Ενδοκρινολογικές Επιπλοκές Φαρμάκων Ιντερφερόνες ΔΕΛΑΡΟΤΔΗ.

Ενδοκρινολογικές Επιπλοκές Φαρμάκων Ιντερφερόνες ΔΕΛΑΡΟΤΔΗ. Ενδοκρινολόγος

ΙΝΣΕΡΥΕΡΟΝΕ Alick Isaacs & Jean Lindenmann (1957) Virus interference, I: The interferon. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 147: 258 267 Type I Type II Type III IFN-α, β, ω, κ, ε, δ, τ IFN-γ IFN-λ IFN-α IFN-β IFN-γ λευκά αιμοσφαίρια ινοβλάστες Σ-Λεμφοκύτταρα, ΝΚ cells

Τποδοχείς Type I IFN-α R (IFNAR1 & IFNAR2) Type II IFN-γ R (IFNGR1 & IFNGR2) Type III IFN-λ R (IL10R2 & IFNLR1)

Interferon Ribosome Viral RNA

Interferon Signal Transduction Ribosome Viral RNA

Interferon Signal Transduction Activation of gene mrna Ribosome ΔΕΛΑΡΟΥΔΗΣ Viral Σ. RNA

Interferon Signal Transduction Activation of gene mrna Ribosome Translation of gene ΔΕΛΑΡΟΥΔΗΣ Viral Σ. RNA

Interferon Signal Transduction Activation of gene mrna Translation Inhibitory Protein (TIP) Ribosome Translation of gene ΔΕΛΑΡΟΥΔΗΣ Viral Σ. RNA

ΙΝΣΕΡΥΕΡΟΝΕ ΣΑΘΜΟΙ ΣΗΝ 50ΦΡΟΝΗ ΠΟΡΕΙΑ ΣΟΤ

ΔΡΑΕΙ ΙΝΣΕΡΥΕΡΟΝΩΝ Dunn et al. Nature Reviews Immunology 6, 836 848 (November 2006) doi:10.1038/nri1961 Αναστολή πολλαπλασιασμού ιών Αντιμιτωτική Ανοσοτροποποιητική ISGs: IFN-Stimulated Genes Ρύθμιση κυτταρικής ανάπτυξης & διαφοροποίησης Αναστολή νεοαγγειογένεσης Αναστολή έκφρασης γονιδίων (πχ ογκογονίδια) Αύξηση αριθμού & ενίσχυση δράσης των Natural Killers Cells και Σ-κυττάρων Αύξηση φαγοκυτταρικής ικανότητας μακροφάγων Αύξηση έκφρασης αντιγόνων ιστοσυμβατότητας (MHC, Class I & II) Διέγερση έκκρισης άλλων κυτοκινών Ρύθμιση παραγωγής αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα

Interferon gamma υμμετέχει στη ρύθμιση της ανοσιακής απάντησης, αυξάνοντας τον οξειδωτικό μεταβολισμό των μακροφάγων Ενισχύει την εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα Ενεργοποιεί τα ΝΚ κύτταρα υμμετέχει στην έκφραση των υποδοχέων Fc και αντιγόνων του MHC ΔΡΑΕΙ ΙΝΣΕΡΥΕΡΟΝΩΝ Interferon beta Σροποποιεί την έκφραση και την απάντηση αντιγόνων επιφανείας Ενισχύει τη δραστηριότητα διαφόρων ανοσοκυττάρων (suppressor T cells) Ελαττώνει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες Ελαττώνει μετανάστευση λεμφοκυττάρων στο ΚΝ down-regulation της παρουσίασης αντιγόνων Interferon alfa Επάγει τη μεταγραφή γονιδίων Αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη Επηρεάζει την έκφραση και την απάντηση αντιγόνων επιφανείας Ενισχύει τη φαγοκυτταρική ικανότητα των μακροφάγων Ενισχύει την κυτταροτοξικότητα των λεμφοκυττάρων για τα κύτταρα στόχους

Ενδείξεις Φορήγησης Ιντερφερόνης χρόνια ηπατίτιδα HCV, HBV Φρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (Ph+) T-Λευχαιμία HHV-8 (σάρκωμα Kaposi) HPV (οξυτενή κονδυλώματα) alfa-2a / alfa-2b alfa-2b & ribavirin (pack) alfacon-1 pegylated alfa-2a / alfa-2b beta-1a / beta-1b gamma-1b κακόηθες μελάνωμα non Hodgkin οζώδες λέμφωμα Σ- Δερματικό Λέμφωμα μεταστατικός καρκίνος νεφρού ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση καρκινοειδείς όγκοι χρόνια ηπατίτιδα HCV χρόνια ηπατίτιδα HCV χρόνια ηπατίτιδα HCV, HBV σκλήρυνση κατά πλάκας χρόνια κοκκιωματώδης νόσος κακοήθης οστεοπέτρωση

Ιντερφερόνη στην Αιματολογία Μυελοϋπερπλαστικά ύνδρομα (Ph + ) Φρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (INFα-2a/2b) *Ξεπεράστηκε+ Υάρμακο εκλογής προ του Imatinib (Glivec) Ιδιοπαθής Θρομβοκυττάρωση (INFα-2a) Εναλλακτική θεραπεία Non Hodgkin Λεμφώματα (INFα-2a/2b) Φαμηλού βαθμού κακοήθειας (πχ Οζώδες Λέμφωμα) υντήρηση: Μόνη Rx, Αρχική Θεραπεία: υνδυασμός με Φ/Θ Σ- Δερματικό Λέμφωμα Υάρμακο εκλογής Σριχοκυτταρική Λευχαιμία (INFα-2a/2b) *Ξεπεράστηκε+ Μέχρι πρόσφατα φάρμακο εκλογής Πολλαπλούν Μυέλωμα (INFα-2b) *Ξεπεράστηκε+ υντήρηση: Μόνη Rx (μετά από Φ/Θ), Αρχική Θεραπεία: υνδυασμός με Φ/Θ, Μέρος θεραπείας με αυτόλογη μεταμόσχευση

Ιντερφερόνη στη Νευρολογία κλήρυνση Κατά Πλάκας (ΚΠ) τόχοι: ανακούφιση συμπτωμάτων της ΚΠ ελάττωση δραστηριότητας της νόσου καθυστέρηση εξέλιξης νόσου προστασία βελτίωση ποιότητας ζωής ασθενούς DMDs (Disease-modifying drugs) IFN beta-1a & beta-1b (Immunomodulatory agents) Natalizumab (Immunosuppressive agent: antibody against VLA-4) Μηχανισμοί δράσης IFN beta-1a ελάττωση ενεργοποίησης & πολλαπλασιασμού Σ- λεμφοκυττάρων ελάττωση έκφρασης μορίων MHC Class II παρεμπόδιση περαιτέρω ενεργοποίησης-ενίσχυσης της ανοσοαπάντησης ελάττωση έκκρισης προφλεγμονωδών κυτοκινών παρεμπόδιση εισόδου φλεγμονωδών κυττάρων στο ΚΝ ελάττωση καταστροφής νευρώνων και καθυστέρηση εξέλιξης νόσου

Ιντερφερόνη στην Ηπατολογία Φρόνια ηπατίτιδα B, C, D κευάσματα alfa-2a / alfa-2b Peginterferon: pegylated alfa-2a / alfa-2b (polyethylene glycol) alfacon-1 (consensus interferon) alfa-2b & ribavirin (pack) beta-1a / beta-1b gamma-1b: χωρίς ιδιαίτερη επίδραση lambda: υπό αξιολόγηση Οι ιντερφερόνες επάγουν την έκφραση αντι-ικών γονιδίων Οι ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες των ιντερφερονών είναι απαραίτητες για την εξάλειψη των ιών ηπατίτιδας

Endocrine abnormalities caused by antineoplastic agents Endocrine Abnormality Cancer Therapy Agents Adrenal insufficiency Diabetes mellitus Dyslipidemia Hypocalcemia Hypothalamic pituitary dysfunction Hypothyroidism Thyroid neoplasm Metabolic bone diseases Nephrogenic diabetes insipidus SIADH Gynecomastia Oligospermia or azoospermia (prolonged or permanent) Oligospermia or azoospermia (transient) Permanent ovarian failure (young women) Permanent ovarian failure (older premenopausal women) Mitotane,busulfan Streptozocin,L-asparaginase,interferon L-Asparaginase,interferon,cisplatin Cisplatin,carboplatin,dactinomycin,plicamycin,interferon,interleukin-2 Radiation+/- chemotherapy Radiation,MIBG,iodides,interferon,interleukin-2,aminoglutethimide Radiation,combination chemotherapy Fludarabine phosphate,platinum,methotrexate,ifosfamide,mercaptopurine,estramustine Streptozocin,ifosfamide Melphalan,cyclophosphamide,cisplatin,vinca alkaloids Busulfan,interferon- 2b,procarbazine Radiation (>2.5 Gy),chlorambucil (1.4 g/m 2 ),cyclophosphamide (19 g/m 2 ),procarbazine (4 g/m 2 ),cisplatin (600 mg/m 2 ),carmustine (1 g/m 2 ),lomustine (500 mg/m 2 ),busulfan,carboplatin,ifosfamide Doxorubicin,daunorubicin,etoposide,L-asparaginase,bleomycin,cytosine arabinoside,dacarbazine,interferon-,6-mercaptopurine,methotrexate,mitoxantrone,thiotepa,5- fluorouracil,vincristine,vinblastine Radiation (>5 Gy),cyclophosphamide (20 50 g),busulfan (300 mg),chlorambucil (>1.5 g) Radiation (>2 Gy),cyclophosphamide (5 8 g),melphalan (4 15 mg/kg),busulfan (300 mg),chlorambucil (>1 g),mitomycin C (>30 g) Sai-Ching Jim Yeung, Alice Cua Chiu, Rena Vassilopoulou-Sellin, And Robert F. Gagel 1998. The Endocrine Effects of Nonhormonal Antineoplastic Therapy. Endocrine Reviews 19 (2): 144 172

ΣΤΠΟ ΙΝΣΕΡΦΕΡΟΝΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΕ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕ Interferon alfa-2a Hypocalcemia (28%), hyperphosphatemia (9%), hypophosphatemia (22%) (Hepatic) Alkaline phosphatase increased ( 50%) Hyperglycemia, diabetes (<5%) Autoimmune disorders exacerbated Thyroid dysfunction: hyper-/hypothyroidism (<5%) Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia (<4%) Menstrual irregularity (2%) Libido changes (<4%), sexual dysfunction (1% to 3%), impotence (<4%) Hyponatremia (SIADH) Interferon alfa-2b Interferon alfa-2b & ribavirin pack Amenorrhea ( 12%), menorrhagia, hot flashes Sexual dysfunction, libido decreased ( 5%), impotence Hyperglycemia, diabetes mellitus Autoimmune disorders exacerbated Thyroid dysfunction: hyper-/hypothyroidism Hypercalcemia Hypertriglyceridemia Growth retardation (Pediatric Use) Autoimmune disorders exacerbated Thyroid abnormalities: hyper- or hypothyroidism Hyperglycemia, diabetes Hypertriglyceridemia Interferon alfacon-1 (consensus interferon) Hot flashes (13%), dysmenorrhea (9%), menstrual disorder (6%), menorrhagia (3%) Thyroid test abnormalities (9%), hypothyroidism (4%) Hypertriglyceridemia (6%), (risk for pancreatitis) Libido decreased (5%) Hyperglycemia, diabetes Autoimmune disorders exacerbated Pegylated interferon alfa-2a (peginterferon) Autoimmune disorders exacerbated Thyroid dysfunction: hypothyroidism (3% to 4%), hyperthyroidism ( 1%) Diabetes mellitus, hyper-/hypoglycaemia Pegylated interferon alfa-2b (peginterferon) Thyroid disorders: thyroiditis, hypothyroidism (5%), hyperthyroidism (3%) Menstrual disorders (4%) Hyperglycemia, diabetes mellitus (ophthalmic diabetic retinopathy) Hypertriglyceridemia Autoimmune disorders exacerbated Interferon beta-1a Autoimmune disorders exacerbated Thyroid disorders (4% to 6%): hyper-/hypothyroidism Interferon beta-1b Metrorrhagia (11%) menorrhagia (8%), dysmenorrhea (7%) Thyroid dysfunction: hyperthyroidism, hypothyroidism Hypocalcemia Hypertriglyceridemia Interferon gamma-1b Autoimmune disorders exacerbated (autoantibodies increased) Hyperglycemia Hypertriglyceridemia Hyponatremia (SIADH) Alkaline phosphatase elevated

Ενδοκρινολογικές Επιπλοκές Ιντερφερονών Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας Αυτοάνοση ευθυρεοειδική θυρεοειδοπάθεια Τποθυρεοειδισμός Τπερθυρεοειδισμός «Διφασική θυρεοειδίτιδα» Διαταραχές ομοιοστασίας γλυκόζης Τπεργλυκαιμία (δυσανοχή γλυκόζης), υπογλυκαιμία ακχαρώδης διαβήτης Δυσλιπιδαιμία Τπερτριγλυκεριδαιμία Διαταραχές ορμονών φύλου Διαταραχές εμμήνου ρύσεως (μέχρι αμηνόρροια), hot flashes Διαταραχές σεξουαλικής λειτουργίας ελαττωμένη libido, ανικανότητα Λειτουργικές αιμορραγίες (μηνορραγίες), δυσμηνόρροια Παροδική ολιγοσπερμία Γυναικομαστία Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Τπασβεστιαμία, υπερφωσφαταιμία, υπερασβεστιαιμία Τπονατριαιμία (SIADH)

Δυσλιπιδαιμία από τη χρήση Ιντερφερόνης Ανάγκη θετικού θερμιδικού ισοζυγίου βαρέως πασχόντων υχνή αναβολή διερεύνησης θεραπείας διαταραχών λιπιδίων Ευεργετική επίδραση απώλειας βάρους Βραχυχρόνιες διαταραχές λιπιδίων: μικρής κλινικής σημασίας Μακροχρόνιες διαταραχές λιπιδίων: ενδεχομένως σημαντικές Τπερτριγλυκεριδαιμία (έως >1000 mg/dl) Αύξηση ηπατικής και περιφερικής παραγωγής λιπαρών οξέων Καταστολή ηπατικής τριγλυκεριδικής λιπάσης Ποικίλη συχνότητα (μέχρι 33% σε INF alfa-2a/b) Κίνδυνος παγκρεατίτιδας Θεραπεία με φιμπράτες Henkin Y,Como JA,Oberman A 1992 Secondary dyslipidemia. Inadvertent effects of drugs in clinical practice. JAMA 267:961 968 Mallory A,Kern Jr F 1980 Drug-induced pancreatitis: a critical review. Gastroenterology 78:813 820 Ehnholm C,Aho K,Huttunen JK,Kostiainen E,Mattila K, Pakkarainen J,Cantell K 1982 Effect of interferon on plasma lipoproteins and on the activity of postheparin plasma lipases. Arteriosclerosis 2:68 73 Yamagishi S,Abe T,Sawada T 1994 Human recombinant interferon alpha-2a (r IFN alpha-2a) therapy suppresses hepatic triglyceride lipase,leading to severe hypertriglyceridemia in a diabetic patient. Am J Gastroenterol 89:2280 Massaro ER,Borden EC,Hawkins MJ,Wiebe DA,Shrago E 1986 Effects of recombinant interferon-alpha 2 treatment upon lipid concentrations and lipoprotein composition. J Interferon Res 6:655 662 Berruti A,Gorzegno G,Vitetta G,Tampellini M, Dogliotti L 1992 Hypertriglyceridemia during long-term interferon-alpha therapy: efficacy of diet and gemfibrosil treatment. A case report. Tumori 78:353 355

Διαταραχές ομοιοστασίας γλυκόζης Interferon alfa-2a & 2b Τπεργλυκαιμία σε μη διαβητικούς Επιδείνωση γλυκαιμικού ελέγχου σε διαβητικούς Διαβητική κετοξέωση Επίπτωση «interferon-induced» σακχαρώδη διαβήτη άγνωστη σε καρκινοπαθείς <1% σε χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Guerci AP, Guerci B, Levy-Marchal C, Ongagna J, Ziegler O, Candiloros H, Guerci O, Drouin P 1994 Onset of insulin-dependent diabetes mellitus after interferon-alpha therapy for hairy cell leukaemia [letter]. Lancet 343:1167 1168 Murakami M, Iriuchijima T, Mori M 1995 Diabetes mellitus and interferon-alpha therapy [letter]. Ann Intern Med 123:318 Chedin P, Cahen-Varsaux J, BoyerN1996 Non-insulin-dependent diabetes mellitus developing during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C [letter]. Ann Intern Med 125:521 Lopes EP, Oliveira PM, Silva AE, Ferraz ML, Costa CH, Miranda W, Dib SA 1994 Exacerbation of type 2 diabetes mellitus during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B [letter]. Lancet 343:244 Koivisto VA, Pelkonen R, Cantell K 1989 Effect of interferon on glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes 38:641 647

INFs: αντι-ιικοί παράγοντες τροποποιητές βιολογικής απάντησης Ενδοκρινολογικό screening στο follow up των ασθενών Έγκαιρη ανίχνευση & κατάλληλη αντιμετώπιση Ποιότητα ζωής