Μετακτινικά σαρκώµατα

137 EEXOT Τόµος 63, (4): 137-141, 2012 Μετακτινικά σαρκώµατα Α.Φ. ΜΑΥΡΟΓΕΝΗΣ 1, Ν. ΣΤΑΥΡΟΠΟΥΛΟΣ 1, A. ANGELINI 2, Π. Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ 1, P. RUGGIERI 2 1 Α Ορθοπαιδική Πανεπιστηµιακή Κλινική, ΑΤΤΙΚΟΝ Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο, Αθήνα, Ελλάδα 2 IV Ορθοπαιδική Κλινική, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italy ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα µετακτινικά σαρκώµατα είναι σπάνια σαρκώµατα, υψηλού βαθµού κακοήθειας τα οποία µπορεί να εµφανιστούν εντός του πεδίου ακτινοβόλησης µετά από λανθάνουσα περίοδο 3 έως 55 ετών από ακτινοθεραπεία µε δόσεις ακτινοβολίας 45 έως 60 Gy. Τα πιο συχνά είναι µετακτινικά οστεοσαρκώµατα, ινοσαρκώµατα και κακοήθη ινώδη ιστιοκυττώµατα. Η ευρεία χειρουργική εκτοµή µε επέµβαση διάσωσης σκέλους ή ο ακρωτηριασµός είναι απαραίτητα για τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Η επικουρική ακτινοθεραπεία και χηµειοθεραπεία δεν έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την επιβίωση σηµαντικά. Η πρόγνωση είναι πτωχή. Λέξεις-κλειδιά: Ακτινοθεραπεία, Μετακτινικά σαρκώµατα οστών, Μετακτινικά σαρκώµατα µαλακών ιστών. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μια σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια της ακτινοβολίας που εµφανίζεται µετά την πάροδο ετών από την ακτινοθεραπεία είναι η ανάπτυξη δευτεροπαθών, µετακτινικών όγκων 1,2. Η πρώτη περίπτωση µετακτινικών σαρκωµάτων αναφέρεται το 1922, µετά από ακτινοθεραπεία για φυµατίωση Υπεύθυνος αλληλογραφίας: Ανδρέας Φ. Μαυρογένης Α Ορθοπαιδική Κλινική, Πανεπιστήµιο Αθηνών ΑΤΤΙΚΟΝ Πανεπιστηµιακό Γενικό Νοσοκοµείο 25ης Μαρτίου 33, 15562 Χολαργός, Αθήνα Tel: +30210-6540800 Fax: +30210-6542800 Mobile: +30-6972226096 E-mail: afm@otenet.gr του µυοσκελετικού. Τότε, θεωρήθηκε ότι ο συνδυασµός φυµατίωσης και ακτινοβολίας προδιαθέτει στην εµφάνιση σαρκωµάτων 3. Μετά τη µελέτη του Martland το 1931 σχετικά µε την ανάπτυξη σαρκωµάτων στα οστά σε βαφείς πλάκας ωρολογίων µε ράδιο 4 και την αναφορά του Hatcher το 1945 για δυο µετακτινικά χονδροσαρκώµατα και ένα ινοσάρκωµα 5, πολυάριθµες µελέτες έχουν αναφερθεί σε σαρκώµατα οστών και χόνδρων µετά την έκθεση σε διάφορους τύπους ακτινοβολίας 1,6-12. ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Το 1948, οι Cahan και συν. 13 πρότειναν τα ακόλουθα κριτήρια για τη διάγνωση των µετακτινικών oστεοσαρκωµάτων: (1) ιστολογική ή ακτινολογική απόδειξη µη νεοπλασµατικής προηγούµενης οστικής κακοήθειας, (2) ακτινοθεραπεία και επακόλουθη ανάπτυξη σαρκώµατος στην περιοχή της ακτινοβολίας, (3) παρέλευση µίας σχετικά µεγάλης, ασυ- µπτωµατικής λανθάνουσας περιόδου από την ακτινοθεραπεία µέχρι την κλινική εµφάνιση του σαρκώµατος (οι συγγραφείς πρότειναν 5 έτη), και (4) όλα τα σαρκώµατα να έχουν αποδειχθεί ιστολογικά 13. Το 1971, οι Arlen και συν. 14 τροποποίησαν το πρώτο κριτήριο ώστε να περιλαµβάνονται οι κακοήθεις όγκοι που στερούνται οστεοβλαστικής δραστηριότητας, όπως τα σαρκώµατα Ewing και τα κακοήθη λεµφώµατα των οστών, και πρότεινε ότι µία λανθάνουσα περίοδος 3-4 ετών είναι πιο ρεαλιστική 14. Το 1985, οι Huvos και συν. (συµπεριλαµβανοµένου του Cahan) 15 τροποποίησαν τα κριτήρια των Cahan και συν. 13 στα ακόλουθα: ο ασθενής να έχει υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία, η κακοήθεια να εµφανίστηκε στο πεδίο της ακτινοβολίας, να έχει παρέλθει λανθάνουσα περίοδος µερικών ετών, να υπάρχει ιστολογική ή ακτινογραφική απόδειξη της προηγούµενης οστικής νόσου και ιστολογική διάγνωση του σαρκώµατος, και να έχουν αποκλεισθεί νεοπλασµατικά σύνδροµα όπως τα σύνδροµα

138 E.E.X.O.T., Τόµος 63, Τεύχος 4, 2012 Εικόνα 1: Απλή ακτινογραφία (αριστερά) και µαγνητική τοµογραφία (δεξιά) γόνατος γυναίκας 47 ετών µε µετακτινικό ινοσάρκωµα του κάτω άκρου του µηριαίου οστού 10 έτη µετά ακτινοθεραπεία για αιµαγγειοενδοθηλίωµα της επιγονατίδας: Αντιµετωπίστηκε µε εξωαρθρική αφαίρεση του γόνατος και αποκατάσταση µε µεγαπρόθεση. Li-Fraumeni και Rothmund-Thomson 15. Σήµερα, δεν υπάρχει αµφιβολία ότι η ιοντίζουσα ακτινοβολία µετά από τυχαία ή εργασιακή έκθεση, ή για ιατρικούς σκοπούς µπορεί να οδηγήσει σε κακοήθεια, συµπεριλαµβανοµένων τόσο των οστικών σαρκωµάτων όσο και των σαρκωµάτων των µαλακών µορίων 16,17. Παρ όλα αυτά, η µελέτη των µετακτινικών σαρκωµάτων δεν υπήρξε ποτέ ολοκληρωµένη. Η διάρκεια της λανθάνουσας περιόδου από την έκθεση στην ακτινοβολία µέχρι την εµφάνιση σαρκώµατος έχει τροποποιηθεί από τους περισσότερους ερευνητές. Κάποιοι µάλιστα προτείνουν µία περίοδο ελάχιστης διάρκειας έως 1-6 µήνες 18-20. Επιπλέον, η πλειονότητα των περιπτώσεων έχει αναφερθεί από διάφορα κέντρα, συνήθως µετά από ακτινοθεραπεία για καρκίνο του µαστού και γυναικολογικών καρκίνων, γεγονός που κάνει δύσκολη την εκτίµηση της πραγµατικής επίπτωσης αυτών των όγκων και τον καθορισµό της βέλτιστης θεραπευτικής στρατηγικής αντιµετώπισής τους 21,22. ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Τα µετακτινικά σαρκώµατα αποτελούν το 0.5% έως 5.5% όλων των σαρκωµάτων και εµφανίζονται µετά την πάροδο µίας µέσης λανθάνουσας περιόδου διάρκειας 3-17 ετών (εύρος, 2.75-55 έτη) εντός του πεδίου ακτινοθεραπείας 1,7-14. Συνήθως εµφανίζονται µετά από ορθοβολταϊκή (150-500kV) και µεγαβολταϊκή (4-25megaV) ακτινοβολία, µε δόσεις που κυµαίνονται από 45 µέχρι 60 Gy 23. Όσο η δόση της ακτινοβολίας αυξάνει, τόσο αυξάνει και ο κίνδυνος για µετακτινικά σαρκώµατα. Αν και µία ξεκάθαρη δοσοεξαρτώµενη συσχέτιση για τις µετακτινικές κακοήθειες δεν έχει αποδειχθεί, είναι γενικά αποδεκτό ότι σε ιστούς που εκτίθενται σε χαµηλές δόσεις εµφανίζονται καρκινώµατα, ενώ σαρκώµατα εµφανίζονται σε ιστούς που εκτίθενται σε υψηλές δόσεις ακτινοβολίας, εντός ή παρακείµενα του πεδίου της ακτινοθεραπείας 20,23. Οι συνήθεις τύποι µετακτινικών σαρκωµάτων είναι τα οστεοσαρκώµατα, ινοσαρκώµατα και κακοήθη ινώδη ιστιοκυττώµατα 2,7,15,24,25. Αγγειοσαρκώµατα και λειοµυοσαρκώµατα είναι συχνά µετακτινικά σαρκώµατα µαλακών ιστών 20,26. Σε όλες τις περιπτώσεις, η πλειονότητα των σαρκωµάτων είναι υψηλού βαθµού κακοήθειας 20,22. Περίπου το 1/3 των µετακτινικών οστεοσαρκωµάτων εµφανίζεται σε προϋπάρχουσες βλάβες όπως γιγαντοκυτταρικοί όγκοι, λέµφωµα, ή σάρκωµα Ewing 2,15,27. Ο κίνδυνος για εµφάνιση µετακτινικών σαρκωµάτων ε- κτιµάται µεταξύ 0.03% και 0.8% µετά από ακτινοθεραπεία για καρκίνο του µαστού και γυναικολογικών καρκίνων 28-29. Ωστόσο, εάν ληφθούν υπόψη όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία, η αληθινή επίπτωση µπορεί να είναι µικρότερη 28. Ο κίνδυνος για µετακτινικά οστεοσαρκώµατα είναι περίπου 5% 15,30. Τα παιδιά είναι πιο ευάλωτα σε δευτεροπαθείς όγκους µετά από ακτινοθεραπεία, και οι γυναίκες προσβάλλονται 2 µε 2.5 φορές συχνότερα σε σχέση µε τους άντρες 15,23,27,32,33. Η συχνότητα και ο τύπος των µετακτινικών σαρκωµάτων επίσης εξαρτάται από τη συνδυασµένη χορήγηση χηµειοθεραπείας και από τα γενετικά χαρακτηριστικά των ασθε- Εικόνα 2: Αξονική τοµογραφία λεκάνης άνδρα 31 ετών µε µετακτινικό οστεοσάρκωµα του άνω άκρου της κνήµης 5 έτη µετά ακτινοθεραπεία για non-hodgkin λέµφωµα. Αντιµετωπίστηκε µε ακρωτηριασµό κάτωθεν του γόνατος.

ΜΕΤΑΚΤΙΝΙΚΑ ΣΑΡΚΩΜΑΤΑ 139 Εικόνα 3: Αξονική τοµογραφία λεκάνης γυναίκας 81 ετών µε µετακτινικό ινοσάρκωµα του αριστερού λαγόνιου οστού 6 έτη µετά ακτινοθεραπεία για µεταστατικό καρκίνο µαστού. νών 23,27. Ο κίνδυνος εµφάνισης δευτεροπαθούς κακοήθειας είναι µεγαλύτερος µε συνδυασµό ακτινο/χηµειοθεραπείας από ότι για κάθε θεραπεία ξεχωριστά. Ο κίνδυνος ανάπτυξης δευτεροπαθών συµπαγών όγκων στα 15 έτη µετά χηµειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και συνδυασµένη ακτινο/ χηµειοθεραπεία είναι 1.8%, 9.9% και 12.9%, αντίστοιχα 34. Παιδιά µε ρετινοβλάστωµα, λευχαιµία, νόσο Hodgkin, νευροβλάστωµα, όγκους του κεντρικού νευρικού συστή- µατος και σαρκώµατα εµφανίζουν µεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη µετακτινικών νεοπλασµάτων 35. Πιθανώς, ο κίνδυνος εµφάνισης µετακτινικών κακοηθειών, κυρίως σαρκωµάτων αυξάνει σε ασθενείς µε γενετικές µεταλλάξεις που προδιαθέτουν σε εµφάνιση σποραδικών καρκίνων. Σε ασθενείς µε προδιάθεση για εµφάνιση ρετινοβλαστώµατος άµφω (το οποίο συνδέεται µε τη γονιδιακή απενεργοποίηση ενός αλληλίου του ογκο-κατασταλτικού γονιδίου RB1) η συνολική επίπτωση δευτεροπαθών κακοηθειών µετά από ακτινοθεραπεία µπορεί να φτάσει το 38%, στα 50 έτη µετά τη διάγνωση, σε σύγκριση µε λιγότερο από 21% χωρίς επικουρική ακτινοθεραπεία 36-38. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία των ασθενών µε µετακτινικά σαρκώµατα θα πρέπει να περιλαµβάνει ευρεία χειρουργική εκτοµή µε ή χωρίς ακρωτηριασµό, µε στόχο τον τοπικό έλεγχο και τη µεγαλύτερη επιβίωση 9,19,22,39-44. Επειδή τα δευτεροπαθή σαρκώµατα εµφανίζονται στις περιοχές ακτινοθεραπείας, οι χειρουργικές επεµβάσεις είναι ιδιαίτερα δύσκολες, καθώς αποκρύπτουν τα ανατοµικά επίπεδα και τα όρια του όγκου. Τα θετικά χειρουργικά όρια µειώνουν την επιβίωση σχεδόν στο ήµισυ 19,20,22,31,40-48. Επιπλέον, τα µετακτινικά σαρκώµατα παρουσιάζουν αυξηµένη τάση τοπικής υποτροπής σε µυϊκούς κρηµνούς που χρησιµοποιήθηκαν για την κάλυψη του ελλείµµατος των µαλακών ιστών µετά την αφαίρεση του σαρκώµατος, φαινόµενο το οποίο παραµένει ανεξήγητο 26. Η επικουρική ακτινοθεραπεία και χηµειοθεραπεία δεν έχουν φανεί να αυξάνουν την επιβίωση σηµαντικά 19. ΠΡΟΓΝΩΣΗ Τα µετακτινικά σαρκώµατα είναι χαµηλής διαφοροποίησης, επιθετικοί όγκοι µε υψηλό δυναµικό για τοπική υποτροπή και µετάσταση. Η 2-ετής επιβίωση κυµαίνεται από 22% έως 48%, η 5-ετής από 11% έως 29% (µέση επιβίωση: 12-23 µήνες) 20-22,26,39-41, ενώ η πιθανότητα τοπικής υποτροπής είναι 50% έως 68% 26,42,43 µε σηµαντική προδιάθεση για µετάσταση στους πνεύµονες. Η επιβίωση είναι σηµαντικά µικρότερη σε σύγκριση µε τα σποραδικά σαρκώµατα ανεξάρτητα του ιστολογικού τύπου 20. Σε µία µελέτη, το λειοµυοσάρκωµα ήταν ο µόνος ιστολογικός τύπος που είχε θετική προγνωστική αξία, σχετιζόµενο µε την επιβίωση 19. Η πρόγνωση είναι συνήθως δυσµενής λόγω καθυστερηµένης διάγνωσης, µεγάλου µεγέθους και συχνά µη ανταπόκρισης στη θεραπεία 8,18,20,22,31. Η πρώιµη διάγνωση αυξάνει την πιθανότητα για ίαση, εφόσον είναι δυνατή η ευρεία χειρουργική εκτοµή του όγκου 44. Οι προγνωστικοί παράγοντες επιβίωσης σε πολυπαραγοντικές αναλύσεις ήταν η παρουσία µετάστασης, το εύρος της χειρουργικής εξαίρεσης, το µέγεθος και η εντόπιση του σαρκώµατος 22,25. Η ευρεία χειρουργική εκτοµή σχετίζεται µε 54% 5-ετή επιβίωση συγκριτικά µε 32% για ασθενείς µε µικροσκοπικά θετικά όρια εκτοµής 19. Η πρόγνωση είναι καλύτερη για τους ασθενείς µε µετακτινικά σαρκώµατα των άκρων, εφόσον πραγµατοποιηθεί ευρεία εκτοµή 6. Σε ασθενείς µε µετακτινικά σαρκώµατα των µαλακών ιστών, ηλικίας >60 ετών, ο υψηλός βαθµός κακοήθειας, και τα µικροσκοπικά θετικά όρια αποτελούν ανεξάρτητες µεταβλητές δυσµενούς πρόγνωσης 19,22. Η µεµονωµένη ή επικουρική χηµειοθεραπεία δεν επηρεάζει την επιβίωση 22 πιθανά λόγω της ανάπτυξης ίνωσης στην πρωθύστερα ακτινοβοληµένη περιοχή 15,26. Έχει προταθεί η χορήγηση παρηγορητικής χηµειοθεραπείας ως µέρος της θεραπείας των µετακτινικών σαρκωµάτων 18,31,39-41,45. Με το συνδυασµό χηµειοθεραπείας και χειρουργικής θεραπείας ο όγκος µπορεί δυνητικά να αφαιρεθεί, και η πρόγνωση να προσεγγίσει την αντίστοιχη του αντίστοιχου πρωτογενούς σαρκώµατος 46-48. Ακόµα και για τα µετακτινικά οστεοσαρκώµατα των άκρων, η χηµειοθεραπεία δεν έχει σχετιστεί µε σηµαντικά καλύτερη πρόγνωση σε σχέση µε αυτή που παρουσιάζουν ανάλογοι ασθενείς µε πρωτογενές, υψηλού βαθµού κακοήθειας οστεοσάρκωµα 49. Η ακτινοθεραπεία επίσης δεν έχει καλά αποτελέσµατα στα µετακτινικά σαρκώµατα τα οποία θεωρούνται ακτινοάντοχα 18,20,22,31,50. Επιπλέον, ο ιστός έχει ήδη ακτινοβοληθεί σχεδόν στη δόση αντοχής 22. Σε µερικές σπάνιες περιπτώσεις, φαινοµενική ίαση έχει επιτευχθεί µε το συνδυασµό ακτινοθεραπείας και υπερθερµίας 51. Οι εξελίξεις στο σχεδιασµό της ακτινοθεραπείας και η ακτινοβολία υψηλής ενέργειας πρωτονίων έχουν επιτρέψει σε επιλεγµένες περιπτώσεις τη χρήση της ακτινοθεραπείας ως θεραπευτική επιλογή 52. Η ακτινοβολία υψηλής ενέργειας πρωτονίων 52 και η ακτινοθεραπεία διαµορφωµένης έντασης (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) 53 αποτελούν εναλλακτικές µορφές ακτινοθεραπείας. Παρ όλα αυτά, ακόµα και αν η IMRT µπορεί να στοχεύει ακριβέστερα τους όγκους, περισσότερος φυσιολογικός ιστός εκτίθεται σε χαµηλής δόσης ακτινοθερα-

140 E.E.X.O.T., Τόµος 63, Τεύχος 4, 2012 Εικόνα 4: Μαγνητική τοµογραφία λεκάνης γυναίκας 38 ετών µε µετακτινικό κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωµα στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης 10 έτη µετά ακτινοθεραπεία για λέµφωµα Hodgkin. Αντιµετωπίστηκε µε ολική Ο3-Ο5 σπονδυλεκτοµή. πεία και µε αυτό τον τρόπο ο συνολικός φυσιολογικός ιστός που εκτίθεται σε ιοντίζουσα ακτινοβολία χαµηλής ενέργειας είναι αυξηµένος. Στην πραγµατικότητα, έχει εκτιµηθεί ότι η επίπτωση των µετακτινικών σαρκωµάτων µπορεί να αυξηθεί κατά 0.5% µε την IMRT 53. Αυτές οι µέτριες προς χαµηλές δόσεις ακτινοβολίας θεωρείται ότι επάγουν την καρκινογένεση γρηγορότερα από ότι η ακτινοβολία µεγάλης δόσης, η οποία παραδόξως αναστέλλει το σχηµατισµό όγκων 29. Νεότερες αντιοξειδωτικές θεραπείες µε φαινόλες που αποµονώνονται από φυτά όπως το genistein, curcumin, resveratrol, silymarin, caffeic acid phenethyl esters, flavopiridol και emodin, οι πολυφαινόλες του πράσινου τσαγιού, piperine, oleandrin, ursolic acid και betulinic acid έχουν αναπτυχθεί λόγω της ανίχνευσης χηµειο- και ακτινοπροστατευτικών ιδιοτήτων, λόγω της ικανότητάς τους να δεσµεύουν ενεργές ρίζες οξυγόνου. Παρ όλα αυτά, ο ρόλος τους στις µεσεγχυµατικές κακοήθειες µένει να εξακριβωθεί 54. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Cannon CP, Ballo MT, Zagars GK, Mirza AN, Lin PP, Lewis VO, Yasko AW, Benjamin RS, Pisters PWT. Complications of combined modality treatment of primary lower extremity soft-tissue sarcomas. Cancer. 2006;107:2455-61. 2. Mitchell MJ, Logan MP. Radiation-induced changes in bone. Radiographics. 1998;18:1125-36. 3. Cahan WG. Radiation-induced sarcoma-50 years later. Cancer. 1998;82(1):6-7. 4. Martland HS. The occurrence of malignancy in radioactive persons. A general review of data gathered in the study of radium dial painters, with special reference to the occurrence of osteogenic sarcoma and the interrelationship of certain blood diseases. Am J Cancer. 1931;15:2435-516. 5. Hatcher CH. The development of sarcoma in bone subjected to roentgen or radium irradiation. J Bone Joint Surg. 1945;27:179-95. 6. Weatherby RP, Dahlin DC, Ivins JC. Postirradiation sarcoma of bone: review of 78 Mayo Clinic cases. Mayo Clin Proc. 1981;56:294-306. 7. Inoue YZ, Frassica FJ, Sim FH, Unni KK, Petersen IA, McLeod RA. Clinicopathologic features and treatment of postirradiation sarcoma of bone and soft tissue. J Surg Oncol. 2000;75:42-50. 8. Sheppard DG, Libshitz HI. Post-radiation sarcomas: a review of the clinical and imaging features in 63 cases. Clin Radiol. 2001;56:22-9. 9. Fang Z, Matsumoto S, Ae K, Kawaguchi N, Yoshikawa H, Ueda T, Ishii T, Araki N, Kito M. Postradiation soft tissue sarcoma: a multiinstitutional analysis of 14 cases in Japan. J Orthop Sci. 2004;9:242-6. 10. Hundsdoerfer P, Albrecht M, Rühl U, Fengler R, Kulozik AE, Henze G. Long-term outcome after polychemotherapy and intensive local radiation therapy of high-grade osteosarcoma. Eur J Cancer. 2009;45:2447-51. 11. Shapeero LG, De Visschere PJL, Verstraete KL, Poffyn B, Forsyth R, Sys G, Uyttendaele D. Post-treatment complications of soft tissue tumours. Eur J Radiol. 2009;69:209-21. 12. Hu CK, Kuo LT, Hong WC, Lee JC, Tu YK. Sarcoma of the cervical spine after radiation treatment for thyroid cancer. Spine (Phila Pa 1976). 2010;35(9):E363-7. 13. Cahan WG, Woodard HQ, Higinbotham NL, Stewart FW, Coley BL. Sarcoma arising in irradiated bone: report of eleven cases. 1948. Cancer. 1998;82(1):8-34. 14. Arlen M, Higinbotham NL, Huvos AG, Marcove RC, Miller T, Shah IC. Radiation-induced sarcoma of bone. Cancer. 1971;28(5):1087-99. 15. Huvos AG, Woodard HQ, Cahan WG, Higinbotham NL, Stewart FW, Butler A, Bretsky SS. Postradiation osteogenic sarcoma of bone and soft tissues. A clinicopathologic study of 66 patients. Cancer. 1985;55(6):1244-55. 16. Moysich KB, Menezes RJ, Michalek AM. Chernobyl related ionising radiation exposure and cancer risk: an epidemiological review. Lancet Oncol. 2002;3:269-79. 17. Wakeford R. The cancer epidemiology of radiation. Oncogene. 2004;23:6404-28. 18. Mark RJ, Poen J, Tran LM, Fu YS, Selch MT, Parker RG. Postirradiation sarcomas. A single-institution study and review of the literature. Cancer. 1994;73(10):2653-62. 19. Cha C, Antonescu CR, Quan ML, Maru S, Brennan MF. Longterm results with resection of radiation-induced soft tissue sarcomas. Ann Surg. 2004;239(6):903-10. 20. Gladdy RA, Qin LX, Moraco N, Edgar MA, Antonescu CR, Alektiar KM, Brennan MF, Singer S. Do radiation-associated soft tissue sarcomas have the same prognosis as sporadic soft tissue sarcomas? J Clin Oncol. 2010;28(12):2064-9. 21. Shaheen M, Deheshi BM, Riad S, et al: Prognosis of radiationinduced bone sarcoma is similar to primary osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res. 2006;450:76-81. 22. Lagrange JL, Ramaioli A, Chateau MC, Marchal C, Resbeut M, Richaud P, Lagarde P, Rambert P, Tortechaux J, Seng SH, de la Fontan B, Reme-Saumon M, Bof J, Ghnassia JP, Coindre JM. Sarcoma after radiation therapy: retrospective multiinstitutional study of 80 histologically confirmed cases.

ΜΕΤΑΚΤΙΝΙΚΑ ΣΑΡΚΩΜΑΤΑ 141 Radiation Therapist and Pathologist Groups of the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Radiology. 2000;216(1):197-205. 23. Rubino R, Shamsaldin A, Lê MG, Labbé M, Guinebretière JM, Chavaudra J, de Vathaire F. Radiation dose and risk of soft tissue and bone sarcoma after breast cancer treatment. Breast Cancer Res Treat. 2005;89:277-88. 24. Kim JH, Chu FC, Woodward HQ, Huvos A. Radiation induced sarcomas of bone following therapeutic radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983;9:107-10. 25. Brady MS, Gaynor JJ, Brennan MF. Radiation-associated sarcoma of bone and soft tissue. Arch Surg. 1992;127(12):1379-85. 26. Erel E, Vlachou E, Athanasiadou M, Hassan S, Chandrasekar CR, Peart F. Management of radiation-induced sarcomas in a tertiary referral centre: a review of 25 cases. Breast. 2010;19(5):424-7. 27. Mandal S, Mandal AK. Malignant fibrous histiocytoma following radiation therapy and chemotherapy for Hodgkin s lymphoma. Int J Clin Oncol. 2007;12(1):52-5. 28. Phillips TL, Sheline GE. Bone sarcomas following radiation therapy. Radiology. 1963; 81:992-6. 29. Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, Le M, Auquier A, Mouriesse H, Grimaud E, Sarrazin D, Tubiana M. Long-term risk of sarcoma following radiation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:361-7. 30. Huvos AG, Woodward HQ, Heilweil M. Post-radiation malignant fibrous histiocytoma of bone. Am J Surg Pathol. 1986;10:9-18. 31. Souba WW, McKenna RJ, Meis R, Raymon K, Moutain CF. Radiation induced sarcoma of chest wall. Cancer. 1986;57:610-5. 32. Travis LB. Therapy-associated solid tumors. Acta Oncol. 2002;41:323-33. 33. Menu-Branthomme A, Rubino C, Shamsaldin A, HawkinsMM, Grimaud E, Dondon MG, et al. Radiation dose, chemotherapy and risk of soft tissue sarcoma after solid tumours during childhood. Int J Cancer. 2004;110:87-93. 34. Franklin JG, Paus MD, Pluetschow A, Specht L. Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkin s disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database Syst Rev. 2005;19:CD003187 35. Meadows AT, Gallagher JA, Bunin GR. Late effects of early childhood cancer therapy. Br J Cancer. 1992;66:S92-5. 36. Aerts I, Pacquement H, Doz F, Mosseri V, Desjardins L, Sastre X et al. Outcome of second malignancies after retinoblastoma: a retrospective analysis of 25 patients treated at the Institut Curie. Eur J Cancer. 2004;40:1522-9. 37. Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, Abramson DH, Seddon JM, Stovall M et al. Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended followup. J Clin Oncol. 2005;23:2272-9. 38. Gonin-Laurent N, Hadj-Hamou NS, Vogt N, Houdayer C, Gauthiers-Villars M, Dehainault C, Sastre-Garau X, Chevillard S, Malfoy B. RB1 and TP53 pathways in radiation-induced sarcomas. Oncogene. 2007;26(41):6106-12. 39. Amendola BE, Amendola MA, McClatchery KD, Miller CH. Radiation-associated sarcoma: a review of 23 patients with post-radiation sarcoma over a 50 years period. Am J Clin Oncol. 1989;12:411-5. 40. Bobin JY, Rivoire M, Delay E, et al. Radiation induced sarcomas following treatment for breast cancer. J Surg Oncol. 1994;57:171-7. 41. Pitcher ME, Davidson TI, Fischer C, Thomas JM. Post irradiation sarcoma of soft tissue and bone. Eur J Surg Oncol. 1994;20:53-6. 42. Chapelier AR, Bacha EA, de Montpreville VT, Dulmet EM, Rietjens M, Margulis A, et al. Radical resection of radiationinduced sarcoma of the chest wall: report of 15 cases. Ann Thorac Surg. 1997;63(1):214-9. 43. Neuhaus SJ, Pinnock N, Giblin V, Fisher C, Thway K, Thomas JM, Hayes AJ. Treatment and outcome of radiation-induced soft-tissue sarcomas at a specialist institution. Eur J Surg Oncol. 2009;35(6):654-9. 44. Bloechle C, Peiper M, Schwarz R, Schroeder S, Zornig C. Postirradiation soft tissue sarcoma. Eur J Cancer. 1995;31:31-4. 45. Laskin WB, Silverman TA, Enzinger FM. Post-radiation soft tissue sarcomas: an analysis of 53 cases. Cancer. 1988;62:2330-40. 46. Cefalo G, Ferrari A, Tesoro-Tess JD, Gianni MC, Fossati-Bellani F, Lombardi F, Massimino M. Treatment of childhood postirradiation sarcoma of bone in cancer survivors. Med Pediatr Oncol. 1997;29:568-72. 47. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Heise U, Schwenzer D, Winckler K. Combined modality treatment for osteosarcoma occurring as a second malignant disease. J Clin Oncol. 1999;17:1164-74. 48. Tabone MD, Terrier P, Pacquement H, Brunat-Mentigny M, Schmitt C, Babin-Boilletot A, Mahmoud HH, Kalifa C. Outcome of radiation-related osteosarcoma after treatment of childhood and adolescent cancer: a study of 23 cases. J Clin Oncol. 1999;17:2789-95. 49. Bacci G, Longhi A, Forni C, Fabbri N, Briccoli A, Barbieri E, Mercuri M, Balladelli A, Ferrari S, Picci P. Neoadjuvant chemotherapy for radioinduced osteosarcoma of the extremity: The Rizzoli experience in 20 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67(2):505-11. 50. Davidson T, Westbury G, Harmer CL. Radiation-induced soft tissue sarcoma. Br J Surg. 1986;73:308-9. 51. Cafiero F, Gipponi M, Peressini A, Queirolo P, Bertoglio S, Comandini D, Percivale P, Sertoli MR, Badellino F. Radiation-associated angiosarcoma: diagnostic and therapeutic implications-two case reports and review of the literature. Cancer. 1996;77:2496-502. 52. Miralbell R, Lomax A, Cella L, Schneider U. Potential reduction of the incidence of radiation-induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(3):824-9. 53. Hall EJ, Wuu CS. Radiation-induced second cancers: The impact of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:83-88. 54. Garg AK, Buchholz TA, Aggawal BB. Chemosensitization and radiosensitization of tumors by plant polyphenols. Antioxid Redox Signal. 2005;7:1630-47.