Ηπατίτιδα C (επιδημιολογία, κλινική εικόνα, εργαστηριακή διερεύνηση)

Ηπατίτιδα C (επιδημιολογία, κλινική εικόνα, εργαστηριακή διερεύνηση) Βησσαρία Σακκά Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Β Γ Παθολογικό Τμήμα Μονάδα Λοιμώξεων ΓΝΑ «Κοργιαλένειο Μπενάκειο EEΣ»

HCV λοίμωξη Επιδημιολογικά στοιχεία ~140 έως 170.000.000 άτομα με HCV λοίμωξη σε όλο τον κόσμο Επιπολασμός 3% [1] 3 έως 4.000.000 νέα κρούσματα κάθε έτος σε όλο τον κόσμο 350.000 500.000 άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από νόσους του ήπατος που σχετίζονται με ηπατίτιδα C Τουλάχιστον 3.900.000 άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν μολυνθεί με HCV [2] Προκαλεί ~ 12.000 θανάτους ετησίως ~ 7,3-8.800.000 άνθρωποι έχουν μολυνθεί από τον ιό HCV σε μια μελέτη από 22 κέντρα σε Ευρωπαϊκές χώρες [3] ~ 86.000 θάνατοι από HCV στην Ευρώπη το 2002 Ένας σημαντικός αριθμός των ατόμων που έχουν μολυνθεί χρονίως θα αναπτύξουν κίρρωση ή καρκίνο ήπατος. Δεν υπάρχει εμβόλιο Υπάρχουν αντι-ιικά φάρμακα που μπορούν να θεραπεύσουν την λοίμωξη από ηπατίτιδα C, αλλά η πρόσβαση στη διάγνωση και θεραπεία είναι χαμηλή. 1. WHO. 2. NIH. NIH Consens State Sci Statements. 2002;19:1-46. 3. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009;9:34.

Παγκόσμιος επιπολασμός της χρόνιας ηπατίτιδας C Η συχνότητα κυμαίνεται από <1% σε χώρες πολύ χαμηλής ενδημικότητας (π.χ., χώρες της Βόρειας Ευρώπης) σε εξαιρετικά ενδημικές περιοχές της τάξεως του 20%, όπως τα αστικά κέντρα και το Δέλτα του Νείλου στην Αίγυπτο Francisco M. Averhoff et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S10-S15 Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2012

ECDC 2010 Επιπολασμός Anti-HCV+ στο γενικό πληθυσμό στην Ευρώπη

Επιπολασμός αντισωμάτων ηπατίτιδας C στους χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών

Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα Γενικός πληθυσμός: 1,5-2,0% ΧΕΝ: 50-100% Αιμοκαθαιρόμενοι: 8,4 (0-52)% Αιμοδότες: 0,2-0,5% Στρατιώτες: 0,3% Ενδημικές περιοχές: 5-10% Αλβανοί μετανάστες: 1,5-2,5% Μετανάστες από Αίγυπτο: 20-25% Κύρια πηγή λοίμωξης ΧΕΝ (50-100%) Το φορτίο της HCV σχετικά με κίρρωση και HCC αναμένεται να αυξηθεί τις επόμενες 2 δεκαετίες

10 Ερώτηση 1 Οι HIV+ ασθενείς έχουν ποσοστό HCV συλλοίμωξης 1. Όσο και ο γενικός πληθυσμός 2-3% 2. Μεγαλύτερο ~25% 30.0% (18) 31.7% (19) 3. Έχουν μεγαλύτερο μόνο οι ΧΕΝ Total: 60 38.3% (23)

HCV/HIV συλλοίμωξη Ο ιός HIV επιταχύνει τη φυσική πορεία της ηπατίτιδας C [1] Η επιτυχής αντιρετροϊκή θεραπεία μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ίνωσης, αλλά όχι τόσο όσο στην HCV μονολοίμωξη [2] Η HCV σχετιζόμενη ηπατική νόσος έχει γίνει κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύ των HCV/HIV+ ασθενών [3] HIV / HCV επιδημιολογία [4] Περίπου το 25% των ασθενών με HIV + έχουν HCV συλλοίμωξη Περίπου το 80% των HIV + χρήστών ενδοφλέβιων ναρκωτικών έχουν HCV συλλοίμωξη Όλοι οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV πρέπει να ελέγχονται για HCV Άτομα HIV + διατρέχουν 4,1 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο λοίμωξης με HCV [5] 1. Rockstroh JK, et al. Am J Gastroenterol. 1996;91:2563-2568. 2. Graham CS, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:562-569. 3. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641. 4. CDC. HIV and viral hepatitis. May 2013. 5. Yaphe S, et al. Sex Transm Infect. 2012;88:558-564.

HIV-HCV Συλλοίμωξη Clausen et al, World J Gastroenterol. 2014;20:12132 12143.

Ο επιπολασμός της ηπατίτιδας C στον πληθυσμό των HIV+ ατόμων στην Ευρώπη το 2005 (1960/5957 * ασθενών = 33%) North: 359 = 23.2 % Central: 293 = 19.6 % East: 613 = 46.9 % South: 695 = 41.4 % *HCV serostatus at or before enrollment was available for 5957 patients Rockstroh et al. J Inf Dis 2005;192:992 1002

Prevalence (%) Ο επιπολασμός της HCV λοίμωξης σε HIV-οροθετικά άτομα, ανά παράγοντες κινδύνου 1 100 80 60 40 20 0 85,1 14,3 9,8 45,1 Κατά την τελευταία δεκαετία στην Ευρώπη, την Αυστραλία και τη Βόρεια Αμερική έχουν περιγραφεί επιδημικές εξάρσεις οξείας HCV λοίμωξης σε HIV+ MSM μέσω σεξουαλικής μετάδοσης 2,3,4 IDU Heterosexual Contact MSM Contact Entire Cohort 1 Sulkowski M, et al. Ann Intern Med. 2003;138:197-207 2 Rauch A, CID 2005; 3 Danta M, AIDS 2007; 4 Van d Laar TJW, JID 2007

Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis The Lancet Infectious Diseases DOI: (10.1016/S1473-3099(15)00485-5) Dr Lucy Platt, PhD, Philippa Easterbrook, MD, Erin Gower, MPH, Bethan McDonald, PhD, Keith Sabin, PhD, Catherine McGowan, PhD, Irini Yanny, MBChB, Homie Razavi, PhD, Prof Peter Vickerman, D Phil

Σεξουαλική μετάδοση του ιού HCV σε HIV+ MSM Η εξάπλωση του HCV μεταξύ των HIV οροθετικών MSM έχει αυξηθεί, με το 85% των νέων μολύνσεων να εμφανίζεται μετά 1996 1 Η συχνότητα εμφάνισης του HCV έκτοτε έχει αυξηθεί ~ 20 φορές: 0,23 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CRI], 0,08-0,54) ανά 100 py (1998) 2 4.09 (95% CRI, 2,57-6,18) ανά 100 py (2011) 2 Οι παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν για HCV ορομετατροπής: Ασυνεπής χρήση προφυλακτικού 2 Προηγηθείσα σύφιλη 2 Απροστάτευτη πρωκτική επαφή με πολλούς συντρόφους 3 Επαναμόλυνση μετά από εκρίζωση είναι δυνατή 3 1 VAN DE LAAR et al, Gastroenterology 2009;136:1609-17; 2 WANDELER et al, Clin Infect Dis 2012;55:1408-16; 3 COTTE et al, Gastroenterol Clin Biol 2009;33:977-80

Παράγοντες Συμπεριφοράς που σχετίζονται με την αυξημένη μετάδοση του ιού HCV σε HIV+ MSM Αποτελεσματικότητα HAART Του προσδόκιμου ζωής, της ενέργειας Διάρκειας σεξουαλική δραστηριότητα Αλλαγές στη σεξουαλική συμπεριφορά Αισιοδοξία λόγω των νέων θεραπειών Πεποίθηση ότι η HAART μεταδοτικότητα χρήση προφυλακτικού Serosorting ΣΜΝ Φλεγμονή Εκδορές βλεννογόνου Αιμορραγία; Τραυματικές πρακτικές Απροστάτευτες πρωκτικές επαφές Ομαδικό σεξ fisting Εκδορές Αιμορραγία; Χρήση ουσιών Χρήση ναρκωτικών μέσω βλεννογόνου Άρση αναστολών Μεγαλύτερη διάρκεια σεξ Αιμορραγία; Μετάδοσης του Ιού της Ηπατίτιδας C Taylor L, et al. Clin Infect Dis 2012:55(S1):S33-42

HCV και HIV στις ΗΠΑ: Σύγκριση της συνέχειας της ιατρικής φροντίδας 4,500 4.1M HCV 1 HIV 2 4,000 3,500 Patients in 000's 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 Prevalence 38% 1.6M Diagnosed 20% 315 28% Under Treater Care 1 89 Treated ~1,20 0 ~948 ~709 ~610 Ο επιπολασμός του HCV είναι 4 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του HIV αλλά μόνο περίπου το 5% των ασθενών που βρίσκονται σε θεραπεία 1. Under Treater Care = # of treated patients / treatment rate. Estimated treatment rate is based on Synovate Q2 and Q4 2011 chart audits. 2. *October 2008 CDC estimates as of the end of 2006. **Synovate Healthcare U.S. HIV Monitor Q3 2011.

Death Rate (per 100,000 Persons) Η θνητότητα λόγω Ιογενούς Ηπατίτιδας σε ασθενείς με μονο-λοίμωξη στις ΗΠΑ(1999-2007) Analysis of US multiple-cause mortality data from the National Center for Health Statistics Death certificate data in all US states HIV and District of Columbia Για την επίτευξη ανάλογης μείωσης της Approximately 21.8 million θνητότητας από HCV όπως με τον ιό HIV απαιτούνται νέες πολιτικές πρωτοβουλίες για την ανίχνευση και τη σύνδεση των HCV ασθενών με HCV με την ιατρική φροντίδα και τη θεραπεία HCV: increased 1.8 (P=0.002) HIV: decreased 2.1 (P=0.001) HBV: decreased 0.2 (P=0.25) Change in age-adjusted mortality rates (per 100,000 person-years) Annual Age-Adjusted Mortality Rates* HBV Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278. 99 00 01 02 03 04 05 06 07 Year *Because a decedent can have multiple causes of death, a record listing >1 type of infection was counted for each type of infection.

10 Ερώτηση 2 Η θνητότητα η σχετιζόμενη με ηπατική νόσο σε HIV ασθενείς 1. Είναι από τα κυριότερα αίτια θνητότητας 2. Διαχρονικά μειώνεται 3. Σχετίζεται με HCV συλλοίμωξη 4. Σχετίζεται με την αντιρετροϊική θεραπεία 5. Το 1 & το 3 14.9% (11) 12.2% (9) 20.3% (15) Total: 74 23.0% (17) 29.7% (22)

Patients (%) D:A:D Study: Η ηπατική νόσος είναι κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με HIV Προοπτική Μελέτη Παρακολούθησης (N=33,308) 1999-2008 Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης: 3 έτη Χαρακτηριστικά ασθενών στο baseline AIDS: 23% HCV θετικοί: 15% CD4 <200 cells/µl: 21% Υπό αντιρετροϊική αγωγή: 73% Κύριες αιτίες θανάτου(n=2482) 29.9% 13.7% 11.6% Ολική θνητότητα(n=2482) 13.8 ανά 1000 ανθρωπο-έτη (όλες οι αιτίες) AIDS Liver-Related Diseases CVD D:A:D Study Group. AIDS. 2010;24:1537-1548

Θνητότητα σχετιζόμενη με ηπατική νόσο σε HIV ασθενείς 24 000 ασθενείς το 2004, 19,4% HCV συνλοίμωξη, 313 θάνατοι 100 91,6 HAART 84,5 80 60 40 48,7 36,7 47 40,5 34,8 48,5 20 0 8 6,9 1,5 2 6,6 8,8 1 14,3 1 12,6 1,2 16,7 1995 1997 2001 2003 2005 Overall Mortality AIDS-related Mortality Liver-related Other Mortality AASLD 2007 Rosenthal E, France, Abstract 135

Mortality (/1000PY) Σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης για τα άτομα με HIV/HCV συλλοίμωξη στη Δανία: 2000-2005 160 140 120 General population HIV+/HCV- HIV+/HCV+ 100 80 60 40 20 Age Άτομα με HIV / HCV συλλοίμωξη είχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά θνητότητας από HCV αρνητικά Ποσοστό θνητότητας ανά 1000 άτομα-έτη (95% CI): 59 (52 έως 67) έναντι 39 (36 έως 42) Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95 0 25-30 36-40 46-50 56-60 66-70 * *N/A

Swiss HIV Cohort: Αιτίες θανάτου σε HCV-συλλοίμωξη έναντι HIV μονολοίμωξη 2005-09 HCC = hepatocellular carcinoma Weber R. et al. HIV Medicine 2013:14:195-207

Hepatitis C Virus Ένας μικρός σφαιρικός ιός (μεγέθους 55-65 nm), με φάκελο και πυρηνοκαψίδιο με μονόκλωνο RNA θετικής έλικας Ανήκει στην οικογένεια των Flaviviridae

Το γονίδιο του κωδικοποιεί μια μακρά πολυπρωτεΐνη. 1. Core Protein: Η πυρηνική πρωτεΐνη (πυρηνοκαψίδιο του ιού) 2. Envelope Proteins: Οι γλυκοπρωτεΐνες Ε1 και Ε2 του φάκελου, κομβία στην επιφάνεια του ιού. (Ε2 το σημείο σύνδεσης του ιού στα κύτταρα) 3. Non Structural Proteins: Οι μη δομικές (NS) πρωτεΐνες εμπλέκονται είτε στην αντιγραφή του ιικού RNA (NS5A και NS5B πολυμεράση) ή την πρωτεολυτική επεξεργασία της πολυπρωτεΐνης (πρωτεάσες NS2, NS3, NS4A, NS4B,).

Ο κύκλος ζωής του ιού Μετάφραση: παραγωγή ιικών πρωτεϊνών Αναστολείς πρωτεάσης (NS3/4A inhibitors) -previr Αντιγραφή: παραγωγή ιικού RNA Αναστολείς πολυμεράσης (NS5B inhibitors) -buvir Συναρμολόγηση: παραγωγή ώριμου ιού Αναστολείς NS5A (NS5A inhibitors) -asvir

27 Γονότυπος HCV Γονότυπος : Κατανομή: 1a USA, England, Europe 1b USA, Japan, Europe 2a, 2b, 2c, 2d Japan, China 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f Scotland, England 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j Middle East, Africa 5a Canada, South Africa 6a Hong Kong, Macau 6 διαφορετικοί γονότυποι. Συνηθέστεροι 1, 3. Προσδιορισμός κατά τον αρχικό έλεγχο. Καθορίζει τη πιθανότητα επίτευξης SVR μετά από θεραπεία. Γονότυπος 3 ταχύτερη εξέλιξη προς κίρρωση Γονότυποι 1, 4 ιστορικά μικρή πιθανότητα SVR

Κατανομή γονότυπων της ηπατίτιδας C

Διαχρονική κατανομή υποτύπων HCV στην Ελλάδα 2817 ασθενείς με λοίμωξη HCV HEPNET - GREECE Ο γονότυπος 3 αυξάνεται και μπορεί στην επόμενη δεκαετία να είναι ο κυρίαρχος Raptopoulou et al. Hippokratia. 2011 Jan-Mar; 15(1): 26 31.

Φυσική Πορεία της Νόσου Chen et al. Int J Med Sci 2006; 3(2):47-52.

Titer Οξεία HCV λοίμωξη με Κάθαρση HCV Ab Symptoms +/- HCV RNA ALT Περίοδος επώασης: ΜΟ 30-50 ημ (15-150 ημ) HCV Ab +: 1 6 μήνες HCV RNA +: 2 3 εβδομάδες Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Years Months Time after Exposure

Οξεία HCV λοίμωξη Συμπτώματα 20-30% Συμπτώματα και τα σημεία της οξείας ηπατίτιδας C σε 51 ασθενείς με συμπτωματική νόσο. Gerlach JT, et al. Gastroenterology. 2003;125:80-8.

Titer 33 Οξεία HCV λοίμωξη με πρόοδο σε χρόνια λοίμωξη HCV Ab Symptoms +/- HCV RNA ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Years Months Time after Exposure

Παράγοντες που επηρεάζουν την πιθανότητα μιας οξείας ηπατίτιδας C να γίνει χρόνια Ηλικία κατά τη στιγμή της μόλυνσης Φύλο Μεγαλύτερη πιθανότητα χρόνιας λοίμωξης σε άτομα> 25 ετών. Χαμηλότερο ποσοστό χρόνιας λοίμωξης σε γυναίκες, ειδικά σε νεότερες γυναίκες. Παρουσία συμπτωμάτων στην οξεία φάση Φυλή Χαμηλότερη πιθανότητα χρόνιας λοίμωξης σε άτομα που αναπτύσσουν ίκτερο ή άλλα συμπτώματα στην οξεία φάση. Χαμηλότερο ποσοστό χρονιότητας και υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία σε Καυκάσιους. Συν-λοίμωξη Οι άνθρωποι με HIV είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν χρόνια μόλυνση. Ανοσοκαταστολή Άτομα με ανοσοκαταστολή πιθανόν να εμφανίσουν πιο επιθετική νόσο του ήπατος Chen SL and Morgan TR. Int J Med Sci, 2006;3(2):47-52.

10 Ερώτηση 3 Εάν ένας ασθενής HIV + μολυνθεί με ηπατίτιδα C πόσο υψηλή είναι η πιθανότητα της αυτόματης HCV κάθαρσης; 1.> 50% 43.5% (27) 2.40% 25.8% (16) 3.< 25% Total: 62 30.6% (19)

Η συλλοίμωξη στην EuroSIDA HCV genotype distribution and percentage of naturally cleared HCV infection within EuroSIDA Studied relationship between HCV genotype and/or HCV RNA level and risk for developing liver disease related death, or all cause mortality Results Of 2263 HCVAb+ patients, 1677 (74.1%) were serum HCV RNA+ (95% CI: 71 78%) 60% Distribution of HCV by genotype (1 4) in European regions 40% 20% 0% 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 Southern Europe Northern Europe Central Europe Eastern Europe Soriano V, et al. 11 th EACS, Madrid 2007; PS8/1, Soriano V et al. Clin Infect Dis 2008

Συμπτώματα Χρόνιας Ηπατίτιδας C Οι περισσότεροι άνθρωποι ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν: Κόπωση Προβλήματα μνήμης ή συγκέντρωσης Αρθραλγίες Αϋπνία Κατάθλιψη

Εξω-ηπατικές Εκδηλώσεις Ηπατίτιδας C Σαφής συσχέτιση Μικτή κρυοσφαιριναιμίας Σύνδρομο Sjögren (sicca) Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές Δερματική πορφυρία Νευροπάθεια Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Πιθανή συσχέτιση Έλκη του κερατοειδούς (έλκη Mooren) Νόσοι του θυρεοειδούς Ομαλός λειχήνας Πνευμονική ίνωση Διαβήτης τύπου 2 Συστηματική αγγειίτιδα (οζώδης πολυαρτηρίτιδα, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα) Αρθραλγίες, μυαλγίες, φλεγμονώδης πολυαρθρίτιδα Αυτοάνοση θρομβοπενία Adapted from Ali A, Zein NN. Cleve Clin J Med. 2005;72:1005-1008.

Μικτή Κρυοσφαιριναιμία Οι κρυοσφαιρίνες είναι ανοσοσφαιρίνες που καθιζάνουν αναστρέψιμα κάτω από 37 C 2 Ήπια αύξηση των κρυοσφαιρίνων είναι συχνή σε HCV λοίμωξη 2 50% με χρόνια HCV λοίμωξη έχουν ανιχνεύσιμα κρυοσφαιρίνες ορού Η συχνότητα της χρόνιας HCV λοίμωξης σε Μικτή Κρυοσφαιριναιμία κυμαίνεται 40-100% (90% στη Μεσογειο) Το 90% δεν έχουν κλινικά συμπτώματα και δεν χρειάζονται ειδική θεραπεία Τύποι κρυοσφαιριναιμίας (και οι 3 τύποι μπορεί να εμφανιστούν σε HCV λοίμωξη) Τύπος Συχνότητα Είδος Σχετιζόμενα νοσόματα Τύπου I 10 15 % Μεμονωμένη μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη (IgG ή IgM) Λεμφοϋπερπλαστική νόσος [μακροσφαιριναιμία Waldenström (WM), χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και πολλαπλό μυέλωμα (ΠΜ)]. Τύπου II Μικτή Τύπου III Μικτή 50 60% Πολυκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (κυρίως IgG) συν μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (IgM, IgG, ή IgA) 30 40% Πολυκλωνικές IgG και μονοκλωνικές IgM ανοσοσφαιρίνες HCV Νοσήματα συνδετικού ιστού, Αυτοάνοσα νοσήματα, Χρόνιες βακτηριακές λοιμώξεις, Χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις 1. Sansonno L, et al. Autoimmun Rev. 2009;9:93-94. 2. Ali A, Zein NN. Cleve Clin J Med. 2005;72:1005-1008. 3. Sansonno D et al. Lancet Infect Dis 2005; 5: 227 36

Μικτή Κρυοσφαιριναιμία

Νεφρικές Εκδηλώσεις Ηπατίτιδας C - Κρυοσφαιριναιμίας Νεφρική συμμετοχή (1/3 των ασθενών) Εκδηλώσεις: πρωτεϊνουρία - μικροαιματουρία - ΟΝΑ Βιοψία: Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων Ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της πυρηνικής πρωτεΐνης του HCV σε αγγεία του σπειράματος Sansonno D et al. Lancet Infect Dis 2005;5:227 36.

Εξω-ηπατικές Εκδηλώσεις Ηπατίτιδας C Δερματολογικές: Δερματική πορφυρία Δερματική νεκρωτική αγγειίτιδα Ομαλός λειχήνας Ali A, Zein NN. Cleve Clin J Med. 2005;72:1005-1008. 43

Τρόποι μετάδοσης HCV λοίμωξης Διαδερμική έκθεση σε μολυσμένο αίμα Χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών (πρώην ή ενεργός) Μετάγγιση αίματος (πριν το 1992) Τατουάζ ή τρύπημα με μολυσμένα εργαλεία (piercing) Τυχαίο τρύπημα από βελόνα (εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας) Επαναχρησιμοποίηση των βελονών και συριγγών (φιαλίδια πολλαπλών δόσεων και διαλύματα για flushes) Αιμοκάθαρση (ποσοστό μόλυνσης στις ΗΠΑ: 8,9%) Σεξουαλική επαφή με άτομο με HCV λοίμωξη Μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί ~ 4% 7% (ο κίνδυνος μετάδοσης του HCV στο νεογνό αυξάνει 4- έως 5-φορές όταν η μητέρα έχει HCV/HIV συλλοίμωξη) Στο γενικό πληθυσμό, στις ΗΠΑ, τα άτομα που γεννήθηκαν μεταξύ 1945 και 1965 έχουν το υψηλότερο επιπολασμό της ηπατίτιδας C, στο 4,3%

45 HCV Τρόποι μετάδοσης Χρήση Ενδοφλέβιων Ουσιών 60% Σεξουαλικώς 15% Μεταγγίσεις 10% (προ ελέγχου) Άγνωστη 10% Αλλα* 5% *Νοσοκομειακή, Ιατρογενής, Μητέρα σε παιδί ~4% Πριν από το 1990, ~ 10% όλων των αποδεκτών αίματος μολύνθηκαν με HCV - μέχρι και 99% των αιμορροφιλικών ήταν αντι-hcv+. Τρέχων κίνδυνος (screening ΝΑΤ): 1/10 7 μονάδες μετάγγισης Source: Centers for Disease Control and Prevention

Κίνδυνος μετάδοσης μετά από τρύπημα με βελόνη Ο κίνδυνος μετάδοσης εξαρτάται από το ιικό φορτίο

CDC: Συστάσεις προσυμπτωματικού ελέγχου (Screening) HCV Όλοι όσοι έχουν γεννηθεί από το 1945 έως το 1965 άπαξ (±παρουσία παραγόντων κινδύνου HCV) ("Baby Boomers") Παρουσία παραγόντων κινδύνου: Χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών (ακόμη και πρώην, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έκαναν χρήση μόνο μία φορά ή λίγες φορές πριν από πολλά χρόνια) Λήψη παραγόντων πήξεως που παρήχθησαν πριν το 1987 Αιμοκάθαρση Παθολογικά επίπεδα ALT HIV λοίμωξη Λήψη μεταγγίσεων αίματος, συστατικών του αίματος ή μεταμόσχευσης οργάνων πριν από το 1992, ή που ο δότης βρέθηκε HCV θετικός Μετά από επικίνδυνη έκθεση: Εργαζομένους στην υγειονομική περίθαλψη, την επείγουσα ιατρική και τη δημόσια ασφάλεια μετά τρύπημα με βελόνα ή έκθεση βλεννογόνου σε αίμα HCV θετικό Τα παιδιά που γεννιούνται από HCV-θετικές γυναίκες Ετήσιος έλεγχος συνιστάται για τα άτομα που κάνουν ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών και για HIV οροθετικούς MSM άνδρες χωρίς προφύλαξη. Περιοδικός έλεγχος θα πρέπει να προσφέρεται σε άλλα άτομα με παράγοντες κινδύνου για έκθεση σε HCV. http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/guidelinesc.htm

Συστάσεις προσυμπτωματικού ελέγχου (Screening) HCV σε HIV+ Άτομα EACS και DHHS: Όλοι οι HIV+ ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για HCV 1,2 κατά διάγνωση 1 ή πριν από την έναρξη ART 2 Ανεύρεση θετικού αποτελέσματος θα πρέπει να ακολουθείται από πλήρη αξιολόγηση, HCV-RNA και καθορισμό γονότυπου. 1 Ασθενείς HCV-οροαρνητικοί πρέπει να ελέγχονται κάθε χρόνο. 1,2 Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (π.χ. συνεχιζόμενη IVD χρήση, πρόσφατο σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα) με ανεξήγητη αύξηση τρανσαμινασών και ένα τεστ αντισωμάτων αρνητικό για HCV θα πρέπει να ελέγχονται με HCV-RNA για την πρώιμη ανίχνευση μιας πρόσφατης λοίμωξη. 1 CDC: Οι ασθενείς με HIV λοίμωξη θα πρέπει να εξετάζονται τακτικά για HCV λοίμωξη 3 AASLD: Θα πρέπει να ελέγχονται για HCV όλα τα HIV οροθετικά άτομα. Επιφύλαξη για ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με HIV λοίμωξη 4 1. EACS Guidelines. Version 6.1. November 2012. Available at: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/. Accessed August 9th, 2013 2. DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. February 13, 2013. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines 3. CDC. Recommendations 2012 for Identification of Chronic HCV infection Among Persons Born During 1945-1965. MMWR 2012;61(RR04):1-18 4. Ghany MG, et al. Hepatology 2009;49:1335-1374

Αλγόριθμος HCV Ελέγχου * Για τα άτομα που είναι πιθανόν να έχουν εκτεθεί στον HCV κατά τους τελευταίους 6 μήνες, θα πρέπει να εκτελείται έλεγχος για HCVRNA ή επανέλεγχος HCV αντισωμάτων. Για ανοσοκατεσταλμένα άτομα θα πρέπει να εκτελείται έλεγχος για HCVRNA Για να διαφοροποιηθούν παρελθούσα, αποδραμούσα HCV λοίμωξη από ψευδώς θετικό τεστ HCV αντισωμάτων, θα πρέπει να εκτελείται άλλη δοκιμασία αντισώματων HCV. Επανάληψη HCV RNA, εάν υπάρχει υποψία έκθεσης σε HCV κατά τους τελευταίους 6 μήνες, ή υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ηπατίτιδας HCV, ή εάν υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με το χειρισμό ή την αποθήκευση του δείγματος αίματος. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Testing for HCV infection: an update of guidance for clinicians and laboratorians. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:362-5.

10 Ερώτηση 4 Αν σε ένα ασθενή που δεν έχει λάβει ποτέ θεραπεία ανευρεθεί antihcv + επιβεβαιωμένο και HCVRNA αρνητικό 1. Είναι ψευδώς θετικό 32.3% (20) 2. Έχει κάνει αυτόματη κάθαρση του ιού 30.6% (19) 3. Έχει αντισώματα και άρα ανοσία σε επαναλοίμωξη 37.1% (23) Total: 62

Αρχική Αξιολόγηση Ιστορικό Κατάχρησης εξαρτησιογόνων ουσιών (θεραπεία υποκατάστασης με μεθαδόνη ή βουπρενορφίνη) Ψυχιατρικό ιστορικό Λήψη άλλων φαρμάκων και αλκοόλ Κοινωνικό ιστορικό Σεξουαλικό ιστορικό ενημέρωση για τρόπους μετάδοσης Φυσική εξέταση σημεία ηπατικής ανεπάρκειας: αραχνοειδή αγγειώματα, κεφαλή μέδουσας, σπληνομεγαλία, ερύθημα παλαμών ή εξωηπατικές εκδηλώσεις

Γενικές οδηγίες χειρισμού των ασθενών Εκπαίδευση που αποσκοπεί στη μείωση της εξέλιξης της ηπατικής νόσου και την πρόληψη της μετάδοσης του HCV. Αποχή από το αλκοόλ και παρεμβάσεις για τη διευκόλυνση της διακοπής της κατανάλωσης αλκοόλ Ανίχνευση συννοσηρότητωνπου μπορεί να επιταχύνουν την ηπατική ίνωση, συμπεριλαμβανομένων των ΗΒV και HIV λοιμώξεων Εμβολιασμοί κατά της ηπατίτιδας Α και ηπατίτιδας Β σε όλα τα επίνοσα άτομα. Εκπαίδευση σχετικά με την αποφυγή της μετάδοσης του ιού σε άλλους. Οδηγίες οικογενειακού προγραμματισμού http://www.hcvguidelines.org/full-report

Εργαστηριακός έλεγχος HCV RNA γονότυπος Τρανσαμινάσες: συνήθως ALT > AST. Το αντίθετο μπορεί να οφείλεται σε κατανάλωση αλκοόλ ή παρουσία κίρρωσης. Φυσιολογικές τρανσαμινάσες δεν αποκλείουν την εξέλιξη της ηπατοπάθειας. ALP, Χολερυθρίνη PT, Αλβουμίνη Γενική αίματος Κάθαρση κρεατινίνης IL28B έλεγχο σε ασθενείς με αντένδειξη ή άρνηση για θεραπείας, Κρυοσφαιρίνες αν υπάρχουν σημεία / συμπτώματα ενδεικτικά της κρυοσφαιριναιμίας Αυτοαντισώματα (ANA, LKM1)

IL28B Polymorphism: ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης του ξενιστή στη χρόνια ηπατίτιδα rs12979860 SNPs στη θέση IL28B του χρωμοσώματος 19 συνδέονται με κάθαρση του HCV είτε αυτόματη είτε μετά από θεραπεία με IFN σε γονότυπο 1 Οι CC ομοζυγώτες έχουν περίπου διπλάσιες πιθανότητες για κάθαρση, πιο πιθανό να εμφανίσουν ίκτερο CT & TT: δυσμενής πρόγνωση Ge et al., Nature 2009;461:399-401

Αξιολόγηση της ίνωσης Βιοψία ήπατος Ελαστογραφία Fibroscan ARFI (Acoustic radiation force impulse) Χρησιμοποιεί ακουστικά κύματα για προσδιορισμό της ελαστικότητας του ήπατος Μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια ενός τυπικού US ήπατος MR Ελαστογραφία Μη διαθέσιμη στα περισσότερα κέντρα, ακριβή, εξαιρετική σε παχύσαρκους Ορολογικοί Δείκτες Υπερηχοτομογραφία: έλεγχος ανά 6-12 μήνες για ΗΚΚ σε ασθενείς με κίρρωση. CT: διερεύνηση ευρημάτων υπερήχου. Γαστροσκόπηση: έλεγχος για κιρσούς οισοφάγου κατά τη διάγνωση της κίρρωσης και αν είναι αρνητική κάθε 2-3 έτη Πολλά υποσχόμενες αλλά επί του παρόντος υπό έρευνα

57 Βιοψία Ήπατος Μπορεί να καθοδηγείται από CT ή υπερηχογράφημα Πλεονεκτεί των μη επεμβατικών δεικτών στην εκτίμηση της νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας σε μέτρια βλάβη, στη διάγνωση στεάτωσης, στη διάκριση μιτοχονδριακής τοξικότητας ART. Παρέχει πληροφορίες σχετικά με Τον βαθμό φλεγμονής Τη σοβαρότητα της νόσου Την ιστική βλάβη Την παρουσία ή απουσία κίρρωσης Βοηθά στον προσδιορισμό Του βαθμού της προόδου της νόσου Την αιτία της ηπατικής νόσου Την ένδειξη για θεραπεία

Βιοψία Ήπατος Στάδια ίνωσης: F 0: Όχι ίνωση F 1: Ήπια ίνωση F 2: Μέτρια ίνωση F 3: Γεφυροποιός ίνωση F 4: Κίρρωση

Βιοψία Ήπατος Περιορισμοί της ηπατικής βιοψίας Κακή συμμόρφωση συνεργασία του ασθενούς Περιορισμένη χρήση για δυναμική παρακολούθηση Κίνδυνος επιπλοκών μιας επεμβατικής διαδικασίας (πόνος, αιμορραγία, θνητότητα) Δειγματοληπτικά σφάλματα (συχνά, γιατί μόνο 1 / 50.000 του οργάνου αναλύεται) Αντενδείξεις για διαδερμική βιοψία ήπατος Απόλυτοι Μη συνεργάσιμοι ασθενείς Σοβαρή διαταραχή της πήξης Λοιμώξεις ήπατος Εξωηπατική απόφραξη των χοληφόρων Σχετικοί Ασκίτης Νοσογόνος παχυσαρκία Πιθανή αγγειακή νόσος Αμυλοείδωση Υδατίδα κύστη

FibroScan Αξιολογεί ταχύτητα μεταδόσεως ενός κρουστικού κύματος διαμέσου του ιστού του ήπατος (δηλ. εξετάζει μια φυσική παράμετρο του ηπατικού ιστού που σχετίζεται με την ελαστικότητα του) Σκεπτικό. Το φυσιολογικό ήπαρ είναι παχύ, ζελατινώδες και δεν ευνοεί τη μετάδοση των κυμάτων. Ίνωση αυξάνει την σκληρότητα των ιστών και διευκολύνει την ταχύτερη μετάδοση των κυμάτων. Το μέγεθος του ιστού που ελέγχεται είναι τουλάχιστον 100 φορές μεγαλύτερο από ένα δείγμα βιοψίας Bedossa P. Liver Int 2009 ; 29 (s1): 19 22.

FibroScan Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Ασφαλής - Απλή Γρήγορη εξέταση Αποδεκτή από τους ασθενείς Διαδοχικές μετρήσεις Εκτίμηση αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής Προγνωστική αξία Εξαιρετική συμφωνία εντός και μεταξύ παρατηρητών(intra and inter) Ακριβής Καταστάσεις υπερεκτίμησης Φλεγμονή του ήπατος (πχ ενεργός ηπατίτιδα) Χολόσταση (πχ απόφραξη των χοληφόρων) Χωροκατακτητικές βλάβες εντός του ήπατος (πχ όγκοι) Ηπατική συμφόρηση (πχ καρδιακή ανεπάρκεια) Αναξιόπιστες μετρήσεις Παχυσαρκία (ΒΜΙ> 30-35 kg / m2) Μεγαλύτερη ηλικία Ασκίτης Χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου (ΣΔ2, υπέρταση, αυξημένη περίμετρος μέσης)

Τιμές ελαστογραφίας σε διάφορες αιτιολογίες χρόνιας ηπατικής νόσου Castéra L et al. J Hepatol 2008 ; 48 : 835 847

Vizzutti et al. Gut 2009;58:156-60.

Αξιολόγηση της ίνωσης Συστήματα βαθμολόγησης / Βιοδείκτες AST/ALT ratio (AAR) AST to platelet ratio index (APRI) FIB 4 index (ηλικία, AST, ALT, PLT) Fibrotest (γgt, απτοσφαιρίνες, χολερυθρίνη, απολιποπρωτεΐνη A1, α2 macroglobulin) Fibro Spect (Hyaluronic acid, Tissue inhibited matrix metalloproteinase, α2 macroglobulin)

65 Χρόνια ηπατίτιδα C Πρόγνωση Παράγοντες που προάγουν την πρόοδο ή τη βαρύτητα της νόσου Αυξημένη πρόσληψη αλκοόλ Ηλικία> 38 έτη κατά τη στιγμή της μόλυνσης Συλλοίμωξη με HIV Άλλα Ανδρικό φύλο Χρόνια HBV συλλοίμωξη JAMA. 2000;284(4):450-456

From: The Natural History of Hepatitis C Virus Infection: Host, Viral, and Environmental Factors JAMA. 2000;284(4):450-456. doi:10.1001/jama.284.4.450 Date of download: 6/8/2015 Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved.

HIV/HCV Συλλοίμωξη και Πρόγνωση HCV Λοίμωξη HIV επηρεάζει αρνητικά όλα τα στάδια της HCV νόσου Κάθαρση του HCV 1 Το επίπεδο του HCV RNA 2 Την ανταπόκριση στη θεραπεία 3 Κίρρωση 4 Ηπατική ανεπάρκεια 5 Καρκίνος του ήπατος 6 Θνητότητα 7 1. Thomas D, et al. JAMA 2000;284:450-6 2. Thomas D, et al. J Infect Dis 2000;174:690-5 3. Torriani F, et al. New Engl J Med 2004;351:438-50 4. Benhamou Y, et al. Hepatology 1999;30:1054-8 5. Goedert J, et al. Blood 2002;100:1584-9 6. Hu J, et al. Cancer Treat Res 2007;133:241-52 7. Erquo S, et al. CROI 2013; Atlanta. #723

Κύριες κλινικές επιπτώσεις του ιού HIV σε HCV λοίμωξη και ανοσολογικές συσχετίσεις Κύριες κλινικές παρατηρήσεις Μειωμένο ποσοστό κάθαρσης Αυξημένο ποσοστό υποτροπής Ανοσολογικές Συσχετίσεις Μειωμένη οξεία απάντηση Τ λεμφοκυττάρων Μειωμένη υποξεία απάντηση Τ λεμφοκυττάρων Αυξημένη ιικό φορτίο Μειωμένη απάντηση CD4 + και CD8 + Τ λεμφοκυττάρων κατά την steady state Μειωμένη ανταπόκριση στην θεραπεία Αυξημένος βαθμός ηπατικής ίνωσης Αυξημένο ιικό φορτίο (συνέπεια της μειωμένης Τ κυτταρικών απάντηση) αυξημένο ιικό φορτίο Μειωμένη ρυθμιστικές απαντήσεις Paul Klenerman and Arthur Kim, PLoS Medicine 2007; 4 (10) : e240

Adjusted Odds Ratio of HCV Clearance (HIV-negative = 1) ALIVE COHORT: Η HIV λοίμωξη επηρεάζει αρνητικά HCV κάθαρση CD4 count, cells/mm 3 Προοπτική μελέτη 919 ΧΕΝ ασθενών με HCV λοίμωξη και ~ 9 χρόνια παρακολούθησης Κάθαρση του HCV είναι λιγότερο πιθανή σε ασθενείς με HIV / HCV συλλοίμωξη, ιδιαίτερα σε εκείνους με χαμηλότερα CD4 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 >500 200-500 <200 0.58 0.54 0.33 0.2 Thomas D, et al. JAMA 2000;284:450-6.

ALIVE COHORT: Η HIV λοίμωξη επηρεάζει αρνητικά το HCV RNA Distribution of log 10 -transformed HCV RNA 25 HIV - HIV + 20 15 10 5 0 Subjects in Viral Load Group, %30 Cohort μελέτη τυχαία επιλεγμένων HCV + ΧΕΝ: 468 HIV + και 501 HIV-1 Η ίδια η HIV λοίμωξη σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα HCVRNA 7,19 έναντι 6,73 log10 Eq / ml Ρ <0,001 HCV Viral Load (log bdna Meq/mL) 1. Thomas D, et al. J Infect Dis 2000;181:844-51. 2. Thomas D, et al. J Infect Dis 1996;174:690-5.

Πρόοδος προς κίρρωση σε ασθενείς με HCV μονολοίμωξη και HCV-HIV συλλοίμωξη Di Martino V, Rufat P, Boyer N, et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study. Hepatology. 2001;34:1193-9.

Η HIV λοίμωξη επηρεάζει δυσμενώς τη πρόοδο προς κίρρωση Benhamou Y, et al. Hepatology 1999;30:1054-8

Η επιπτώση της ART στη θνητότητα τη σχετιζόμενη με το ήπαρ σε ασθενείς με HIV / HCV συλλοίμωξη Cumulative survival 1,1 Overall mortality *p < 0,0001 Cumulative survival 1,1 Liver-associated mortality *p < 0,018 0,9 Patients on HAART* 0,9 Patients on HAART* Patients on ART 0,7 0,7 Untreated patients 0,5 Patients on ART 0,5 0,3 untreated patients 0,3 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 Surveillance period (days) Surveillance period (days) Bonn cohort (1990 2002) 285 HIV/HCV-coinfected patients Predictors of liver-associated mortality No HAART low CD4-count age Qurishi et al. Lancet 2003: 362(9379): 1708 1713.

HCV ΕΠΑΝΑΛΟΙΜΩΞΗ Κίνδυνος HCV επαναλοίμωξης μετά από SVR: μετα-ανάλυση 66 μελετών σε 11.071 ασθενείς Hill et al CROI 2015 (#654)

Ηπατίτιδα C - Συμπεράσματα Κύρια αιτία ηπατικής νόσου στο γενικό πληθυσμό και κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύ των HCV/HIV+ ασθενών Ο επιπολασμός του HCV είναι αρκετά μεγάλος (4 φορές μεγαλύτερος από του HIV) ενώ περίπου το 25% των ασθενών με HIV + έχουν HCV συλλοίμωξη Μεγάλο ποσοστό μολύνσεων παραμένει αδιάγνωστο (>60%) και ακόμη μικρότερο ποσοστό ασθενών έχει πρόσβαση στην θεραπεία (5%) >70% λοιμώξεων μεταπίπτει σε χρονιότητα και 10-30% σε κίρρωση ΧΕΝ και τελευταία σεξουαλικές επαφές οι κύριες πηγές μετάδοσης Όλοι οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV πρέπει να ελέγχονται για HCV HCV Abs και HCV-RNA/γονότυπος απαραίτητα για τη διάγνωση Σταδιοποίηση ίνωσης (σημαντικός ο ρόλος του Fibroscan) Η HIV λοίμωξη επηρεάζει αρνητικά όλα τα στάδια της HCV νόσου και οδηγεί ταχύτερα σε κίρρωση