Κεφάλαιο 8 - Ενδοκρινικές Διαταραχές σε Βαρέως Πάσχοντες

Κεφάλαιο 8 - Ενδοκρινικές Διαταραχές σε Βαρέως Πάσχοντες Σύνοψη Οι βαρέως πάσχοντες ασθενείς βρίσκονται σε κατάσταση ακραίου φυσιολογικού stress, με συνοδές μεταβολές στη φλεγμονώδη απέκκριση και την περιφερική αιμάτωση των ιστών, και ανάπτυξη πολυοργανικής ανεπάρκειας. Η φυσιολογική αυτή απάντηση στο βλαπτικό ερέθισμα της νόσου, σε συνδυασμό με τις ιατρικές και φαρμακευτικές παρεμβάσεις στη διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, οδηγούν, με τη σειρά τους, σε μεγάλες και δυναμικές μεταβολές του ενδοκρινικού συστήματος και των ορμονών. Στην οξεία φάση της νόσου του βαρέως πάσχοντα, η νευροενδοκρινής απέκκριση περιλαμβάνει διέγερση της έκκρισης των ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, ενώ αντίθετα, κατά τη μετάπτωση σε πιο χρόνια φάση, υπάρχει καταστολή της έκκρισής τους, υπερκαταβολισμός και καχεξία. Διαταραχές παρατηρούνται στον θυρεοτρόπο, τον σωματοτρόπο και τον γοναδοτρόπο άξονα, καθώς και στην έκκριση κορτιζόλης και προλακτίνης, ενώ η έκκριση των ορμονών του stress οδηγεί σε υπεργλυκαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη. Η ερμηνεία των διαγνωστικών ενδοκρινικών δοκιμασιών, καθώς και των επιπέδων των ορμονών στο αίμα χρειάζεται προσοχή, λόγω των αλλαγών στην έκκριση και τον μεταβολισμό των ορμονών, της απώλειας της παλίνδρομης ρύθμισης και των μεταβολών σε επίπεδο υποδοχέων στα όργανα-στόχους. Η διάγνωση προϋπάρχουσας ή νέας ενδοκρινικής διαταραχής στον βαρέως πάσχοντα ασθενή είναι, συνεπώς, συχνά δυσχερής, ενώ επιπλέον τα δεδομένα μελετών κατά τις οποίες επιχειρήθηκαν ορμονικές παρεμβάσεις, με στόχο την αποκατάσταση των ενδοκρινικών διαταραχών που επισυμβαίνουν στους βαρέως πάσχοντες, δεν έχουν μέχρι σήμερα αποδείξει με πειστικό τρόπο μετρήσιμα οφέλη στην κλινική έκβαση. Abstract Critically ill patients are in a state of extreme stress, with associated changes in immune response, peripheral tissue perfusion and development of multiple organ failure. The physiologic response to the harmful insult of the critical illness in combination with the various medical and pharmaceutical interventions during hospitalization of patients in the intensive care unit (ICU) lead to extensive dynamic changes of the endocrine system and alterations of blood hormone levels. The neuroendocrine response of the critical illness includes stimulation of anterior pituitary hormone secretion during the acute phase, whereas in the chronic phase there is suppression of their secretion, accelerated catabolism and cachexia. There are changes in the thyrotropic, somatotropic and gonadotropic axis as well as in the secretion of cortisol and prolactin and the stimulation of secretion of stress hormones leads to hyperglycemia and insulin resistance. Caution should be applied when interpreting results of diagnostic endocrine tests and serum hormone levels, because of the changes in hormone secretion and metabolism as well as alteration at the receptor level in various tissues; the diagnosis of endocrine disorders in critically ill patients is therefore challenging. On the other hand, studies in which hormonal interventions were attempted with the aim to correct the various endocrine changes during critical illness have so far failed to convincingly show any measurable benefits. Προαπαιτούμενη γνώση Σήψη, τραύμα, βασικές αρχές μεταβολισμού των βαρέως πασχόντων. 8.1. Εισαγωγή Η αρχική απόκριση στο stress του βαρέως πάσχοντα (critical illness) περιλαμβάνει πλειάδα ενδοκρινικών μεταβολών, με πιθανό τελεολογικό στόχο την παροχή ενέργειας για την αντίδραση πάλης ή φυγής (fight or flight) σε συνθήκες στέρησης εξωγενών υποστρωμάτων ενέργειας. Πράγματι, οι μεταβολές στον υποθαλαμο-υποφυσιακό άξονα ενεργοποιούν τη λιπόλυση, την πρωτεόλυση και τη γλυκονεογένεση, και κατευθύνουν τη χρησιμοποίηση ενέργειας προς τις διεργασίες που σχετίζονται άμεσα με την επιβίωση, ενώ οι αναβολικές διεργασίες προσωρινά αναστέλλονται στη φάση αυτή. Εκτός των μεταβολών του ενδοκρινικού συστήματος, στην απάντηση στο stress σημαντικό ρόλο έχει το κεντρικό νευρικό, καθώς και το ανοσοποιητικό σύστημα. Παρά το ότι οι πρόοδοι στην εντατική θεραπεία μπορεί να επιτρέψουν την επιβίωση σε ασθενείς που υπό άλλες συνθήκες θα κατέληγαν, η πλήρης ανάνηψή τους συχνά καθυστερεί. Οι ασθενείς εισέρχονται, έτσι, σε μια χρόνια φάση, κατά την οποία χρήζουν συνεχιζόμενης υποστήριξης των ζωτικών λειτουργιών για αρκετές εβδομάδες, παρά το ότι το αρχικό αίτιο που επέφερε τη βαριά νόσο έχει αντιμετωπιστεί. Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από σειρά ενδοκρινικών και μεταβολικών μεταβολών, που ενδέχεται να μην είναι ευεργετικές, αλλά αντίθετα να παρεμποδίζουν την ανάνηψη. Για παράδειγμα, ο υπερκαταβολισμός, η απώλεια πρωτεϊνών από

ζωτικά όργανα, όπως επίσης και η απώλεια μυϊκής μάζας με σχετική διατήρηση των αποθηκών λίπους έχουν ως συνέπεια την περαιτέρω διαταραχή της λειτουργίας ζωτικών οργάνων και την εκσεσημασμένη μυϊκή αδυναμία και ατροφία, καθώς και επιρρέπεια σε λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές [1]. Το stress που προκαλείται από την επίδραση ισχυρού βλαπτικού ερεθίσματος στον βαρέως πάσχοντα ασθενή οδηγεί, μέσω ερεθισμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος, σε έκκριση από υποθαλαμικούς πυρήνες εκλυτικού παράγοντα της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (CRH) και της βαζοπρεσσίνης (AVP). Ως αποτέλεσμα προκαλείται διέγερση της έκκρισης της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Η έκκριση των ορμονών του stress (κατεχολαμινών, γλυκαγόνης, κορτιζόλης, αυξητικής ορμόνης) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και σε υπεργλυκαιμία. Όταν η κρίσιμη κατάσταση παρατείνεται, παρατηρείται παράλληλα καταστολή του θυρεοτρόπου άξονα (εκλυτικής ορμόνης της θυρεοτροπίνης, TRH θυρεοτροπίνης, TSH θυρεοειδικών ορμονών), καθώς και του γοναδοτρόπου (εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροφινών, GnRH ωχρινοτρόπου και θυλακιοτρόπου ορμόνης, LH, FSH ορμονών του φύλου) και μεταβολές της προλακτίνης (PRL) και του σωματοτρόπου άξονα (εκλυτικός παράγοντας αυξητικής ορμόνης, GHRH αυξητική ορμόνη, GH ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας, IGF1). Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον και έχει σημειωθεί πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας των ενδοκρινικών μεταβολών και των συνεπειών τους κατά την οξεία και τη χρόνια φάση της νόσου του βαρέως πάσχοντα. 8.2. Διαταραχές του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης θυρεοειδούς 8.2.1. Παθοφυσιολογία Κατά τη διάρκεια νηστείας, αλλά και οποιουδήποτε οξέος νοσήματος, παρατηρείται μείωση των επιπέδων της τριιωδοθυρονίνης (Τ3), που είναι και η κύρια βιολογικά δραστική ορμόνη του θυρεοειδούς, και αύξηση της ανάστροφης Τ3 (rt3). Φαίνεται, δηλαδή, πως οι θυρεοειδικές ορμόνες αδρανοποιούνται σε επίπεδο περιφερικών ιστών όπως το ήπαρ, πιθανώς λόγω μειωμένης δραστικότητας της αποιωδινάσης τύπου 1 (D1) και/ή αυξημένης δραστηριότητας της αποιωδινάσης τύπου 3 (D3) [2]. Τα επίπεδα της Τ4 και της TSH μπορεί να παρουσιάσουν παροδική αύξηση μετά από χειρουργικές επεμβάσεις, αλλά επιστρέφουν στα φυσιολογικά όρια. Το φαινόμενο της χαμηλής Τ3 χωρίς παράλληλη αύξηση της TSH είναι γνωστό ως «σύνδρομο χαμηλής T3» ή «σύνδρομο του νοσούντος ευθυρεοειδικού». Τα αίτια δεν είναι γνωστά ωστόσο, μπορεί να σχετίζονται με την έλλειψη θρεπτικών ουσιών, την έκλυση κυτοκινών, την υποξία, τη μείωση των επιπέδων των πρωτεϊνών που δεσμεύουν τις θυρεοειδικές ορμόνες (TBG) ή, τέλος, την αναστολή της δράσης, της μεταφοράς ή του μεταβολισμού των θυρεοειδικών ορμονών από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τη χολερυθρίνη [3]. Η μείωση των επιπέδων της Τ3 ενδέχεται να δρα προστατευτικά στην περίπτωση της νηστείας (η οποία συχνά αφορά και τους βαρέως πάσχοντες στα πρώτα στάδια της νοσηλείας τους), καθώς περιορίζει την κατανάλωση ενέργειας σε συνθήκες στέρησης θρεπτικών ουσιών. Στην περίπτωση βαρέως πασχόντων ασθενών, τα χαμηλά επίπεδα της Τ3 έχουν συνδεθεί με δυσμενή έκβαση και, συνεπώς, θεωρητικά ενδέχεται να μην προστατεύουν, αλλά να σχετίζονται με κατάσταση δυσπροσαρμογής [4, 5]. Φαίνεται, ωστόσο, ότι αυτό δεν ευσταθεί, καθώς σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, στην οποία εκτιμήθηκε η επίδραση της πρώιμης χορήγησης παρεντερικής διατροφής σε σχέση με τη διατήρηση αρνητικού θερμιδικού ισοζυγίου, τα επίπεδα της Τ3 και της σχέσης Τ3:rT3 αυξήθηκαν με την παρεντερική διατροφή, ενώ η έκβαση ήταν χειρότερη σε σχέση με τους ασθενείς στους οποίους δεν χορηγήθηκε παρεντερική διατροφή και οι οποίοι είχαν και χαμηλότερα επίπεδα Τ3 [6]. Όταν η νοσηλεία βαρέως πασχόντων ασθενών σε ΜΕΘ παρατείνεται για αρκετές εβδομάδες, οι μεταβολές στον θυρεοτρόπο άξονα χαρακτηρίζονται από χαμηλή Τ4, χαμηλή Τ3 και χαμηλά προς φυσιολογικά επίπεδα TSH. Οι μεταβολές αυτές είναι κεντρικής αιτιολογίας και σχετίζονται με μειωμένη υποθαλαμική διέγερση των θυρεοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης. Ούτε εδώ είναι γνωστός ο μηχανισμός μπορεί, ωστόσο, να παίζουν ρόλο τα αυξημένα επίπεδα ντοπαμίνης και κορτιζόλης, η αυξημένη δραστηριότητα D2 αποιωδινάσης στον υποθάλαμο και, άρα, τα τοπικά αυξημένα επίπεδα Τ4 με πιθανή αλλαγή του setpoint αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης [4]. Οι περιφερικοί ιστοί, από την άλλη πλευρά, προσαρμόζονται στη φάση αυτή με αύξηση της έκφρασης των μεταφορέων θυρεοειδικών ορμονών και ενεργοποίηση των θυρεοειδικών υποδοχέων.

8.2.2. Πρακτικές συνέπειες για τη διάγνωση και τη θεραπεία Η διάγνωση προϋπάρχοντος, πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς είναι δυσχερής, καθώς η TSH μπορεί να είναι χαμηλότερη από το αναμενόμενο. Επιπροσθέτως, η TSH μπορεί να είναι χαμηλή λόγω άλλων παραγόντων, όπως η χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών, η χρήση ιωδιούχων επιθεμάτων και αντισηπτικών, και η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, ντοπαμίνης, σωματοστατίνης ή αμιοδαρόνης. Συνεπώς, η ανεύρεση φυσιολογικής ή χαμηλής TSH σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς δεν μπορεί να αποκλείσει τον πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό, ενώ αντίθετα τα χαμηλά επίπεδα Τ4 ή/και Τ3 μπορεί να παρατηρηθούν τόσο στον υποθυρεοειδισμό όσο και σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Η ανεύρεση στον ορό υψηλής σχέσης Τ3/Τ4 ή χαμηλής rt3 (αν μπορεί να μετρηθεί) θα μας κατευθύνει στις περιπτώσεις αυτές προς τη διάγνωση του υποθυρεοειδισμού, σε συνδυασμό με το ιστορικό, την κλινική εξέταση και τον έλεγχο των θυρεοειδικών αυτοαντισωμάτων. Όταν υπάρχουν διαγνωστικά διλλήματα, συχνά χρειάζεται επανέλεγχος του βιοχημικού ελέγχου μετά τη βελτίωση του ασθενή. Από την άλλη πλευρά, η ανεύρεση υψηλών επιπέδων Τ4 και Τ3 (σε συνδυασμό με κατεσταλμένη TSH) θέτει τη διάγνωση υπερθυρεοειδισμού, αλλά η χαμηλή TSH δεν αρκεί από μόνη της για να θέσει τη διάγνωση. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, σήμερα γνωρίζουμε ότι το «σύνδρομο χαμηλής Τ3», κατά την οξεία φάση της νοσηλείας βαρέως πασχόντων ασθενών, αποτελεί πιθανότατα χρήσιμο μηχανισμό προσαρμογής και δεν χρήζει θεραπείας. Αντίθετα, τα χαμηλά επίπεδα Τ3 και Τ4, κατά τη χρόνια φάση της νόσου βαρέως πασχόντων ασθενών, ενδέχεται να αποτελούν κατάσταση δυσπροσαρμογής. Δεν είναι, ωστόσο, γνωστό κατά πόσο η αλλαγή του ορμονικού περιβάλλοντος με υποκατάσταση Τ4 ή/και Τ3 ή με χορήγηση υποθαλαμικών παραγόντων (TRH) μπορεί να βοηθήσει την έκβαση των ασθενών αυτών, και οι λίγες μελέτες που έχουν δημοσιευθεί προς αυτήν την κατεύθυνση δεν έχουν μέχρι σήμερα δείξει όφελος [7, 8]. Οι ενδείξεις και οι στόχοι της θεραπείας των βαρέως πασχόντων ασθενών με πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό αποτελούν, επίσης, αντικείμενο διχογνωμίας. Οι ασθενείς με γνωστό προϋπάρχοντα υποθυρεοειδισμό είναι φρόνιμο να συνεχίζουν να λαμβάνουν τη συνήθη δόση υποκατάστασης. Το μυξοιδηματικό κώμα αποτελεί σχετικά σπάνια κατάσταση με σημαντική θνητότητα. Στους ασθενείς αυτούς πρέπει να χορηγούνται θυρεοειδικές ορμόνες παρεντερικά. Παρόλο που δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τη βέλτιστη δόση ή το είδος της ορμόνης που πρέπει να χορηγείται στην έναρξη της θεραπείας, πολλοί προτιμούν τη χορήγηση μιας υψηλής αρχικής δόσης T4, 300-500 mcg i.v., και στη συνέχεια 50-100 mcg i.v. ημερησίως, μέχρις ότου να μπορεί να χορηγηθεί σκεύασμα από του στόματος. Μια άλλη πρακτική είναι η χορήγηση, αρχικά, συνδυασμού Τ3 και Τ4, με στόχο την ταχύτερη επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων θυρεοειδικών ορμονών. Η θεραπεία του πρωτοπαθούς υπερθυρεοειδισμού σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς δεν διαφέρει από τη συνήθη αγωγή με αντιθυρεοειδικά φάρμακα: χρειάζεται στενή παρακολούθηση για το ενδεχόμενο παρενεργειών, καθώς και αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα που χορηγούνται στους εν λόγω ασθενείς. 8.3. Διαταραχές του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης επινεφριδίων 8.3.1. Παθοφυσιολογία Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το stress στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς οδηγεί σε έκλυση CRH και AVP από τον υποθάλαμο και, κατά συνέπεια, διέγερση της έκκρισης ACTH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και κορτιζόλης από τον φλοιό των επινεφριδίων. H κορτιζόλη δρα πρωτίστως στον διάμεσο μεταβολισμό, αυξάνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη διαθεσιμότητα όλων των υποστρωμάτων ενέργειας, μέσω της κινητοποίησης γλυκόζης, ελεύθερων λιπαρών οξέων και αμινοξέων από τις αποθήκες του οργανισμού [9-12]. Με τον τρόπο αυτόν, παρέχεται ενέργεια στα όργανα που επιτελούν ζωτικές λειτουργίες, ενώ οι αναβολικές διεργασίες προσωρινά αναστέλλονται. Από την άλλη πλευρά, η παρατεταμένη έκθεση των ιστών σε αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια μυϊκής μάζας και να αυξήσει την κατανάλωση ενέργειας. Οι δράσεις της κορτιζόλης επηρεάζουν, επίσης, το κυκλοφορικό σύστημα, προκαλώντας αύξηση της ηπατικής παραγωγής υποστρώματος ρενίνης (αγγειοτενσινογόνου), του ενδαγγειακού όγκου, της ευαισθησίας σε αγγειοσυσπαστικές ουσίες (αγγειοπιεσίνη, αγγειοτενσίνη II) και της ευαισθησίας των αδρενεργικών υποδοχέων στις κατεχολαμίνες [13]. Η αντιφλεγμονώδης δράση της κορτιζόλης ενδέχεται να παρεμποδίζει την ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απάντησης στην οξεία φάση της νόσου. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα

αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης στους βαρέως πάσχοντες δεν είναι απαραίτητο να οφείλονται αποκλειστικά στη διέγερση από την ACTH, καθώς τα επίπεδα της τελευταίας αυξάνονται παροδικά σε ασθενείς με πολλαπλά τραύματα ή σήψη, ενώ η τιμή της κορτιζόλης στον ορό παραμένει υψηλή ακόμη κι όταν η ACTH έχει κατασταλεί [14, 15]. Μελέτες με χρήση ισοτοπικά σημασμένης κορτιζόλης έδειξαν ότι η ενδογενής παραγωγή κορτιζόλης στη διάρκεια της ημέρας ήταν σε μικρό μόνο βαθμό υψηλότερη σε σχέση με την παραγωγή υγιών ατόμων. Τα αυξημένα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα μπορεί να αποδοθούν σε μειωμένο μεταβολισμό (διάσπαση) της κορτιζόλης, λόγω μειωμένης δραστικότητας των σχετικών ενζύμων στο ήπαρ και μειωμένης δραστηριότητας της 11-β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης τύπου 2 στους νεφρούς [14]. Φαίνεται, συνεπώς, ότι σε ιστούς που διαθέτουν τα ένζυμα για τον μεταβολισμό της κορτιζόλης υπάρχει η δυνατότητα αυτορρύθμισης σε τοπικό επίπεδο, χωρίς να καθίσταται αναγκαία η αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Στην ίδια λογική, η CBG και η αλβουμίνη μειώνονται στον βαρέως πάσχοντα, με αποτέλεσμα την αύξηση της διαθεσιμότητας της ελεύθερης κορτιζόλης, που είναι και η βιολογικά δραστική μορφή [4]. Με τον τρόπο αυτόν, διασφαλίζεται η ύπαρξη αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης σε ιστούς στους οποίους είναι τελεολογικά χρήσιμο, όπως το ήπαρ και οι νεφροί, ενώ όργανα όπως ο εγκέφαλος, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ή ο σκελετικός μυς, που δεν διαθέτουν τα ένζυμα για τη ρύθμιση του μεταβολισμού της κορτιζόλης, προστατεύονται από τις δυσμενείς δράσεις της. Τέλος, ο μηχανισμός αυτός θα μπορούσε να εξηγήσει την παρατήρηση ότι τα επίπεδα ACTH είναι κατεσταλμένα στον βαρέως πάσχοντα μετά την οξεία φάση της νόσου (λόγω αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης από την υπερκορτιζολαιμία στο επίπεδο του υποθαλάμου/υπόφυσης). Θεωρητικά, η καταστολή της ACTH θα μπορούσε να εξηγήσει και τη δευτεροπαθή φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια, η οποία είναι έως 20 φορές συχνότερη σε ασθενείς που παραμένουν σε νοσηλεία σε ΜΕΘ πέραν των 14 ημερών [16]. 8.3.2. Πρακτικές συνέπειες για τη διάγνωση και τη θεραπεία Η διάγνωση της πρωτοπαθούς φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας (σε μη βαρέως πάσχοντες ασθενείς) βασίζεται, τυπικά, στην ανεύρεση χαμηλών επιπέδων πρωινής κορτιζόλης ορού με συνοδό αύξηση της ACTH, καθώς επίσης και στη δοκιμασία διέγερσης με συνθετική ACTH (synacthen test), κατά την οποία χορηγούνται 250 mcg συνθετικής ACTH (tetracosactrin) i.v. και μετράται η κορτιζόλη στον ορό μετά από 30 και 60 λεπτά. Φυσιολογικά, σε υγιή άτομα, η τιμή της κορτιζόλης μετά τη διέγερση πρέπει να είναι πάνω από 18-20 mg/dl. Την τελευταία 10ετία αναφέρεται ο όρος «σχετική» ή «λειτουργική» επινεφριδική ανεπάρκεια στο πλαίσιο βαριάς νόσου (critical illness related corticosteroid insufficiency, CIRCI) [17]. Ο όρος αναφέρεται στην κατάσταση κατά την οποία, παρά τη μέγιστη διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων από την ACTH στον βαρέως πάσχοντα, η παραγωγή κορτιζόλης δεν επαρκεί για να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα γλυκο- και αλατο-κορτικοειδών, ώστε να διατηρηθεί η αιμοδυναμική ισορροπία. Στη βιβλιογραφία, έχει προταθεί ως όριο για τη διάγνωση της κατάστασης αυτής η μικρότερη από 9 mg/dl αύξηση της κορτιζόλης μετά από διέγερση με 250 mg ACTH, ανεξάρτητα από τη βασική τιμή της κορτιζόλης ορού. Εναλλακτικά, έχει προταθεί η ανεύρεση κορτιζόλης κάτω από 10 mg/dl σε τυχαία μέτρηση στον βαρέως πάσχοντα [4]. Ωστόσο, προκύπτουν μια σειρά από δυσκολίες στη διάγνωση της φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας στον βαρέως πάσχοντα ασθενή, καθώς η κορτιζόλη είναι συχνά ήδη υψηλή, η ACTH μετά την οξεία φάση καταστέλλεται, ενώ η μέτρηση της ολικής κορτιζόλης μπορεί να είναι παραπλανητική, λόγω των χαμηλών τιμών CBG και αλβουμίνης. Πιο ακριβής είναι ο προσδιορισμός της ελεύθερης κορτιζόλης ή της κορτιζόλης σιέλου, και η τελευταία στον διάμεσο χώρο [18], μέθοδοι οι οποίες, όμως, δεν είναι ακόμη ευρέως διαδεδομένες και για τις οποίες δεν υπάρχουν κοινώς αποδεκτές τιμές αναφοράς. Επιπροσθέτως, είναι πολύ δύσκολο να καθορίσει κανείς ένα «φυσιολογικό» κατώφλι για την τιμή της κορτιζόλης μετά από διέγερση (κάτω από το οποίο η απάντηση θα θεωρείται παθολογική), καθώς τα επίπεδα «βέλτιστης» διέγερσης στον βαρέως πάσχοντα δεν είναι καθορισμένα. Η σημασία των περιορισμών αυτών καθίσταται ακόμη μεγαλύτερη δεδομένης της προσφάτως αποκτηθείσας γνώσης ότι, σε βαρέως πάσχοντες, η παραγωγή κορτιζόλης δεν είναι σημαντικά αυξημένη, αλλά ο μεταβολισμός της είναι μειωμένος, και η ACTH παραμένει κατεσταλμένη. Ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με προϋπάρχουσα, γνωστή, πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή, φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια ή ασθενείς που ήταν σε χρόνια αγωγή με γλυκοκορτικοειδή χρειάζονται κάλυψη με αυξημένες δόσεις γλυκοκορτικοειδών, όπως γίνεται και σε ασθενείς με αδδισωνική κρίση. Συνήθως, χορηγούνται υψηλές δόσεις, π.χ. 50-100 mg υδροκορτιζόνης ανά 6ωρο το πρώτο 24ωρο, 50 και 25 mg ανά 6ωρο τη 2η και την 3η ημέρα αντίστοιχα, με σταδιακή μείωση σε δόση συντήρησης στις επόμενες 2-3 ημέρες [19]. Από την

άλλη πλευρά, δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τις ενδείξεις, τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας με υδροκορτιζόνη για την αντιμετώπιση της «σχετικής επινεφριδικής ανεπάρκειας» σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Έτσι, οι προτεινόμενες δόσεις (~ 300 mg υδροκορτιζόνης ημερησίως) είναι πιθανότατα υπερβολικές, καθώς είναι πάνω από 10 φορές υψηλότερες από την ημερήσια ενδογενή παραγωγή κορτιζόλης σε φυσιολογικά άτομα και 3-6 φορές υψηλότερες από την παραγωγή κορτιζόλης στους βαρέως πάσχοντες. Σύμφωνα με μια άποψη, αυτό μπορεί να αποτελεί μια εξήγηση για τα αντιφατικά αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών, στις οποίες διερευνήθηκε το πιθανό όφελος από τη χορήγηση υδροκορτιζόνης σε βαρέως πάσχοντες [20, 21]. 8.4. Διαταραχές του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης γονάδων Υπό την επίδραση του εκλυτικού παράγοντα των γοναδοτροφινών (GnRH), ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης εκκρίνει τις γοναδοτροφίνες, δηλαδή την ωχρινοτρόπο (LH) και τη θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH), που, με τη σειρά τους, διεγείρουν στους άνδρες την έκκριση τεστοστερόνης στα κύτταρα Leydig και τη σπερματογένεση στα κύτταρα Sertoli των όρχεων, και στις γυναίκες την έκκριση τεστοστερόνης από τις ωοθήκες και την περιφερική αρωματοποίηση ανδρογόνων σε οιστρογόνα. Στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς, τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι χαμηλά, ενώ η LH δεν είναι πάντοτε κατεσταλμένη [22-24]. Είναι πιθανόν η μείωση αυτή των επιπέδων των ανδρογόνων να οφείλεται σε άμεση δράση κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη, στα κύτταρα Leydig [25]. Στη φάση αυτή, όπου προεξάρχει η επίδραση του οξέος stress, θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι η μείωση της έκκρισης τεστοστερόνης, του ισχυρότερου ενδογενούς αναβολικού παράγοντα, βοηθά ενδεχομένως στην εξοικονόμηση ενέργειας και μεταβολικών υποστρωμάτων, προς όφελος της λειτουργίας των ζωτικών οργάνων [24]. Όταν η βαριά νόσος μεταπίπτει στη φάση της χρονιότητας, παρατηρείται ακόμη μεγαλύτερη καταστολή της τεστοστερόνης, καθώς και της LH. Αντίθετα, τα επίπεδα των οιστρογόνων μπορεί να είναι αυξημένα, πιθανώς λόγω περιφερικής αρωματοποίησης από τα ανδρογόνα [23]. Η ενδογενής έκκριση ντοπαμίνης, τα οπιοειδή και η διατήρηση των επιπέδων των οιστρογόνων ενδεχομένως εμπλέκονται στην παθογένεια του υπογοναδοτροπισμού [24]. Καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα ότι η υποκατάσταση των ορμονών του φύλου στους βαρέως πάσχοντες παρέχει κάποιο κλινικό όφελος, η πρακτική αυτή δεν έχει ένδειξη. 8.5. Διαταραχές προλακτίνης Η προλακτίνη παράγεται στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, και η έκκρισή της ρυθμίζεται κυρίως από ανασταλτικούς παράγοντες της προλακτίνης (prolactin inhibiting factors, PIF) του υποθαλάμου, με κύριο PIF τη ντοπαμίνη. Ο εκλυτικός παράγοντας της προλακτίνης (prolactin-releasing factor, PRF) εκκρίνεται, επίσης, στον υποθάλαμο, αν και ο φυσιολογικός του ρόλος δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί. Αρκετές άλλες ουσίες πιθανώς δρουν, επίσης, ως εκλυτικοί παράγοντες (PRF), όπως η TRH, το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (vasoactive intestinal peptide, VIP) και η ωκυτοκίνη και η γαλανίνη, ενώ το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) δρα ως PIF. Η έκκριση της προλακτίνης αυξάνεται κάτω από συνθήκες σωματικού ή ψυχικού stress, καθώς και στην οξεία φάση σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς [26]. Κατά τη χρόνια ωστόσο φάση, παρατηρείται άμβλυνση της έκκρισης προλακτίνης, πιθανώς λόγω της ενδογενούς έκκρισης αλλά και της εξωγενούς χορήγησης ντοπαμίνης. Πιθανολογείται ότι οι μεταβολές στην έκκριση προλακτίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς μπορεί να παίζουν ρόλο στην ευπάθεια στις λοιμώξεις, ενώ ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι υποδοχείς προλακτίνης έχουν βρεθεί σε Τ και Β λεμφοκύτταρα, και η εξωγενής χορήγηση ντοπαμίνης μειώνει την προλακτίνη και επηρεάζει τη λειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων [27-29]. 8.6. Διαταραχές του σωματοτρόπου άξονα 8.6.1. Παθοφυσιολογία Η αυξητική ορμόνη (growth hormone, GH) εκκρίνεται, φυσιολογικά, κατά ώσεις από τα σωματοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, υπό την επίδραση του εκλυτικού παράγοντα αυξητικής ορμόνης (hypothalamic GH-releasing hormone, GHRH), ο οποίος διεγείρει την έκκρισή της, και της σωματοστατίνης, που την αναστέλλει (Van De Berghe, 2003). Μια σειρά άλλων συνθετικά παραγόμενων πεπτιδίων (GHreleasing peptides, GHRPs), καθώς και η φυσική ορμόνη γκρελίνη (ghrelin) έχει βρεθεί ότι δρουν με διπλό μηχανισμό: αφενός διεγείρουν την έκλυση GHRH και αφετέρου αναστέλλουν την έκλυση σωματοστατίνης,

οδηγώντας έτσι σε ισχυρή διέγερση της έκκρισης της GH. Από τα φυσιολογικά ερεθίσματα, το stress, η υπογλυκαιμία και η κατανάλωση πρωτεϊνών (μέσω αύξησης των κυκλοφορούντων αμινοξέων) διεγείρουν την έκκριση GH, ενώ η υπεργλυκαιμία και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα την αναστέλλουν. H αυξητική ορμόνη έχει άμεσες δράσεις στον διάμεσο μεταβολισμό (διέγερση της λιπόλυσης, μείωση της πρόσληψης και της χρησιμοποίησης γλυκόζης, και άρα ινσουλινοαντίσταση, αύξηση γλυκονεογένεσης στο ήπαρ, αύξηση της πρωτεϊνοσύνθεσης), καθώς και έμμεσες δράσεις μέσω της σωματομεδίνης (ή ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα, IGF- 1), η οποία παράγεται στο ήπαρ (επαγωγή της αύξησης και της ανάπτυξης, αναβολικές δράσεις στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών και στην αύξηση της μυϊκής μάζας). Το 90 % περίπου του IGF-1 κυκλοφορεί συνδεδεμένο με τη δεσμευτική πρωτεΐνη 3 του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3). Μέσα στις πρώτες ώρες ή ημέρες ενός οξέος βλαπτικού ερεθίσματος (χειρουργική επέμβαση, τραύμα, λοίμωξη), τα επίπεδα GH στο αίμα ανεβαίνουν και η κατά ώσεις έκκριση της GH μεταβάλλεται ως προς το ότι οι αιχμές είναι υψηλότερες και η συχνότητά τους μεγαλύτερη, πιθανώς ως αποτέλεσμα μείωσης της σωματοστατίνης και αύξησης της GHRH [24, 30]. Έτσι, τα επίπεδα του IGF-1 και της IGFBP-3 αρχικά αυξάνονται, αλλά γρήγορα ο IGF-1, η IGFBP-3 και η ασταθής σε οξέα υπομονάδα (acid labile subunit, ALS) μειώνονται στο αίμα, ενώ ταυτόχρονα παρατηρείται μειωμένη έκφραση του υποδοχέα της GH στους περιφερικούς ιστούς. Η παθογένεια της κατάστασης αυτής, που έχει χαρακτηριστεί ως επίκτητη «αντίσταση στη δράση της GH» δεν είναι απόλυτα κατανοητή ωστόσο, ενδέχεται να οφείλεται στη δράση κυτοκινών, όπως ο παράγοντας TNFa (tumor necrosis factor-a) και η ιντερλευκίνη 1 (IL-1) και 6 (IL-6). Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή, η μειωμένη έκφραση των υποδοχέων GH και τα χαμηλά επίπεδα IGF-1 οδηγούν, μέσω παλίνδρομης αρνητικής ρύθμισης, σε διέγερση της έκκρισης GH κατά τη διάρκεια οξέος stress, με αποτέλεσμα τη διέγερση των άμεσων δράσεων της GH, όπως η λιπόλυση και η ινσουλινοαντίσταση, ενώ οι έμμεσες δράσεις (μέσω IGF-1) καταστέλλονται [31, 32]. Η σκοπιμότητα μιας τέτοιας αλληλουχίας γεγονότων θα μπορούσε να έγκειται στο γεγονός ότι, με τον τρόπο αυτόν, διευκολύνεται η παροχή υποστρωμάτων, όπως η γλυκόζη, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα αμινοξέα, για τις λειτουργίες με ζωτική σημασία, ενώ ενεργοβόρες αναβολικές διεργασίες καταστέλλονται. 8.6.2. Πρακτικές συνέπειες θεραπευτική χρήση της GH σε βαρέως πάσχοντες Μέχρι το 1999 υπήρχε περιορισμένος αριθμός μικρών μελετών χορήγησης ανασυνδυασμένης αυξητικής ορμόνης (rhgh) σε βαρέως πάσχοντες. Το 1999 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μεγάλης, τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής μελέτης με εικονικό φάρμακο των Takala et al. [33]σε 532 βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Απροσδόκητα, παρά τη βελτίωση των δεικτών του μεταβολισμού των πρωτεϊνών, η χρήση rhgh συνοδεύτηκε από μεγάλη αύξηση της θνητότητας (44 % έναντι 18 % στην ομάδα ελέγχου). Από τότε, δεν χρησιμοποιείται η αυξητική ορμόνη σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, και πολλές υποθέσεις έχουν διατυπωθεί για τα πιθανά αίτια της αυξημένης θνητότητας με τη χρήση GH, μεταξύ των οποίων: η δόση της rhgh, η ανεπαρκής διατροφική και θερμιδική υποστήριξη, η έλλειψη γλουταμίνης, η ινσουλινοαντίσταση και η υπεργλυκαιμία ως παρενέργεια της αυξητικής ορμόνης, η ύπαρξη αντίστασης στην GH και τα υψηλά επίπεδα GH/IGF-1, η κατακράτηση υ- γρών, οίδημα και σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη, και τέλος πιθανή προ-φλεγμονώδης δράση της rhgh [30]. 8.7. Υπεργλυκαιμία και βαρέως πάσχοντες Όπως αναφέρθηκε και στην εισαγωγή, η αντίδραση στο stress έχει, μεταξύ άλλων, ως στόχο την εξασφάλιση άμεσα χρησιμοποιήσιμης ενέργειας με τη μορφή γλυκόζης, η οποία μπορεί να κινητοποιείται μέσω διέγερσης της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης υπό την επίδραση των ορμονών του stress (κατεχολαμινών, γλυκαγόνης, κορτιζόλης, αυξητικής ορμόνης). Η αντίδραση αυτή συχνά οδηγεί σε υπεργλυκαιμία (stress hyperglycemia), ιδιαίτερα όταν το βλαπτικό ερέθισμα είναι σοβαρό, όπως συμβαίνει στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς, και όταν προϋπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, διαβήτης/προδιαβήτης ή χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή, ινότροπα ή παρεντερική διατροφή. Πολλές μελέτες έχουν αναδείξει τη συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας με αυξημένη θνητότητα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς φαίνεται, μάλιστα, πως η συσχέτιση ακολουθεί καμπύλη σε σχήμα J με τον χαμηλότερο κίνδυνο στη ζώνη της νορμογλυκαιμίας. Σε μια αναδρομική μελέτη με 1.826 ασθενείς, η θνητότητα κυμάνθηκε από 10 % σε ασθενείς με μέση γλυκόζη πλάσματος μεταξύ 80 και 99 mg/dl έως και 43 % σε ασθενείς με τιμές γλυκόζης πάνω από 300 mg/dl [34]. To 2001 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης τυχαιοποιημένης μελέτης σε χειρουργικούς ασθενείς που νοσηλεύονταν σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας [35], η οποία είχε ως σκοπό να μελετήσει την

επίδραση της εντατικής θεραπείας με ινσουλίνη με στόχο τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης στα φυσιολογικά επίπεδα κατάστασης νηστείας (80-110 mg/dl), έναντι της τότε «συνήθους αγωγής» (διατήρηση επιπέδων γλυκόζης έως και 215 mg/dl). Η μελέτη έδειξε εντυπωσιακή μείωση της θνητότητας κατά 40 %, καθώς και μείωση των επιπλοκών (λοιμώξεων, νεφρικής ανεπάρκειας, πολυνευροπάθειας) και του χρόνου παραμονής στη ΜΕΘ. Μια αντίστοιχη μελέτη σε μη χειρουργικούς ασθενείς επιβεβαίωσε το όφελος της διατήρησης φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης στη νοσηρότητα, αλλά δεν έδειξε διαφορά ως προς τη θνητότητα [36]. Στους πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους η υπεργλυκαιμία αυξάνει τις επιπλοκές και τη θνητότητα στους βαρέως πάσχοντες περιλαμβάνονται η κυτταρική βλάβη στα κύτταρα που δεν εξαρτώνται από τη γλυκόζη για την πρόσληψη και τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης, όπως στα ηπατοκύτταρα, στα κύτταρα νεφρικών σωληναρίων, στα ενδοθηλιακά και τα ανοσοκύτταρα, και οι νευρώνες [4, 6, 37-39]. Αν και είναι εξαιρετικά δύσκολο να διαχωρίσει κανείς σε ποιον βαθμό οι όποιες μεταβολές/δράσεις οφείλονται απευθείας στην ινσουλίνη και σε ποιον βαθμό στη μείωση της υπεργλυκαιμίας, φαίνεται ότι μια σχετικά χαμηλή δόση ινσουλίνης, αρκετή για να διατηρήσει τα επίπεδα της γλυκόζης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς μεταξύ 126 και 162 mg/dl, αρκεί για να μειώσει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, να αυξήσει την περιφερική χρησιμοποίηση γλυκόζης και να καταστείλει τη λιπόλυση [40]. Από την άλλη πλευρά, κάτω απ αυτές τις συνθήκες, η υπερινσουλιναιμία δεν φαίνεται να μπορεί να αναστείλει τον καταβολισμό των πρωτεϊνών [40]. Μετά τις αρχικές αυτές μελέτες, η πρακτική της διατήρησης της γλυκόζης σε φυσιολογικά επίπεδα με εντατική ινσουλινοθεραπεία εφαρμόστηκε ευρέως και στην κλινική πράξη [41]. Ωστόσο, πρόσφατα, μια μεγάλη, πολυκεντρική μελέτη, με στόχο να δώσει οριστική απάντηση στο θέμα αυτό (NICE-SUGAR, Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation), συνέκρινε μια ομάδα ασθενών με αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο (80-100 mg/dl) με την ομάδα ελέγχου, στην οποία επιδιώχθηκε ενδιάμεσος γλυκαιμικός στόχος, από 140 έως 180 mg/dl [42]. Απροσδόκητα, η μελέτη αυτή έδειξε ότι ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς αύξησε τη θνητότητα έναντι της ομάδας ελέγχου, εύρημα που θα μπορούσε να αποδοθεί στην ιδιαίτερα αυξημένη (έως 13 φορές) συχνότητα υπογλυκαιμίας στους συγκεκριμένους ασθενείς. Επιπλέον, στη μελέτη COIITSS (Corticosteroids and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock) [43], η εντατική ινσουλινοθεραπεία δεν βελτίωσε την ενδονοσοκομειακή θνητότητα σε ασθενείς υπό θεραπεία με υδροκορτιζόνη για σηπτική καταπληξία (COIITSS Study Investigators, [20]), ενώ αρνητικά αποτελέσματα υπήρξαν και σε άλλες μελέτες, κάποιες από τις οποίες διακόπηκαν πρόωρα για λόγους ασφάλειας [44-46]. Είναι βέβαιο ότι η επίτευξη ευγλυκαιμίας, καθώς και η αποφυγή δυνητικά επικίνδυνης υπογλυκαιμίας, στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς απαιτεί αξιόπιστο εξοπλισμό, προσπάθεια και χρόνο από έμπειρο, εκπαιδευμένο προσωπικό και χρήση αυστηρών και σχετικά απαιτητικών στην εφαρμογή τους κλινικών πρωτοκόλλων [47, 48]. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν δεδομένα μελετών που υποδηλώνουν ότι η ιατρογενής υπογλυκαιμία δεν επηρεάζει δυσμενώς την έκβαση των ασθενών, σε αντίθεση με την αυτόματη υπογλυκαιμία που μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, σηπτική καταπληξία και διαβήτη, η οποία συσχετίζεται ισχυρά με κακή πρόγνωση [49-51]. Προς το παρόν δεν υπάρχει συμφωνία ως προς το ποιος θα πρέπει να είναι ο στόχος της γλυκαιμικής ρύθμισης στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Ορισμένοι συνιστούν ως στόχο τη γλυκόζη < 145 mg/dl και, ενδεχομένως, πιο ελαστικούς στόχους για ασθενείς με προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Ωστόσο, με δεδομένο ότι: (α) η υπεργλυκαιμία (> 180 με 200 mg/dl) σχετίζεται με δυσμενή έκβαση και (β) η εντατική ινσουλινοθεραπεία (με στόχο γλυκόζη 80 με 110 mg/dl) αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ενώ το αποτέλεσμα ως προς τη θνητότητα είναι αβέβαιο, ένας ενδιάμεσος στόχος για τη γλυκόζη (π.χ. 140-180 mg/dl) αποτελεί μια λογική προσέγγιση [52, 53]. Μάλιστα, τα επίπεδα αυτά της γλυκόζης συσχετίστηκαν με μικρότερη θνητότητα και μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας στη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη που εξέτασε το θέμα του γλυκαιμικού στόχου σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς (NICE-SUGAR trial). Οι AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) και ADA (American Diabetes Association) συνιστούν την έναρξη ενδοφλέβιας έγχυσης ινσουλίνης πριν τα επίπεδα γλυκόζης ξεπεράσουν τα 180 mg/dl. Ο στόχος των 140-180 mg/dl μπορεί να είναι και χαμηλότερος σε επιλεγμένους ασθενείς, αλλά πάντως η γλυκόζη δεν θα πρέπει να είναι χαμηλότερη από 110 mg/dl, ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Σε κάθε περίπτωση, συνιστάται η χρήση πρωτοκόλλων έγχυσης ινσουλίνης με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, και οι συχνές μετρήσεις της γλυκόζης με χρήση κατάλληλων μεθόδων και εξοπλισμού. 8.8. Συμπέρασμα

Τα δεδομένα πρόσφατων μελετών έδειξαν ότι οι θεραπευτικές παρεμβάσεις με στόχο την αποκατάσταση των ενδοκρινικών διαταραχών που επισυμβαίνουν στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς δεν επιφέρουν πάντα τα προσδοκώμενα κλινικά οφέλη. Έτσι, η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών έχει δώσει αντιφατικά αποτελέσματα, η χορήγηση GH αποδείχθηκε επιβλαβής, ενώ η χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών και ινσουλίνης με σκοπό τη διατήρηση της γλυκόζης σε αυστηρά φυσιολογικά επίπεδα δεν συνοδεύθηκε από μετρήσιμα κλινικά οφέλη. Φαίνεται, συνεπώς, πιθανό ότι οι ορμονικές μεταβολές, τουλάχιστον κατά την οξεία φάση, επιδρούν επιβοηθητικά στην προσαρμογή του οργανισμού στο βλαπτικό ερέθισμα. Η κατανόηση των παθοφυσιολογικών διαταραχών του ενδοκρινούς συστήματος στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς είναι απαραίτητη, προκειμένου οι γιατροί που ασχολούνται με τη φροντίδα τους να μπορέσουν να ερμηνεύσουν τις πολύπλοκες ορμονικές μεταβολές που χαρακτηρίζουν τη βαριά νόσο και να αποφασίσουν πότε και πώς να παρέμβουν θεραπευτικά. Κομβικά σημεία Η βαριά νόσος επιφέρει εκτεταμένες μεταβολές στο ενδοκρινές σύστημα και στα επίπεδα των ορμονών στο αίμα των βαρέως πασχόντων ασθενών. Η οξεία φάση της βαριάς νόσου χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση των ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης (ενώ στη χρόνια φάση η έκκρισή τους καταστέλλεται). Προσοχή χρειάζεται στην ερμηνεία των ενδοκρινικών δοκιμασιών, καθώς και των επιπέδων των ορμονών στο αίμα η διάγνωση ενδοκρινικών νοσημάτων στους βαρέως πάσχοντες α- σθενείς είναι συχνά δυσχερής. Τα αποτελέσματα παρεμβατικών μελετών με στόχο την αποκατάσταση των ενδοκρινικών διαταραχών σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς είναι συχνά αντιφατικά και δεν έδειξαν έως σήμερα σταθερά/μετρήσιμα κλινικά οφέλη.

Βιβλιογραφία/Αναφορές [1] S. Villet, R. L. Chiolero, M. D. Bollmann, J. P. Revelly, R. N. M. Cayeux, J. Delarue, et al., "Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients," Clin Nutr, vol. 24, pp. 502-9, Aug 2005. [2] M. Michalaki, A. G. Vagenakis, M. Makri, F. Kalfarentzos, and V. Kyriazopoulou, "Dissociation of the early decline in serum T(3) concentration and serum IL-6 rise and TNFalpha in nonthyroidal illness syndrome induced by abdominal surgery," J Clin Endocrinol Metab, vol. 86, pp. 4198-205, Sep 2001. [3] A. Boelen, J. Kwakkel, and E. Fliers, "Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection," Endocr Rev, vol. 32, pp. 670-93, Oct 2011. [4] E. Boonen and G. Van den Berghe, "Endocrine responses to critical illness: novel insights and therapeutic implications," J Clin Endocrinol Metab, vol. 99, pp. 1569-82, May 2014. [5] R. P. Peeters, P. J. Wouters, H. van Toor, E. Kaptein, T. J. Visser, and G. Van den Berghe, "Serum 3,3',5'-triiodothyronine (rt3) and 3,5,3'-triiodothyronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase activities," J Clin Endocrinol Metab, vol. 90, pp. 4559-65, Aug 2005. [6] L. Langouche, I. Vanhorebeek, D. Vlasselaers, S. Vander Perre, P. J. Wouters, K. Skogstrand, et al., "Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients," J Clin Invest, vol. 115, pp. 2277-86, Aug 2005. [7] G. A. Brent and J. M. Hershman, "Thyroxine therapy in patients with severe nonthyroidal illnesses and low serum thyroxine concentration," J Clin Endocrinol Metab, vol. 63, pp. 1-8, Jul 1986. [8] G. Van den Berghe, P. Wouters, F. Weekers, S. Mohan, R. C. Baxter, J. D. Veldhuis, et al., "Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness," J Clin Endocrinol Metab, vol. 84, pp. 1311-23, Apr 1999. [9] W. Arlt and P. M. Stewart, "Adrenal corticosteroid biosynthesis, metabolism, and action," Endocrinol Metab Clin North Am, vol. 34, pp. 293-313, viii, Jun 2005. [10] R. A. Rizza, L. J. Mandarino, and J. E. Gerich, "Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor detect of insulin action," J Clin Endocrinol Metab, vol. 54, pp. 131-8, Jan 1982. [11] S. Dinneen, A. Alzaid, J. Miles, and R. Rizza, "Metabolic effects of the nocturnal rise in cortisol on carbohydrate metabolism in normal humans," J Clin Invest, vol. 92, pp. 2283-90, Nov 1993. [12] C. B. Djurhuus, C. H. Gravholt, S. Nielsen, A. Mengel, J. S. Christiansen, O. E. Schmitz, et al., "Effects of cortisol on lipolysis and regional interstitial glycerol levels in humans," Am J Physiol Endocrinol Metab, vol. 283, pp. E172-7, Jul 2002. [13] M. A. Magiakou, P. Smyrnaki, and G. P. Chrousos, "Hypertension in Cushing's syndrome," Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, vol. 20, pp. 467-82, Sep 2006. [14] E. Boonen, H. Vervenne, P. Meersseman, R. Andrew, L. Mortier, P. E. Declercq, et al., "Reduced cortisol metabolism during critical illness," N Engl J Med, vol. 368, pp. 1477-88, Apr 18 2013. [15] I. Vermes, A. Beishuizen, R. M. Hampsink, and C. Haanen, "Dissociation of plasma adrenocorticotropin and cortisol levels in critically ill patients: possible role of endothelin and atrial natriuretic hormone," J Clin Endocrinol Metab, vol. 80, pp. 1238-42, Apr 1995. [16] E. Barquist and O. Kirton, "Adrenal insufficiency in the surgical intensive care unit patient," J Trauma, vol. 42, pp. 27-31, Jan 1997. [17] A. Beishuizen, I. Vermes, B. S. Hylkema, and C. Haanen, "Relative eosinophilia and functional adrenal insufficiency in critically ill patients," Lancet, vol. 353, pp. 1675-6, May 15 1999. [18] D. A. Vassiliadi, I. Ilias, M. Tzanela, N. Nikitas, M. Theodorakopoulou, P. Kopterides, et al., "Interstitial cortisol obtained by microdialysis in mechanically ventilated septic patients: correlations with total and free serum cortisol," J Crit Care, vol. 28, pp. 158-65, Apr 2013. [19] Y. Debaveye, J. Vandenbrande, and G. Van den Berghe, "Endocrine emergencies," in The ESC Textbook of Intensive and Acute Cardiac Care, M. Tubaro, N. Danchin, G. Filippatos, P. Goldstein, P. Vranckx, and D. Zahger, Eds., ed New York: Oxford University Press, 2011, pp. 709 717.

[20] D. Annane, V. Sebille, C. Charpentier, P. E. Bollaert, B. Francois, J. M. Korach, et al., "Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock," JAMA, vol. 288, pp. 862-71, Aug 21 2002. [21] C. L. Sprung, D. Annane, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K. Freivogel, et al., "Hydrocortisone therapy for patients with septic shock," N Engl J Med, vol. 358, pp. 111-24, Jan 10 2008. [22] P. D. Woolf, R. W. Hamill, J. V. McDonald, L. A. Lee, and M. Kelly, "Transient hypogonadotropic hypogonadism caused by critical illness," J Clin Endocrinol Metab, vol. 60, pp. 444-50, Mar 1985. [23] D. I. Spratt, J. R. Morton, R. S. Kramer, S. W. Mayo, C. Longcope, and C. P. Vary, "Increases in serum estrogen levels during major illness are caused by increased peripheral aromatization," Am J Physiol Endocrinol Metab, vol. 291, pp. E631-8, Sep 2006. [24] G. Van den Berghe, "Endocrine evaluation of patients with critical illness," Endocrinol Metab Clin North Am, vol. 32, pp. 385-410, Jun 2003. [25] H. Guo, J. H. Calkins, M. M. Sigel, and T. Lin, "Interleukin-2 is a potent inhibitor of Leydig cell steroidogenesis," Endocrinology, vol. 127, pp. 1234-9, Sep 1990. [26] G. L. Noel, H. K. Suh, J. G. Stone, and A. G. Frantz, "Human prolactin and growth hormone release during surgery and other conditions of stress," J Clin Endocrinol Metab, vol. 35, pp. 840-51, Dec 1972. [27] G. Van den Berghe, F. de Zegher, and P. Lauwers, "Dopamine and the sick euthyroid syndrome in critical illness," Clin Endocrinol (Oxf), vol. 41, pp. 731-7, Dec 1994. [28] D. H. Russell, "New aspects of prolactin and immunity: a lymphocyte-derived prolactin-like product and nuclear protein kinase C activation," Trends Pharmacol Sci, vol. 10, pp. 40-4, Jan 1989. [29] S. S. Devins, A. Miller, B. L. Herndon, L. O'Toole, and G. Reisz, "Effects of dopamine on T- lymphocyte proliferative responses and serum prolactin concentrations in critically ill patients," Crit Care Med, vol. 20, pp. 1644-9, Dec 1992. [30] I. E. Elijah, L. K. Branski, C. C. Finnerty, and D. N. Herndon, "The GH/IGF-1 system in critical illness," Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, vol. 25, pp. 759-67, Oct 2011. [31] J. Bentham, J. Rodriguez-Arnao, and R. J. Ross, "Acquired growth hormone resistance in patients with hypercatabolism," Horm Res, vol. 40, pp. 87-91, 1993. [32] A. C. Timmins, A. M. Cotterill, S. C. Hughes, J. M. Holly, R. J. Ross, W. Blum, et al., "Critical illness is associated with low circulating concentrations of insulin-like growth factors-i and -II, alterations in insulin-like growth factor binding proteins, and induction of an insulin-like growth factor binding protein 3 protease," Crit Care Med, vol. 24, pp. 1460-6, Sep 1996. [33] J. Takala, E. Ruokonen, N. R. Webster, M. S. Nielsen, D. F. Zandstra, G. Vundelinckx, et al., "Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults," N Engl J Med, vol. 341, pp. 785-92, Sep 9 1999. [34] J. S. Krinsley, "Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients," Mayo Clin Proc, vol. 78, pp. 1471-8, Dec 2003. [35] G. van den Berghe, P. Wouters, F. Weekers, C. Verwaest, F. Bruyninckx, M. Schetz, et al., "Intensive insulin therapy in critically ill patients," N Engl J Med, vol. 345, pp. 1359-67, Nov 8 2001. [36] G. Van den Berghe, A. Wilmer, G. Hermans, W. Meersseman, P. J. Wouters, I. Milants, et al., "Intensive insulin therapy in the medical ICU," N Engl J Med, vol. 354, pp. 449-61, Feb 2 2006. [37] J. Gunst, I. Derese, A. Aertgeerts, E. J. Ververs, A. Wauters, G. Van den Berghe, et al., "Insufficient autophagy contributes to mitochondrial dysfunction, organ failure, and adverse outcome in an animal model of critical illness," Crit Care Med, vol. 41, pp. 182-94, Jan 2013. [38] I. Vanhorebeek, R. De Vos, D. Mesotten, P. J. Wouters, C. De Wolf-Peeters, and G. Van den Berghe, "Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients," Lancet, vol. 365, pp. 53-9, Jan 1-7 2005. [39] G. Hermans, A. Wilmer, W. Meersseman, I. Milants, P. J. Wouters, H. Bobbaers, et al., "Impact of intensive insulin therapy on neuromuscular complications and ventilator dependency in the medical intensive care unit," Am J Respir Crit Care Med, vol. 175, pp. 480-9, Mar 1 2007. [40] M. B. Whyte, N. C. Jackson, F. Shojaee-Moradie, D. F. Treacher, R. J. Beale, R. H. Jones, et al., "Metabolic effects of intensive insulin therapy in critically ill patients," Am J Physiol Endocrinol Metab, vol. 298, pp. E697-705, Mar 2010.

[41] A. J. Garber, E. S. Moghissi, E. D. Bransome, Jr., N. G. Clark, S. Clement, R. H. Cobin, et al., "American College of Endocrinology position statement on inpatient diabetes and metabolic control," Endocr Pract, vol. 10, pp. 77-82, Jan-Feb 2004. [42] N.-S. S. Investigators, S. Finfer, D. R. Chittock, S. Y. Su, D. Blair, D. Foster, et al., "Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients," N Engl J Med, vol. 360, pp. 1283-97, Mar 26 2009. [43] COIITSS Study Investigators, D. Annane, A. Cariou, V. Maxime, E. Azoulay, G. D'Honneur, et al., "Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial," JAMA, vol. 303, pp. 341-8, Jan 27 2010. [44] F. M. Brunkhorst, C. Engel, F. Bloos, A. Meier-Hellmann, M. Ragaller, N. Weiler, et al., "Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis," N Engl J Med, vol. 358, pp. 125-39, Jan 10 2008. [45] J. C. Preiser, P. Devos, S. Ruiz-Santana, C. Melot, D. Annane, J. Groeneveld, et al., "A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study," Intensive Care Med, vol. 35, pp. 1738-48, Oct 2009. [46] P. Kalfon, B. Giraudeau, C. Ichai, A. Guerrini, N. Brechot, R. Cinotti, et al., "Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU: a randomized controlled trial," Intensive Care Med, vol. 40, pp. 171-81, Feb 2014. [47] N.-S. S. Investigators, S. Finfer, B. Liu, D. R. Chittock, R. Norton, J. A. Myburgh, et al., "Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients," N Engl J Med, vol. 367, pp. 1108-18, Sep 20 2012. [48] S. Finfer and L. Billot, "Managing blood glucose in critically ill patients with or without diabetes," Crit Care, vol. 17, p. 134, 2013. [49] D. Mesotten, M. Gielen, C. Sterken, K. Claessens, G. Hermans, D. Vlasselaers, et al., "Neurocognitive development of children 4 years after critical illness and treatment with tight glucose control: a randomized controlled trial," JAMA, vol. 308, pp. 1641-50, Oct 24 2012. [50] M. Kosiborod, S. E. Inzucchi, A. Goyal, H. M. Krumholz, F. A. Masoudi, L. Xiao, et al., "Relationship between spontaneous and iatrogenic hypoglycemia and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction," JAMA, vol. 301, pp. 1556-64, Apr 15 2009. [51] W. Tin, G. Brunskill, T. Kelly, and S. Fritz, "15-year follow-up of recurrent "hypoglycemia" in preterm infants," Pediatrics, vol. 130, pp. e1497-503, Dec 2012. [52] American Diabetes Association, "(13) Diabetes care in the hospital, nursing home, and skilled nursing facility," Diabetes Care, vol. 38 Suppl, pp. S80-5, Jan 2015. [53] E. S. Moghissi, M. T. Korytkowski, M. DiNardo, D. Einhorn, R. Hellman, I. B. Hirsch, et al., "American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control," Diabetes Care, vol. 32, pp. 1119-31, Jun 2009.

Κριτήρια αξιολόγησης Κριτήριο αξιολόγησης 1 Ποιες είναι οι κύριες αλλαγές που παρατηρούνται στον υποθαλαμο-υποφυσιακό άξονα στον βαρέως πάσχοντα; Απάντηση Το stress που προκαλείται από την επίδραση ισχυρού βλαπτικού ερεθίσματος στον βαρέως πάσχοντα ασθενή οδηγεί, μέσω ερεθισμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος, σε έκκριση από υποθαλαμικούς πυρήνες ε- κλυτικού παράγοντα της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (CRH) και βαζοπρεσσίνης (AVP). Ως απoτέλεσμα προκαλείται διέγερση της έκκρισης της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Η έκκριση των ορμονών του stress (κατεχολαμινών, γλυκαγόνης, κορτιζόλης, αυξητικής ορμόνης) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και σε υπεργλυκαιμία. Όταν η κριτική κατάσταση παρατείνεται, παρατηρείται παράλληλα καταστολή του θυρεοτρόπου άξονα (εκλυτικής ορμόνης της θυρεοτροπίνης, TRH θυρεοτροπίνης, TSH θυρεοειδικών ορμονών) καθώς και του γοναδοτρόπου (εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροφινών, GnRH ωχρινοτρόπου και θυλακιοτρόπου ορμόνης, LH, FSH ορμονών του φύλου) και μεταβολές της προλακτίνης (PRL) και του σωματοτρόπου άξονα (εκλυτικός παράγοντας αυξητικής ορμόνης, GHRH αυξητική ορμόνη, GH ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας, IGF1). Κριτήριο αξιολόγησης 2 Τι γνωρίζετε για το «σύνδρομο χαμηλής T3» ή «σύνδρομο του νοσούντος ευθυρεοειδικού»; Απάντηση Κατά τη διάρκεια νηστείας, αλλά και οποιουδήποτε οξέος νοσήματος, παρατηρείται μείωση των επιπέδων της τριιωδοθυρονίνης (Τ3), που είναι και η κύρια βιολογικά δραστική ορμόνη του θυρεοειδούς, και αύξηση της ανάστροφης Τ3 (rt3). Φαίνεται πως οι θυρεοειδικές ορμόνες αδρανοποιούνται σε επίπεδο περιφερικών ιστών όπως το ήπαρ, πιθανώς λόγω μειωμένης δραστικότητας της αποιωδινάσης τύπου 1 (D1) και/ή αυξημένης δραστηριότητας της αποιωδινάσης τύπου 3 (D3). Τα επίπεδα της Τ4 και της TSH μπορεί να παρουσιάσουν παροδική αύξηση μετά από χειρουργικές επεμβάσεις, αλλά προοδευτικά επιστρέφουν και πάλι στα φυσιολογικά όρια. Το φαινόμενο αυτό της χαμηλής Τ3 χωρίς παράλληλη αύξηση της TSH είναι γνωστό ως «σύνδρομο χαμηλής T3» ή «σύνδρομο του νοσούντος ευθυρεοειδικού». Τα αίτια δεν είναι γνωστά ωστόσο, μπορεί να σχετίζονται με την έλλειψη θρεπτικών ουσιών, την έκλυση κυτοκινών, την υποξία, τη μείωση των επιπέδων των πρωτεϊνών που δεσμεύουν τις θυρεοειδικές ορμόνες (TBG) ή, τέλος, την αναστολή της δράσης, μεταφοράς ή του μεταβολισμού των θυρεοειδικών ορμονών από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τη χολερυθρίνη. Κριτήριο αξιολόγησης 3 Ποιος είναι ο ορισμός και η σημασία της «σχετικής» επινεφριδικής ανεπάρκειας σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς; Απάντηση Ο όρος «σχετική» ή «λειτουργική» επινεφριδική ανεπάρκεια στο πλαίσιο βαριάς νόσου αναφέρεται στην κατάσταση κατά την οποία, παρά τη μέγιστη διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων από την ACTH, η παραγωγή κορτιζόλης δεν επαρκεί για να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα γλυκο- και αλατο-κορτικοειδών, ώστε να διατηρηθεί η αιμοδυναμική ισορροπία. Στη βιβλιογραφία, έχει προταθεί ως όριο για τη διάγνωση της κατάστασης αυτής η μικρότερη από 9 mg/dl αύξηση της κορτιζόλης μετά από διέγερση με 250 mg ACTH, ανεξάρτητα από τη βασική τιμή της κορτιζόλης ορού. Εναλλακτικά, έχει προταθεί η ανεύρεση κορτιζόλης κάτω από 10 mg/dl σε τυχαία μέτρηση στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Ωστόσο, προκύπτουν μια σειρά από δυσκολίες στη διάγνωση της φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας στους βαρέως πάσχοντες, καθώς η κορτιζόλη είναι συχνά ήδη υ- ψηλή, η ACTH μετά την οξεία φάση καταστέλλεται, ενώ η μέτρηση της ολικής κορτιζόλης μπορεί να είναι παραπλανητική, λόγω των χαμηλών τιμών της CBG και της αλβουμίνης. Επιπροσθέτως, είναι πολύ δύσκολο να καθορίσει κανείς ένα «φυσιολογικό» κατώφλι για την τιμή της κορτιζόλης μετά από διέγερση (κάτω από το οποίο η απάντηση θα θεωρείται παθολογική), καθώς τα επίπεδα «βέλτιστης» διέγερσης στους βαρέως πάσχο-