Γενετικοί χαρακτήρες. Α. Μονογονιδιακοί Β. Πολυγονιδιακοί (polygenic)

Γενετικοί χαρακτήρες Α. Μονογονιδιακοί Β. Πολυγονιδιακοί (polygenic)

Πολυγονιδιακά νοσήματα Τα πολυγονιδιακά νοσήματα εξαρτώνται από τη συνδυασμένη δράση πολύ μεγάλου αριθμού γενετικών παραγόντων που ο καθένας εχει πολύ μικρή συνεισφορά στον τελικό φαινότυπο

Γενετικοί χαρακτήρες/ νοσήματα Μονογονιδιακά Πολυγονιδιακά(polygenic ) (single gene, Mendelian) Πολυπαραγοντικά(Multifactorial) ή σύνθετα (complex) Μεγάλη Μικρή Επίδραση περιβαλλοντος γενετική επιρροή

Συνδυασμένη δράση πολύ μεγάλου αριθμού γενετικών παραγόντων, καθένας από τους οποίους έχει μικρή συνεισφορά στον τελικό φαινότυπο.

Πολυπαραγοντική ή σύνθετη Αποτέλεσμα αθροιστικών επιδράσεων πολλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων Παρατηρούμενη επανεμφάνιση στα μέλη συγκεκριμένων οικογενειών: Α.μοιράζονται μεγαλύτερο ποσοστό γενετικής πληροφορίας Β. εκτίθενται σε παρόμοιους περιβαλλοντικούς παράγοντες κληρονόμιση www.newbornscreening.info/pro/images/multifactinherit.gif

Πολυπαραγοντική κληρονόμιση Σε διαφορετικές οικογένειες- διαφορετικός κίνδυνος Ο κίνδυνος αυξάνεται όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των πασχόντων συγγενών Η βαρύτητα του φαινοτύπου συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο Κίνδυνος επανάληψης ελαττώνεται σε μακρινούς συγγενείς Συγγενείς πάσχοντος από σπάνιο νόσημα ατόμου έχουν αυξημένο κίνδυνο vs με τον κίνδυνο που θα είχαν αν το νόσημα δεν ήταν σπάνιο Αν η κατανομή του νοσήματος δεν είναι ίδια και στα δύο φύλα, συγγενείς πάσχοντος που ανήκει στο φύλο που εκδηλώνει σπανιότερα το νόσημα έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο

Πολυπαραγοντική κληρονόμιση Εμφάνιση σε οικογένειες χωρίς να μπορούμε να χαρακτηρίσουμε τον τρόπο κληρονόμισης Απουσία βιοχημικών ανωμαλιών που χαρακτηρίζουν τα μονογονιδιακά νοσήματα Ποικιλομορφία στην βαρύτητα και την έκφραση του φαινοτύπου Συχνά διαφορές φύλου στη συχνότητα εμφάνισης

Συγκεκριμένο πρότυπο κληρονόμισης 1 γονίδιο/οικογένεια Μενδελικά «Γονίδιο» ΌΧΙ Συγκεκριμένο πρότυπο κληρονόμισης Κληρονομούνται?Προ διάθεση? Συχνά στον πληθυσμό Πολλά γονίδια ή γονίδια και περιβάλλον Γονίδια «προδιαθεσικά»

Πολυπαραγοντικό πρότυπο κληρονόμισης αντανακλά Την αλληλεπίδραση μεταξύ της επίδρασης του γονοτύπου σε έναν ή σε πολλούς γενετικούς τόπους (πολυγονιδιακές επιδράσεις) με αποτέλεσμα την αύξηση ή τη μείωση της προδιάθεσης για ένα νόσημα σε συνδυασμό με ποικιλία έκθεσης σε περιβαλλοντικούς παράγοντες που μπορεί να προκαλέσει, να επιταχύνει, να επιβραδύνει την εμφάνιση νοσήματος ή και να δράσει προστατευτικά.

Χαρακτήρες- Γονίδια Γονίδια= Μενδελικά Χαρακτήρες= ποτέ δεν εξαρτώνται 100% από το γονότυπο

Γενετική προδιάθεση Ποικίλη εκφραστικοτητα και ατελής διεισδυτικότητα Δραση τροποποιητικών γονιδίων

Διεισδυτικότητα Έννοια που περιλαμβάνει όλους τους παράγοντες (περιβαλλοντικούς, γενετικούς*, τύχη) που μπορεί να επηρεάσουν το φαινότυπο * δράση διαφορετικών γονιδίων σε π.χ. τροποποιητικά γονίδια

Τροποποιητικά γονίδια (modifier genes) Γονίδια που επηρεάζουν την έκφραση ενός βασικά μενδελικού χαρακτήρα

Ατελής διεισδυτικοτητα - προδιάθεσικά γονίδια τροποποιητικά Τροποποιητικό γονίδιο (κεντρικός διακόπτης - ολοκληρωτικός έλεγχος ενέργειας ) Αν είναι κλειστός (OFF) δεν υπάρχει καθόλου ενέργεια, οπότε δεν έχει σημασία αν το προδιαθεσικό γονίδιο εκφράζεται. Επομένως αν και τα 2 αντίγραφα του τροποποιητικού γονιδίου οδηγούν σε OFF το τε το γονίδιο που προσδίδει προδιάθεση π.χ. για Ca θα σιωπήσει.

Aνθρώπινοι χαρακτήρες Ποιοτικοί ή ασυνεχείς (qualitative οr discontinuous) = εκδηλώνονται ή όχι σε ένα άτομο π.χ. ασθένεια ή δυσμορφία Ποσοτικοί ή συνεχείς (quantitative or continuous): τα έχουν όλοι αλλά με διαφορές π.χ. ύψος, αρτηριακή πίεση, δείκτης μάζας σώματος, συγκέντρωση χοληστερόλης στο αίμα. Οι διαφορές μπορεί να οφείλονται σε μεταλλάξεις (απώλειας ή κέρδους λειτουργίας) ή παραλλαγές (σε υποκινητές ή στοιχεία ελέγχου ή ) Οι χαρακτήρες μπορεί να είναι γενετικά καθορισμένοι, Οι ποσοτικοί δεν είναι μονογονιδιακοί

Εννοιες Κληρονομησιμότητα (heritability) υπολογίζεται αν συγκρίνουμε το βαθμό εμφάνισης χαρακτηριστικού σε συγγενείς πάσχοντος με το βαθμό εμφάνισης στο γενικό πληθυσμό Αφορά τη γενετική ποικιλότητα που αντικατοπτρίζεται στη φαινοτυπική 0 Γενετική συνεισφορά 1 ή100%

Κληρονομισιμότητα (heritability) Βαθμός εμφάνισης του χαρακτήρα στους συγγενείς πασχόντων /βαθμό εμφάνισης στο γενικό πληθυσμό 0(γενετική επιρροή -) έως 1 ή 100% (γενετικό) h 2 συντελεστής κληρονομησιμότητας Δεν αποτελεί ενδογενή ιδιότητα του γονιδίου

Η Κληρονομησιμότητα αφορά τον πληθυσμό (και όχι τα άτομα)

Σε τι απαντά Σε ποιο βαθμό οι διαφορές μεταξύ των ατόμων, στη συγκεκριμένη κοινωνία και τη δεδομένη χρονική στιγμή είναι το αποτέλεσμα γενετικών διαφορών μεταξύ τους και σε ποιο βαθμό είναι το αποτέλεσμα διαφορών στα περιβάλλοντα.

Αν η εμφάνιση του νοσήματος επηρεάζεται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες τότε Η κληρονομησιμότητα θα είναι -υψηλή αν τα περισσότερα μέλη της κοινωνίας μοιράζονται σχετικά ομοιόμορφη έκθεση στους σχετικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες - χαμηλή αν η έκθεση διαφέρει σημαντικά

Νόσημα Α (γενετικοί + περιβαλλον) Κληρονομησιμότητα θα είναι υψηλή αν υπάρχει ομοιόμορφη έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες και χαμηλή αν η έκθεση διαφέρει. Καινούργιες συνθήκες μπορεί να αλλάξουν την κληρονομησιμότητα

Αλλαγές στις περιβαλλοντικές συνθήκες μπορούν να αλλάξουν την κληρονομησιμότητα

Παράδειγμα 1. νοητική υστέρηση (Ν.Υ) λόγω φαινυλκετονουρίας 100 χρόνια πριν η Ν.Υ. ήταν στο σύνολό της γενετικά καθορισμένη σήμερα νεογνικός έλεγχος/ ειδική διαιτητική αγωγή) επομένως σχεδόν αποκλειστικά το περιβαλλον παίζει τον καθοριστικό ρόλο (οικογένειες που δεν έχουν πληροφόρηση κλπ)

Παράδειγμα 2. Νόσημα με εν μέρει γενετικό υπόβαθρο αλλά που σχετίζεται με ένδεια και κοινωνική υποβάθμιση. Πότε εμφανίζει μεγαλύτερη κληρονομησιμότητα: σε κοινωνία με έντονες κοινωνικές ανισότητες ή σε κοινωνία όπου παρέχονται ίδιες δυνατότητες;

Ουδός κινδύνου (threshold) Ουδός κινδύνου: το σημείο όπου ο συνδυασμός γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων προκαλεί την εμφάνιση νοσήματος (Κλινική γενετική) Έννοια που εξηγεί πως ο κίνδυνος για τα πολυπαραγοντικά νοσήματα εξαρτάται από το οικογενειακό ιστορικό

Πολυπαραγοντική κληρονόμιση Μοντέλο ασυνεχούς κατανομής-συνεχής καμπύλη Τα πάσχοντα άτομα στο ένα άκρο της κατανομής

Οταν η συνεισφορά των γονιδίων στην εμφάνιση του νοσήματος είναι σημαντική τότε αυξάνεται ο αριθμός των συγγενικών ατόμων με το ίδιο νόσημα με το βαθμό συγγένειας Μονοζυγωτικά δίδυμα 1/1 1ου βαθμού( γονέας, δ. δί δυμα,, αδέλφια, παιδί) 2ου βαθμού( θείοι, παππούς, γιαγιά,ανήψια, ετεροθαλείς) 3ου βαθμού(1ος ξάδελφος, προπαππούς) 4ου βαθμού (2ος ξάδελφος) 1/2 1/4 1/8 1/16

Ουδός (threshold)-θεωρία ουδού Οικογενειακό ιστορικό Προδιάθεση (predisposition)ποσοτικός χαρακτήρας εξαρτώμενος από τις συνδυασμένες επιρροές πολλών γονιδίων και του περιβάλλοντος.

Κατανομή της προδιάθεσης στο γενικό πληθυσμό (οι περισσότεροι ενδιάμεση, λίγοι πολύ μικρή ή πολύ μεγάλη, μόνο τα άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει ένα συγκεκριμένο βαθμό εκδηλώνουν το νόσημα) στους συγγενείς πάσχοντος (ευρεία κατανομή μεταξύ συγγενών, καμπύλη μετατοπισμένη προς το άκρο της υψηλής σε σχέση με το γενικό πληθυσμό)

Ο ουδός μπορεί να εξαρτάται από το φύλο Αν η κατανομή του νοσήματος δεν είναι ίδια και στα δύο φύλα, συγγενείς πάσχοντος που ανήκει στο φύλο που εκδηλώνει σπανιότερα το νόσημα έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο

Πυλωρική στένωση 5 αγόρια: 1 κορίτσι Λόγω φυσιολογίας ο ουδός πρέπει να είναι χαμηλότερος στα αγόρια από ότι για τα κορίτσια Για να πάσχει κορίτσι πρέπει να έχει εξαιρετικά υψηλή προδιάθεση δηλ. να φέρει υψηλής προδιάθεσης γονίδια Συγγενείς πασχόντων κοριτσιών έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο

Πολυπαραγοντική κληρονόμιση Στεφανιαία νόσος - Γενετική συνιστώσα: μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα LDL- oικογενής υπερχολεστερολαιμία - Περιβάλλον: κάπνισμα, παχυσαρκία, καθόλου άσκηση

Πολυπαραγοντική κληρονόμιση- πολυπαραγοντικά νοσήματα Προγεννητικές αναπτυξιακές διαταραχές που καταλήγουν σε συγγενείς δυσπλασίες (λαγώχειλος, λυκόστομα, συγγενείς καρδιακές δυσπλασίες) Πολλά κοινά νοσήματα των ενηλίκων (νόσος Alzheimer, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση) Το νόσημα είναι αποτέλεσμα ενός, δύο ή περισσοτέρων γονιδίων, η συνδυασμένη δράση των οποίων μπορεί να προκαλέσει κάποια διαταραχή ή να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισής της συνήθως σε συνδυασμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Συχνότητα: 60% στο γενικό πληθυσμό, 5% στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Λαγώχειλος + λυκόστομα (CL(P)cleft lip/palate) Γενικός πληθυσμός 1,4/1000 νεογνά Μονοζυγωτικοί δίδυμοι 400x 1ου βαθμού 2ου βαθμού 3ου βαθμού 40x 3x 7x Κίνδυνος επανάληψης για σποραδικές περιπτώσεις μικρός

Ετερογένεια μπορεί να μην συσχετίζεται με άλλες συγγενείς ανωμαλίες (μη συνδρομική CL(P)) ή μπορεί να αποτελεί ένα από τα χαρακτηριστικά συνδρόμου (συνδρομική CL(P)) που περιλαμβάνει και άλλες ανωμαλίες Αν η ανωμαλία αποτελεί μέρος συνδρόμου ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος

Συνδρομική (CL(P) Μενδελική μονογονιδιακή διαταραχή Χρωμοσωμικη ανωμαλία (τρισωμία 13,4p-) Αποτέλεσμα έκθεσης σε τερατογόνα (ιός ερυθράς, λήψη θαλιδομήδης)

Κίνδυνος επανάληψης - Όσο περισσότερους πάσχοντες είχε μια οικογένεια (ιδιαίτερα του λιγότερου επιβαρυμένου φύλου) τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος επανάληψης -μεγαλύτερος όσο σοβαρότερο το πρόβλημα - κίνδυνος επανάληψης ελαττώνεται σε μακρινούς συγγενείς

Συγγενείς ανωμαλίες

Συγγενείς ανωμαλίες Γενετικής αιτιολογίας - Μέρος κλινικής εικόνας συνδρόμου? όχι

Στρεβλοποδία(clubfoot)OMIM# 119800 Διαστροφικός νανισμός ΟΜΙΜ #222600

Συγγενείς ανωμαλίες των χεριών Αναιμία Fanconi

Μελέτες

Εύρεση προδιαθεσικών παραγόντων και συσχετίσεις Μελέτες Γενετικής ανάλυσης σύνδεσης Γη Πόλη Οδός Αριθμός Ανθρώπινο γονιδίωμα Χρωμόσωμα Ζώνη Γονίδιο

Γενετική πολυπαραγοντικών νοσημάτων Μελέτες οικογενειών Μελέτες υιοθεσίας Μελέτες διδύμων

Μελέτες οικογενειών λ (ποσοστό κινδύνου, λ s για αδελφό/ή ατόμου δείκτη) κοινό περιβάλλον

Μελέτες διδύμων-καθορισμός της σχετικής συνεισφοράς γονιδίων/περιβάλλοντος

Μελέτες υιοθεσίας Επιρροές γενετικές vs περιβαλλοντικές

Γενετικός Ανασυνδυασμός- Γενετική ανάλυση σύνδεσης

O γ.α συμβαίνει τυχαία μεταξύ 2 ομόλογων (δίκλωνων μορίων)τμημάτων DNA και επομένως η συχνότητα ανασυνδυασμού μεταξύ 2 σημείων εξαρτάται από την απόσταση μεταξύ τους Βάση της χαρτογράφησης γονιδίων

Κάθε ομόλογο πατρικό ή μητρικό χρωμόσωμα περιέχει διαφορετικούς συνδυασμούς αλληλομόρφων Εφ όσον παράγονται νέα χρωμοσώματα που περιέχουν τμήματα κάθε ομόλογου πατρικού και μητρικού χρωμοσώματος ο ανασυνδυασμός έχει σαν αποτέλεσμα νέους συνδυασμούς αλληλομόρφων στο κάθε νέο χρωμόσωμα

Ανάλυση σύνδεσης Γενετική σύνδεση είναι η τάση αλληλομόρφων δύο ή περισσότερων γονιδίων να συγκληρονομούνται εξ αιτίας της θέσης τους πάνω σε ένα χρωμόσωμα και αυτό εξαρτάται από την απόσταση μεταξύ των γενετικών τόπων τους (loci)

Η συχνότητα ανασυνδυασμών χρησιμοποιείται σαν μέτρο της απόστασης μεταξύ των γενετ. θέσεων Όσο πιο κοντά βρίσκονται δύο γονίδια τόσο συχνότερα συγκληρονομούνται. Ο γενετικός ανασυνδυασμός εξ αιτίας επιχιασμού μεταξύ των γενετικών θέσεων οδηγεί στη δημιουργία νέων συνδυασμών συνδεδεμένων γονιδίων Γενετικές θέσεις πολύ κοντά: σπάνιος ανασυνδυασμός Αντίθετα: συχνός

Αλληλόμορφο (allele) Μια από τις εναλλακτικές μορφές γονιδίου. Αλληλόμορφο-γονιδιακή θέση- χρωμόσωμα Συγκεκριμένη αλληλουχία νουκλεοτιδίων γονιδίου

Single-Nucleotide Polymorphisms (SNPs) συχνότερη μορφή πολυμορφίας Χρωμόσωμα 1 Χρωμόσωμα 2 GATCCTGTAGCT GATCCTCTAGCT < Φυσιολογικό < Νόσημα Α φυσιολογικό GATCCTGTAGCT GATCCTGTAGCT G/C παθολογικό GATCCTCTAGCT GATCCTCTAGCT

Απλότυπος Το πρότυπο διάταξης κατά μήκος ενός χρωμοσώματος σειράς γενετικών δεικτών π.χ. SNPs SNPenomics

Απλότυπος Εξ αιτίας της ανισορροπίας σύνδεσης ( linkage disequilibrium)*, τα SNPs κληρονομούνται με συγκεκριμένες ομάδες απλοτύπων και καλύπτουν περιοχές 10-100kb Ορισμένα γονίδια συν-κληρονομούνται συχνότερα από ότι θα αναμενόταν από τη θέση-συνάφεια θέσης

Ανάλυση σύνδεσης Ανάλυση DNA οικογενειών με πολλά μέλη πάσχοντα από συγκεκριμένο νόσημα ή ανωμαλία και προσπάθεια να βρούμε ποια αλληλόμορφα κληρονόμησε το άτομο από κάθε γονέα κα ποια συνδέονται με το νόσημα Ανάλυση DNA από πολλές μικρές οικογένειες με μέλη πάσχοντα από συγκεκριμένο νόσημα

Linkage map

Γεν. Ανάλυση σύνδεσης οικογένειας Οικογένειες Πάσχοντα αδέλφια Πάσχοντες συγγενείς Μεγάλες οικογένειες χαρακτηριστικά Ποιοτικά (πάσχοντες ή όχι) Ποσοτικά (συνεχή) ΚΟΚΚΙΝΟ

Ανάλυση DNA από πολλές μικρές οικογένειες με μέλη πάσχοντα από συγκεκριμένο νόσημα Fine Mapping of the Usher Syndrome Type IC to Chromosome 11p14 and Identification of Flanking Markers by Haplotype Analysis

Ανευρεση προδιαθεσικών παραγόντων Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων Συνδυασμός σύνδεσης με συσχέτιση Μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος

Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων Παθολογία νοσήματος ή ζωικά μοντέλα υποδεικνύον υποψήφια γονίδια Ελέγχονται SNPs μέσα στο γονίδιο για πιθανή συσχέτιση με το νόσημα

Συνδυασμός σύνδεσης (linkage) με συσχέτιση(association) Study Designs Γενετική ανάλυση σύνδεσης Μεγάλες οικογένειες Μικρές οικογένειες Μελέτες συσχέτισης Family-Based Case-Control

Γενετική ανάλυση σύνδεσης (linkage analysis)- ανασυνδυασμός Ανάλυση DNA οικογενειών με πολλά πάσχοντα μέλη (συγκεκριμένο νόσημα ή χαρακτήρας) και προσπάθεια να βρούμε ποια γονίδια/ περιοχές DNA μοιράζονται οι πάσχοντες (ποια αλληλόμορφα κληρονόμησε το άτομο από κάθε γονέα κα ποια συνδέονται με το νόσημα). Ανάλυση DNA από πολλές μικρές οικογένειες με πάσχοντα μέλη.

Α. Μελέτες ανάλυσης σύνδεσης Απλότυπος πρότυπο διάταξης κατά μήκος ενός χρωμοσώματος / περιοχής σειράς γενετικών δεικτών (SNPs) Εξ αιτίας της ανισορροπίας σύνδεσης ( linkage disequilibrium)**, τα SNPs κληρονομούνται με συγκεκριμένες ομάδες απλοτύπων και καλύπτουν περιοχές 10-100kb ** Ορισμένα γονίδια συνκληρονομούνται συχνότερα από ότι θα αναμενόταν από τη θέσησυνάφεια θέσης

Ανάλυση πασχόντων ζευγών αδελφών sib pair analysis (ASP) 100-500 περίπου ζεύγη Μελέτη/ τυποποίηση συνόλου δεικτών του γονιδιώματος Οι συνδεδεμένοι δείκτες θα πρέπει να εμφανίζονται στους πάσχοντες συχνότερα από ότι αναμένεται Υποψήφια περιοχή συχνά πολύ μεγάληαπαραίτητος περιορισμός της για να μπορεί να γίνει αναγνώριση υποψήφιων γονιδίων- έλεγχος μεταλλάξεων.

Linkage vs. Association Σύνδεση και Συσχέτιση Linkage Μεγάλα τμήματα κοινά σε συγγενείς Υποψήφια περιοχή Association Μικρές περιοχές κοινές σε μη συγγενείς Γονοτύπηση με υψηλής πυκνότητας SNPs

Σύνδεση (Linkage) vs. Συσχετισμός (Association) Linkage: σχέση μεταξύ loci όχι μεταξύ αλληλομόρφων Association = σχέση μεταξύ αλληλομόρφων ή φαινοτύπων. Συγκεκριμένο αλληλόμορφο (δείκτης (marker)) συνδυάζεται με το νόσημα. Συσχέτιση γίνεται με τον φαινότυπο όχι με την γονιδ. θέση που πιθανόν προσδίδει προδιάθεση

Mελέτη μικρών απομονωμένων πληθυσμών Προσέγγιση για να μειωθεί ο μεγάλος αριθμός δειγμάτων που απαιτείται για μια τέτοια μελέτη Σχετικά μικρότερος αριθμός κοινών προγόνων = μεγαλύτερος αριθμός κοινών τμημάτων = απαίτηση για λιγότερους δείκτες Πρόγραμμα DeCode Ισλανδία

Υποψήφια γονίδια/ γενετικό ή όχι Πάσχοντες Μη πάσχοντες 5/20 5/20 όχι

Πάσχοντες Μη πάσχοντες 10/20 5/20 πιθανόν

Μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (GWAS)

GWAS <b>fig. 1 Genome-wide association studies (GWAS).</b> Scientists compare DNA from thousands of patients to DNA from thousands of control subjects, looking for differences

GWAS (Genome wide association studies ) Προσπάθεια κατανόησης της γενετικής βάσης των ΠΠΝ. Προχώρησε διότι σήμερα υπάρχουν 1. HapMap ("haplotype map") (διεθνής προσπάθεια συσχετισμού πολυμορφικών αλληλουχιών DNA του ανθρώπου με γονίδια που σχετίζονται με την υγεία). 2. μεγάλες ομάδες ασθενών με πολύ καλή φαινοτυπική περιγραφή του φαινοτύπου 3. επεξεργασία με κατάλληλες στατιστικές μεθόδους. 1. Απλότυπος= ομάδα πολυμορφικών περιοχών DNA που τείνουν να συγκληρονομούνται. Απλότυπος είναι επίσης ο συνδυασμός αλληλομόρφων ή ομάδας SNPs που βρίσκονται στο ίδιο χρωμόσωμα. Το HapMap περιγράφει κοινά πρότυπα γενετικής πολυμορφίας μεταξύ ατόμων. 2. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies http://www.genome.gov/26525384 περιέχει όχι μόνο SNPs που συνδέονται με συχνά νοσήματα αλλά και ανθρωπομορφικά ποσοτικά χαρακτηριστικά π.χ. ύψος

Μονάδα μέτρησης γενετ. ανασυνδυασμού 1 cm: συχνότητα ανασυνδυασμού 1% ανά μείωση

Mονάδα μέτρησης ανασυνδυασμού 1 cm: συχνότητα ανασυνδυασμού 1% ανά μείωση ΓΕΝΙΚΑ: 1cM= 1.000.000 bp DNA(1Mb) Ο ανασυνδυασμός είναι συχνότερος (σχεδόν 2 φορές) στα ωοκύτταρα από ότι στα σπερματοκύτταρα, έτσι ο γενετικός χάρτης στις γυναίκες είναι περίπου 40% μεγαλύτερος

Επειδή γίνεται τουλάχιστον ένας επιχιασμός μεταξύ των αδελφών χρωματίδων κάθε χρωμοσώματος η μεγαλύτερη συχνότητα συγκληρονόμησης 2 δεικτών είναι 50% ανά γενιά 50%: μεγαλύτερη πιθανή συχνότητα ανασυνδυασμού(0.50) Όλες οι φυσικές και εμπειρικές παρατηρήσεις που αφορούν στις μειωτικές ανταλλαγές των αδελφών χρωματίδων αποδίδονται με μαθηματικούς τύπους και με βάση στοιχεία πολλών μειώσεων μπορεί να υπολογιστεί μαθηματικά η πιθανότητα 2 γενετικοί δείκτες να μεταβιβαστούν μαζί κατά τη μείωση

Συχνότητα ανασυνδυασμού: ποσοστό των μειώσεων που εμφανίζουν ανασυνδυασμό μεταξύ 2 γενετ. Δεικτών Έκφραση του λόγου πιθανοτήτων (πιθανότητα τα αποτελέσματα να οφείλονται στην ύπαρξη σύνδεσης / πιθανότητα τα αποτελέσματα να οφείλονται στη μη ύπαρξη σύνδεσης) Όσο μεγαλύτερη η τιμή του λόγου πιθανοτήτων τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα οι δείκτες να είναι συνδεδεμένοι δεκαδικός λογάριθμος λέγεται βαθμολογία lod( πιθανότητα 1000 προς 1) βαθμολογία lod > 3 σημαντική σύνδεση μεταξύ των δεικτών

ΠΡΟΣΟΧΗ: γενετική απόσταση διαφορετική από φυσική απόσταση: αριθμός ζευγαριών βάσεων DNA μεταξύ των 2 γενετ. τόπων

Γενετικός vs. Φυσικός χάρτης Οι γον. θέσεις (loci) στους γενετικούς χάρτες αποτελούν τμήματα του μορίου DNA που δημιουργεί τον ορατό φαινότυπο. Γνωστή αλληλουχία DNA (ή σειρά των contigs) δίνει τη σειρά/ απόσταση των γονιδίων (φυσικοί χάρτες ). Γενικά Γενετική απόσταση1 cm ~ 1 MB DNA.

A genetic map ( linkage map), is a chromosome map of a species that shows the position of its known genes and/or markers relative to each other. Genetic-linkage mapping. Genetic-linkage maps illustrate the order of genes on a chromosome and the relative distances between those genes. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/class/mlacourse/original8hour/genet ics/genetic.html

Β. Ετερογένεια γενετικού τόπου(locus ): μεταλλάξεις σε διαφορετικούς γενετ. τόπους (γονίδια) οδηγούν σε ίδιους ή παρόμοιους φαινότυπους Locus heterogeneityτύφλωση

Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων

Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων (παθολογία, ζωικά μοντέλα) SNPs μέσα ή κοντά στο υποψήφιο γονίδιο Γνώση της δομής του απλοτύπου

Mελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (Genome Wide Association Studies-GWAS. 1SNP/ 5Kb ή 1Kb

Βάση δεδομένων dbsnp περιέχει εκατομμύρια SNPs, ~ 1/300bp

Μικροδορυφόροι Μικρές, επαναλαμβανόμενες, πολύ πολυμορφικές αλληλουχίες που βρίσκονται σε μεγάλη συχνότητα στο γονιδίωμα των θηλαστικών (δινουκλεοτίδια, τετρανουκλεοτίδια ή άλλες αλληλουχίες) Χρησιμοποιούνται σαν μοριακοί δείκτες (markers) για γενετική ανάλυση (συχνά ο αριθμός των επαναλήψεων είναι διαφορετικός μεταξύ διαφορετικών ατόμων) PCR

Μικροδορυφόροι

Πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPssingle nucleotide polymorphisms) Διαφορές μιας μόνο βάσης 1/1000 bp

CNV (copy number variation) Παθογενεια Προδιάθεση* Ουδέτερα* *-* ανάλογα με το περιβάλλον Korean CNV data The Copy Number Variation (CNV) Project

CNP copy number polymorphism Vous: variants of uncertain clinical significance

CNV -Βάσεις δεδομένων Γνωστά σύνδρομα Πιθανώς παθολογικά Γνωστά πολυμορφικά Δημιουργία εσωτερικής βάσης δεδομένων από τα στοιχεία ενός/πολλών κέντρου/ων. Π.χ. ~14.8 CNP/δείγμα, 9.7 ελλείμματα / δείγμα και 11.7 διπλασιασμοί/δείγμα

HapMap: διαφορές σε πολυμορφισμούς- διαφορές σε ένα νουκλεοτίδιο (γράμμα) (Διαφορές γονιδιωμάτων μεταξύ 2 ατόμων) : 0.1% CNV map: διαφορές σε μεγαλύτερα τμήματα (500 γράμματα ή περισσότερα προτάσεις παράγραφοι, σελίδες)~0.3%

Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων

Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων Έλεγχος υποψήφιων γονιδίων (παθολογία, ζωικά μοντέλα) SNPs μέσα ή κοντά στο υποψήφιο γονίδιο Γνώση της δομής του απλοτύπου

Mελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (Genome Wide Association Studies-GWAS. 1SNP/ 5Kb ή 1Kb

Βάση δεδομένων dbsnp περιέχει εκατομμύρια SNPs, ~ 1/300bp

Κοινά προγονικά χρωμοσωμικά τμήματα Αναζήτηση κοινών προγονικών χρωμοσωμικών τμήματων και συσχέτιση με πολυπαραγοντικά νοσήματα 100αδες, 1000αδες άτομα (μη συγγενείς) Μελέτη μεγάλου αριθμού γενετικών πολυμορφισμών, συνήθως SNPs. Αν ένα προγονικό τμήμα φέρει προδιαθεσικό παράγοντα τότε το αλληλομορφο του δείκτη που βρίσκεται στην περιοχή αυτή θα εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα στους πάσχοντες από ότι στους φυσιολογικούς. HapMap

Nature Reviews Genetics 3, 299-309 (April 2002) Κίτρινο: περιοχές που προήλθαν από το κοινό αρχικό χρωμόσωμα. Koινό χρωμοσωμικό προγονικό τμήμα που περιέχει γονίδιο συνδεδεμένο με προδιάθεση για νόσημα. Σήμερα άτομα με προδιάθεση για το νόσημα μοιράζονται το τμήμα αυτό (όχι όλα μια που το γονίδιο αυτό συσχετίζεται με προδιάθεση και δεν προκαλεί το νόσημα.) Μετάλλαξη: κόκκινο τρίγωνο. Μπλέ: περιοχές που προήλθαν από ανασυνδυασμό. Δείκτες κοντινοί (κίτρινες περιοχές των σύγχρονων χρωμοσωμάτων) τείνουν να μένουν συνδεδεμένοι με την προγονική μετάλλαξη όσο και αν ο ανασυνδυασμός ελαττώνει την έκταση της περιοχής με το χρόνο.