 77]. Δίλαη ππεύζπλνο γηα ην 6% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ ζην γεληθό πιεζπζκό [25] θαη γηα ην 17% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο [77, 81]. Απμάλεη ηνλ θίλδπλν γηα ζξόκβσζε ησλ θιεβώλ ηνπ εγθεθάινπ [75, 76, 77]. Σε νκόδπγε κνξθή ν G20210A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα II, αλεπξίζθεηαη πνιύ ζπάληα. Απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [77]. C677T πνιπκνξθηζκόο ηνπ MTHFR γνληδίνπ [35]
Ο C677T πνιπκνξθηζκόο ηνπ MTHFR γνληδίνπ νθείιεηαη ζηε κεηάιιαμε cytosine 677 thymine (C677T) ηεο methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Οδεγεί ζε απμεκέλα επίπεδα νκνθπζηεΐλεο ζην πιάζκα [75, 76]. Σε νκόδπγε κνξθή ν C677T πνιπκνξθηζκόο ηνπ MTHFR γνληδίνπ, αλεπξίζθεηαη ζην 5-15% ηνπ Θαπθάζηνπ πιεζπζκνύ. Απνηειεί ηελ πην ζπρλή αηηία ππεξνκνθπζηεηλαηκίαο [75, 77]. Τα επίπεδα ηεο νκνθπζηεΐλεο ζην πιάζκα επεξεάδνληαη θαη από ηελ δηαηξνθή. Ζ αλεπάξθεηα ηνπ θπιηθνύ νμέσο, ηεο βηηακίλεο Β 6 θαη ηεο βηηακίλεο Β 12,πξνθαιεί αύμεζε ησλ επηπέδσλ νκνθπζηεΐλεο ζην πιάζκα [75, 83]. Ζ ππεξνκνθπζηεηλαηκία πξνθαιεί βιάβε ησλ αγγείσλ κε δηάθνξνπο κεραληζκνύο θαη είλαη αλεμάξηεηνο παξάγνληαο θηλδύλνπ γηα αζεξνζθιήξσζε, αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, θαξδηαγγεηαθό επεηζόδην θαη πεξηθεξηθή αγγεηαθή λόζν [75, 76]. Απμάλεη θαηά 2-3 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [84]. Αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο C Ζ αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο C έρεη 2 ηύπνπο. Ο ηύπνο I ραξαθηεξίδεηαη από κεησκέλα επίπεδα πξσηεΐλεο C. O ηύπνο II ραξαθηεξίδεηαη από θπζηνινγηθά επίπεδα, αιιά κεησκέλε δξαζηηθόηεηα πξσηεΐλεο C [85, 86]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο C, αλεπξίζθεηαη πεξίπνπ ζην 0.2% ηνπ γεληθνύ πιεζπζκνύ [87]. Απμάλεη θαηά 7 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα, ηδηαίηεξα κεηά ηελ ελειηθίσζε [88]. Τν 50% ησλ αζζελώλ παξνπζηάδεη θιεβηθό [36]
ζξνκβνεκβνιηθό επεηζόδην κέρξη ηελ ειηθία ησλ 40 εηώλ [88]. Δίλαη ππεύζπλε γηα ην 2.7-4.6% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ [86, 89]. Σε νκόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο C, απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [88]. Σε απηνύο ηνπο αζζελείο ηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα εκθαλίδνληαη ακέζσο κεηά ηε γέλλεζε [88, 90]. Αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο S Ζ αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο S έρεη 3 ηύπνπο. Ο ηύπνο I ραξαθηεξίδεηαη από κεησκέλα επίπεδα ειεύζεξεο θαη νιηθήο πξσηεΐλεο S. Ο ηύπνο II ραξαθηεξίδεηαη από κεησκέλε δξαζηηθόηεηα, αιιά θπζηνινγηθά επίπεδα ειεύζεξεο θαη νιηθήο πξσηεΐλεο S. Ο ηύπνο III ραξαθηεξίδεηαη από κεησκέλα επίπεδα ειεύζεξεο θαη θπζηνινγηθά επίπεδα νιηθήο πξσηεΐλεο S [91, 92]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο S, αλεπξίζθεηαη πεξίπνπ ζην 0.1% ηνπ πιεζπζκνύ. Απμάλεη θαηά 6 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [93]. Τν 50% ησλ αζζελώλ παξνπζηάδεη θιεβηθό ζξνκβνεκβνιηθό επεηζόδην κέρξη ηελ ειηθία ησλ 45 εηώλ [93]. Δίλαη ππεύζπλε γηα ην 2.2% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ [80]. Σε νκόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο S, απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα. Σε απηνύο ηνπο αζζελείο ηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα εκθαλίδνληαη ακέζσο κεηά ηε γέλλεζε [94]. Αλεπάξθεηα ηεο αληηζξνκβίλεο III [37]
Ζ αλεπάξθεηα ηεο αληηζξνκβίλεο III έρεη 2 ηύπνπο. Ο ηύπνο I ραξαθηεξίδεηαη από κεησκέλα επίπεδα θαη κεησκέλε δξαζηηθόηεηα αληηζξνκβίλεο III. O ηύπνο II ραξαθηεξίδεηαη από θπζηνινγηθά επίπεδα, αιιά κεησκέλε δξαζηηθόηεηα αληηζξνκβίλεο III [95, 96]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο αληηζξνκβίλεο III αλεπξίζθεηαη πεξίπνπ ζην 0.02-0.05% ηνπ γεληθνύ πιεζπζκνύ [86, 89, 97]. Απμάλεη θαηά 5 θνξέο ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [98, 99]. Δίλαη ππεύζπλε γηα ην 1% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ [86, 89]. Σε νκόδπγε κνξθή ε αλεπάξθεηα ηεο αληηζξνκβίλεο III δελ είλαη ζπκβαηή κε ηε δσή [100]. o Δπίθηεηε Θξνκβνθηιία Τν αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν, ε παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία, ην κπεινδπζπιαζηηθό ζύλδξνκν, ε νμεία πξνκπεινθπηηαξηθή ιεπραηκία θαη ε θαθνήζεηα, είλαη νη πην ζεκαληηθέο κνξθέο επίθηεηεο ζξνκβνθηιίαο. Αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν Τν αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν (APS) είλαη κία επίθηεηε απηνάλνζε θαηάζηαζε πνπ ραξαθηεξίδεηαη από ηελ παξνπζία αληηθσζθνιηπηδηθώλ αληηζσκάησλ [75, 77, 101]. Τα αληηθσζθνιηπηδηθά αληηζώκαηα (αληηπεθηηθό ηνπ ιύθνπ θαη αληηζώκαηα αληηθαξδηνιηπίλεο) [38]
είλαη αληηζώκαηα έλαληη ησλ αξλεηηθά θνξηηζκέλσλ θσζθνιηπηδίσλ ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ηεο ζπγθπηηνηξνθνβιάζηεο [77, 102]. Γηα λα ζεσξεζεί όηη έλαο αζζελήο έρεη αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν, ζα πξέπεη λα έρεη ηνπιάρηζηνλ 1 θιηληθό θαη 1 εξγαζηεξηαθό θξηηήξην. Θιηληθά θξηηήξηα είλαη ε ζξόκβσζε (θιεβηθή ή αξηεξηαθή) θαη ε εκβξπηθή απώιεηα (επαλεηιεκκέλεο απηόκαηεο εθηξώζεηο, ελδνκήηξηνο ζάλαηνο). Δξγαζηεξηαθά θξηηήξηα είλαη ην αληηπεθηηθό ηνπ ιύθνπ, ηα IgG θαη ηα IgM αληηζώκαηα αληηθαξδηνιηπίλεο [103, 104]. Τν αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά αιιά θαη αξηεξηαθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [105, 106]. Τν αληηθσζθνιηπηδηθό ζύλδξνκν ζπζρεηίδεηαη κε ζξόκβσζε ησλ αγγείσλ ηνπ πιαθνύληα, αγγεηνπάζεηα ηνπ θζαξηνύ, κεζνιάρληα ελαπόζεζε ηληθήο θαη έκθξαθηα ηνπ πιαθνύληα [75]. Παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία Ζ παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία έρεη ηελ αξρή ηεο ζε έλα πνιπδύλακν πξνγνληθό αηκνπνηεηηθό θύηηαξν πνπ έρεη ππνζηεί κεηάιιαμε ζε γνλίδην πνπ ειέγρεη ηε βηνζύλζεζε ηεο γιπθνζπι-θσζθαηηδπιηλνζηηόιεο [107]. Τν θύηηαξν απηό, κε ηνλ αλεμέιεγθην πνιιαπιαζηαζκό ηνπ, νδεγεί ζηελ δεκηνπξγία θιώλνπ κεηνλεθηηθώλ θπηηάξσλ. Τα κεηνλεθηηθά εξπζξνθύηηαξα ππόθεηληαη εύθνια ζε βιάβεο από ην ζπκπιήξσκα θαη ζε ελδναγγεηαθή αηκόιπζε [107]. Ζ παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία ραξαθηεξίδεηαη από αηκνιπηηθή αλαηκία, αηκνζθαηξηλνπξία θαη ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [108, 109]. [39]
Ζ παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [110, 111]. Τα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα κπνξεί λα έρνπλ αζπλήζηζηε εληόπηζε [108, 109]. Μπεινδπζπιαζηηθά ζύλδξνκα Τα κπεινδπζπιαζηηθά ζύλδξνκα έρνπλ ηελ αξρή ηνπο ζε έλα πνιπδύλακν πξνγνληθό αηκνπνηεηηθό θύηηαξν πνπ έρεη ππνζηεί κεηάιιαμε. Τν θύηηαξν απηό νδεγεί ζε κε απνδνηηθή ππεξπιαζία θαη πνηνηηθέο δηαηαξαρέο θαη ησλ ηξηώλ αηκνπνηεηηθώλ ζεηξώλ [112]. Τα κπεινδπζπιαζηηθά ζύλδξνκα ραξαθηεξίδνληαη από αηκνξξαγίεο θαη ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα, ελώ ζπρλά εμειίζζνληαη ζε νμεία ιεπραηκία [112, 113]. Τα κπεινδπζπιαζηηθά ζύλδξνκα απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν γηα θιεβηθά αιιά θαη αξηεξηαθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα [113]. Τα πεξηζζόηεξα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα εκθαλίδνληαη κέζα ζηα 2 πξώηα έηε από ηελ πξσηνεκθάληζε ηεο λόζνπ [114]. Ομεία πξνκπεινθπηηαξηθή ιεπραηκία Ζ νμεία πξνκπεινθπηηαξηθή ιεπραηκία ραξαθηεξίδεηαη από ηελ αλάπηπμε δηάρπηεο ελδαγγεηαθήο πήμεο θαη νμείαο ηλσδόιπζεο [115]. Από ηα θνθθία ησλ ιεπραηκηθώλ πξνκπεινθπηηάξσλ, απειεπζεξώλνληαη κεγάιεο πνζόηεηεο ελεξγνπνηεηώλ ηεο πήμεσο, πνπ νδεγνύλ ζε ελδαγγεηαθή πήμε θαη καδηθή θιεβηθή ζξόκβσζε [116, 117]. [40]
Από ηα θνθθία ησλ ιεπραηκηθώλ πξνκπεινθπηηάξσλ, απειεπζεξώλνληαη όκσο θαη κεγάιεο πνζόηεηεο ελεξγνπνηεηώλ ηεο ηλσδόιπζεο, πνπ νδεγνύλ ζε ζνβαξή αηκνξξαγηθή δηάζεζε [118, 119]. Θαθνήζεηα Ζ ζπζρέηηζε αλάκεζα ζηελ θαθνήζεηα θαη ηα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα, έρεη δηαπηζησζεί από παιηά. Τα θαξθηληθά θύηηαξα κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ην ζύζηεκα πήμεσο κέζσ ηνπ παξάγνληα VII, αιιά θαη κέζσ ηνπ παξάγνληα X [120]. Θξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα ζπκβαίλνπλ ζην 10-15% ησλ αζζελώλ κε θαξθίλν, απνηειώληαο ηελ 2 ε πην ζπρλή αηηία ζαλάηνπ [121, 122]. [41]
Θξνκβνθηιία θαη Θύεζε Ζ επηηπρήο έθβαζε ηεο εγθπκνζύλεο εμαξηάηαη από ηελ αλάπηπμε θαη ηελ δηαηήξεζε επαξθνύο πιαθνπληηαθήο θπθινθνξίαο. Οη αλσκαιίεο ζηελ πιαθνπληηαθή θπθινθνξία κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ δηάθνξεο δπζκελείο εθβάζεηο ηεο εγθπκνζύλεο (απηόκαηε έθηξσζε, απνθόιιεζε πιαθνύληα, ελδνκήηξηα θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, πξνεθιακςία θαη ελδνκήηξην ζάλαην) [123, 124]. Οη παζνγελεηηθνί κεραληζκνί πνπ πξνθαινύλ ηηο αλσκαιίεο ζηελ πιαθνπληηαθή θπθινθνξία ζε γπλαίθεο κε ζξνκβνθηιία, δελ έρνπλ δηεπθξηληζηεί πιήξσο. Δίλαη αθόκα άγλσζην γηαηί θάπνηεο γπλαίθεο κε ζξνκβνθηιία εκθαλίδνπλ αλσκαιίεο ζηελ πιαθνπληηαθή θπθινθνξία, ελώ άιιεο όρη. Απηό πηζαλόηαηα ζρεηίδεηαη κε ηνπηθνύο παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηελ πήμε, ηελ ηλσδόιπζε θαη ηνλ αγγεηαθό ηόλν ζην επίπεδν ησλ αγγείσλ ηνπ πιαθνύληα [125]. Θιεξνλνκηθή Θξνκβνθηιία Ζ θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία είλαη ζεκαληηθόο παξάγνληαο θηλδύλνπ γηα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα ηεο κεηέξαο. Τα ηειεπηαία έηε ε θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία έρεη ζεσξεζεί θαη ζαλ πηζαλόο πξνδηαζεζηθόο παξάγνληαο γηα δπζκελή έθβαζε ηεο εγθπκνζύλεο (απηόκαηε έθηξσζε, απνθόιιεζε πιαθνύληα, ελδνκήηξηα θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, βαξηά πξνεθιακςία θαη ελδνκήηξην ζάλαην) [77]. Οη δπζκελείο εθβάζεηο παξαηεξνύληαη ζην 0.2-3% ησλ θπήζεσλ θαη απνηεινύλ ηελ θύξηα αηηία πεξηγελλεηηθήο λνζεξόηεηαο θαη ζλεζηκόηεηαο [77]. Έρνπλ [42]
πξαγκαηνπνηεζεί δηάθνξεο κειέηεο γηα ηηο δπζκελείο εθβάζεηο. Όκσο ν κηθξόο αξηζκόο ησλ δεηγκάησλ θαη ηα δηαθνξεηηθά θξηηήξηα δηάγλσζεο, θάλνπλ ζπρλά δύζθνιε ηελ ζύγθξηζε ησλ απνηειεζκάησλ [77]. Σηηο εγθπκνζύλεο κε δπζκελή έθβαζε ε ηζηνινγηθή εμέηαζε ησλ κεηξνπιαθνπληηαθώλ αγγείσλ θαη ηνπ κεζνιάρληνπ ρώξνπ, δείρλεη απμεκέλε ελαπόζεζε ηλώδνπο, ζξόκβσζε, αιιαγέο ζην ελδνζήιην θαη ηελ ηξνθνβιάζηε νθεηιόκελεο ζηελ ππνμία. Απηά ηα επξήκαηα δείρλνπλ όηη ε ζξόκβσζε ησλ κεηξνπιαθνπληηαθώλ αγγείσλ απνηειεί ηε βάζε γηα ηηο δπζκελείο εθβάζεηο [77]. G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V (παξάγνληαο V Leiden) Υπάξρεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε αλάκεζα ζηα θιεβηθά ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο θαη ηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο (OR 34.40; 95% CI 9.86 120.05), αιιά θαη εηεξνδπγώηεο (OR 8.32; 95% CI 5.44 12.70) ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V [81, 126, 127, 128, 129, 130, 131]. Απηόο ν ζρεηηθόο θίλδπλνο αληηζηνηρεί ζε απόιπην θίλδπλν 3.4% γηα ηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο θαη 0.8% γηα ηηο γπλαίθεο πνπ είλαη εηεξνδπγώηεο [126]. Σε εηεξόδπγε κνξθή ν G506A πνιπκνξθηζκόο ηνπ παξάγνληα V είλαη ππεύζπλνο γηα ην 40% ησλ θιεβηθώλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζύλεο [77, 81]. Από ηηο δηάθνξεο κειέηεο αλάκεζα ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V θαη ηελ δπζκελή έθβαζε ηεο εγθπκνζύλεο (απηόκαηε έθηξσζε, απνθόιιεζε πιαθνύληα, ελδνκήηξηα θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, βαξηά πξνεθιακςία θαη ελδνκήηξην ζάλαην), έρεη βξεζεί: [43]
o Σηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V, ππάξρεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε κε ηηο απηόκαηεο εθηξώζεηο (OR 6.25; 95% CI 1.35 28.87) [126, 127, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140]. Κάιηζηα ν θίλδπλνο γηα απηόκαηεο εθηξώζεηο ζηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο, είλαη ζεκαληηθά πςειόηεξνο από ηηο άιιεο κνξθέο θιεξνλνκηθήο ζξνκβνθηιίαο [126]. Όκσο θαη ζηηο γπλαίθεο πνπ είλαη εηεξνδπγώηεο ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V, ππάξρεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε κε ηηο απηόκαηεο εθηξώζεηο (OR 1.59; 95% CI 0.98 2.58) [126, 127, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140]. o Σηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο αιιά θαη εηεξνδπγώηεο ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V, ν θίλδπλνο γηα απηόκαηεο εθηξώζεηο είλαη κεγαιύηεξνο ζην 2 ν ηξίκελν (OR 4.12; 95% CI 1.93 8.81), ζε ζύγθξηζε κε ην 1 ν ηξίκελν (OR 1.91; 95% CI 1.01 3.61) [123, 126, 127, 132, 134, 136, 137, 139, 140, 141, 142]. Ζ ζπρλόηεηα ηνπ G506A πνιπκνξθηζκνύ ηνπ παξάγνληα V απμάλεη θαηά 2.3 θνξέο ζηηο γπλαίθεο κε θαζέμηλ απηόκαηεο εθηξώζεηο [143]. Ο θίλδπλνο γηα θαζέμηλ απηόκαηεο εθηξώζεηο είλαη κεγαιύηεξνο ζηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο, ζε ζύγθξηζε κε ηηο γπλαίθεο πνπ είλαη εηεξνδπγώηεο [144]. o Σηηο γπλαίθεο πνπ είλαη νκνδπγώηεο ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V, ππάξρεη κε ζεκαληηθή ζπζρέηηζε κε ηελ απνθόιιεζε πιαθνύληα (OR 8.43; 95% CI 0.41 171.21) [126, 127, 145, 146, 147, 148, 149, 150]. Σηηο γπλαίθεο πνπ είλαη εηεξνδπγώηεο ζηνλ G506A πνιπκνξθηζκό ηνπ παξάγνληα V, ππάξρεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε κε ηελ απνθόιιεζε πιαθνύληα (OR 4.70; 95% CI 1.13 19.59) [126, 127, 145, 146, 147, 148, 149, 150]. [44]