Τ ρυθµιστικά λεµφοκύτταρα (Tregs): άµυνα εκ των έσω Κωνσταντίνος Τσέλιος Ειδικός Παθολόγος Επιστηµονικός Συνεργάτης Τµήµατος Κλινικής Ανοσολογίας Β Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Π.Ν.Θ. Ιπποκράτειο
Τ ρυθµιστικά κύτταρα στη νόσο Συστηµατικά αυτοάνοσα νοσήµατα (ΣΕΛ, ΡΑ, ΑΦΣ, ΠΣΣ, Sjogren, αγγειίτιδες κ.α.) Οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήµατα (ΣΔ1, MS, θυρεοειδοπάθειες κ.α.) Λοιµώδη νοσήµατα (HBV, HCV, HIV, H. pylori κ.α.) Νεοπλασµατικά νοσήµατα (γαστρεντερικό, ωοθήκες κ.α.) Αθηροσκλήρωση
Αθηροσκλήρωση: Χρόνια φλεγµονώδης νόσος Το αθήρωµα περιοχή φλεγµονής νεκρωτικός πυρήνας πλούσιος σε λιπίδια τροποποιηµένα ενδοθηλιακά κύτταρα λείες µυϊκές ίνες (SMC) αφρώδη µακροφάγα (Μφ) σιτευτικά κύτταρα λεµφοκύτταρα πληθώρα µεσολαβητών φλεγµονής Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115 126 Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-95 Galkina E, Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis. Annu Rev Immunol 2009; 27: 165-97
Φλεγµονή ανοσιακό σύστηµα και αγγείο Ανοσοϊστοχηµικές µελέτες: µακροφάγα (SR-A, CD36, φλεγµονή) CD3+ T-λ (επαγωγή, συντήρηση) CD4+ (κυρίως) Th1: IFNγ, IL-2 Th17: IL-17, IL-23 CD8+ (απόπτωση.νεκρωτικός πυρήνας) Tr1 (CD25+, CD45RO+).TGFβ, IL-10 γδτ, ΝΚΤ (αναγνώριση λιπιδίων) CD1+ DCs (VDCs) αγγειακός λεµφικός ιστός vascular associated lymphoid tissue, VALT CD68+ (Mφ) CD3+ (Τ) Galkina & Ley. Annu Rev Immunol 2009
CD4+CD25 high FOXP3+ T ρυθµιστικά Πρώτη αναφορά 1972 (thymic suppressor cell) Gershon RK et al. Suppressor T cells. J Immunol 1972; 108: 586-90 CD4+CD25 high Sakaguchi S et al. Immunologic self tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α chain (CD25). Breakdown of a single mechanism of self tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 1995; 155: 1151 FoxP3 Hori S et al. Control of regulatory T cell development by the transcription factor FoxP3. Science 2003; 299: 1057
Τ ρυθµιστικά κύτταρα
CD4+CD25 high FOXP3+ T ρυθµιστικά 1-2% των CD4+ T κυττάρων (υψηλότερη έκφραση CD25) Θυµική προέλευση Δείκτες επιφανείας (CD25, CTLA-4, GITR, CD103, CD44, FR4, LepR κ.α.) FoxP3: καθορίζει τον πολλαπλασιασµό και τη λειτουργική τους διαφοροποίηση
Δείκτες επιφανείας Τ ρυθµιστικών κυττάρων... 2013
Τ ρυθµιστικά κύτταρα: µηχανισµοί δράσης Tselios K, Boura P, Kountouras J. Immunogastroenterology 2013 (in press)
Κύτταρα-στόχοι των ρυθµιστικών Τ κυττάρων Corthay N et al. 2009
Τα Tr1 ρυθµιστικά κύτταρα ελαττώνουν το αθηροσκληρωτικό φορτίο στα apoe(-/-) ποντίκια Mallat Z et al. Circulation 2003
Τα φυσικά Tregs (CD4+CD25highFOXP3+) ελαττώνουν το αθηροσκληρωτικό φορτίο στα LDLR(-/-) ποντίκια. Ait-Oufella H et al. Nat Med 2006 Η παρουσία του ICOS ελαττώνει σηµαντικά την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης στα LDLR(-/-) ποντίκια Έκπτυξη των CD4+ T λεµφοκυττάρων, µακροφάγων και λείων µυικών κυττάρων εντός της αθηροσκληρωτικής πλάκας στα ICOS(-) LDLR(-/-) ποντίκια Gotsman I et al. Circulation 2006
Η αναστολή σηµατοδότησης µέσω υποδοχέα λεπτίνης οδηγεί σε έκπτυξη των Tregs και µείωση αθηροσκλήρωσης LDLR(-/-) Taleb S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007
Αντιγονοειδικά έναντι της HSP-60 Tregs αναστέλλουν το σχηµατισµό αθηροσκληρωτικής πλάκας σε apoe(-/-) ποντίκια HSP60-Tregs OVA-Tregs PBS Yang K et al. Cell Immunol 2006
Εµβολιασµός έναντι του FOXP3 ελαττώνει τα Tregs και επιταχύνει την αθηροσκλήρωση Van Es T et al. Atherosclerosis 2010
Η τοπική (εντός της πλάκας) χορήγηση IL-2 οδηγεί σε έκπτυξη των Tregs και µείωση του αθηροσκληρωτικού φορτίου σε apoe(-/-) ποντίκια Dietrich T et al. Atherosclerosis 2012
Πειραµατική χορήγηση oxldl και FTY720 (fingolimod) οδηγεί σε έκπτυξη των Tregs και ελάττωση της αθηροσκλήρωσης στα apoe(-/-) ποντίκια Zhong Y et al. J Clin Immunol 2012 Huang K et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2012
Η IL-33 οδηγεί σε έκπτυξη των Tregs και αναστολή της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας Wassermann A et al. Isr Med Assoc J 2012
Η διαταραχή της ισορροπίας Th17/Tregs στην αθηροσκλήρωση Xie JJ et al. Cytokine 2010
Η αλληλεπίδραση Tregs-µακροφάγων οδηγεί σε ελάττωση έκφρασης CD36 και του SRA και επαγωγή ρυθµιστικού φαινοτύπου στα µακροφάγα Lin J et al. J Lipid Res 2010
Παθητική µεταφορά Tregs αναστέλλει την επαγόµενη από υπερ-οµοκυστεϊναιµία αθηροσκλήρωση σε apoe(-/-) ποντίκια Feng J et al. Cardiovasc Res 2009
Τα Tregs ελαττώνουν την µυοκαρδιακή ίνωση στην αρτηριακή υπέρταση Kanellakis P et al. J Hypertens 2011 Η εξάλειψη των Tregs σε πειραµατικά µοντέλα οδηγεί σε αύξηση της ολικής χοληστερόλης (διπλασιασµός) και της VLDL µε αποτέλεσµα την επαγωγή αθηροσκλήρωσης Klingenberg R et al. J Clin Invest 2013 Διαφορετικές επιδράσεις των Tregs στην έναρξη και εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής νόσου στα LDLR(-/-) ποντίκια Foks AC et al. Atherosclerosis 2011
Τα Tregs είναι παρόντα σε όλα τα αναπτυξιακά στάδια της αθηροσκληρωτικής πλάκας De Boer OJ et al. PLoS One 2007
Τα Tregs είναι παρόντα σε όλα τα αναπτυξιακά στάδια της αθηροσκληρωτικής πλάκας De Boer OJ et al. PLoS One 2007
Τα Tregs και η IL-10 σχετίζονται µε την ευθραυστότητα της αθηροσκληρωτικής πλάκας Han SF et al. Clin Immunol 2007 Wigren M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012
Τα Tregs και η IL-10 είναι ελαττωµένα σε ασθενείς µε εύθραυστη αθηροσκληρωτική πλάκα George J et al. Atherosclerosis 2012
Ελάττωση των Th3 κυττάρων σε ασθενείς µε οξέα στεφανιαία σύνδροµα Ji QW et al. Arch Med Res 2009
Ανισορροπία Tregs/Th17 σε οξέα στεφανιαία σύνδροµα Cheng X et al. Clin Immunol 2008
Ανισορροπία Tregs/Th17 σε ασθενείς µε αθηροσκληρωτική καρωτιδική νόσο Liu ZD et al. Inflamm Res 2012
Αυξηµένη απόπτωση των Tregs σε ασθενείς µε non-stemi Zhang WC et al. J Biol Chem 2012
Η oxldl επάγει την απόπτωση των Tregs σε ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου Meier P et al. J Am Soc Nephrol 2009
Ο αριθµός των Tregs δεν αντανακλά την έκταση και τη βαρύτητα της αθηροσκληρωτικής νόσου Ammirati E et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010
Ο αριθµός των Tregs δεν αντανακλά την έκταση και τη βαρύτητα της αθηροσκληρωτικής νόσου Ammirati E et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010
Υπερέκφραση του FOXP3 σε ασταθείς καρωτιδικές πλάκες Patel S et al. Int J Cardiol 2010
Θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν στα Tregs για την πρόληψη και θεραπεία της αθηροσκλήρωσης Sasaki N et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 Sasaki N et al. J Atheroscler Thromb 2012
Θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν στα Tregs για την πρόληψη και θεραπεία της αθηροσκλήρωσης Πεπτίδια αποβ100 Herbin O et al. Curr Opin Lipidol 2012 Nilsson J et al. Circulation 2012 Ανοσοσυµπλέγµατα IL-2/anti-IL2 Dihn TN et al. Circulation 2012
Θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν στα Tregs για την πρόληψη και θεραπεία της αθηροσκλήρωσης Tian Y et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011
Θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν στα Tregs για την πρόληψη και θεραπεία της αθηροσκλήρωσης Takeda M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012
Η σιµβαστατίνη οδήγησε σε αύξηση των Tregs, της IL-10 και του TGF-β σε apoe(-/-) ποντίκια Meng X et al. Mol Med 2012
Η επίδραση της σιµβαστατίνης στα Tregs σε ασθενείς µε οξέα στεφανιαία σύνδροµα Meng X et al. Mol Med 2012
Ο ρόλος των ρυθµιστικών Τ κυττάρων στην αθηροσκλήρωση Lahoute C et al. Nat Rev Cardiol 2011
tselioskostas2@gmail.com