ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Κ. Σταματίου

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Κ. Σταματίου Ο καρκίνος του προστάτη είναι η δεύτερη σε συχνότητα κακοήθης πάθηση στο ανδρικό φύλο, αλλά είναι η πιο συχνή στους ηλικιωμένους (Crawford ED. 2003). Η συχνοτητά του αυξάνεται σταθερά τις τρείς τελευταίες δεκαετίες και αναμένεται να αυξηθεί περεταίρω τα επόμενα χρόνια. Οι μόνοι παράγοντες κινδύνου για τον προστατικό καρκίνο που μπορεί να θεωρηθούν καθιερωμένοι είναι ηλικία, φυλή/έθνος, και το οικογενειακό ιστορικό. Πράγματι, το καρκίνωμα του προστάτη θεωρείται πάθηση της τρίτης ηλικίας. Αν και οι μελέτες αυτοψίας επιβεβαιώνουν ότι ο προστατικός καρκίνος έχει μια μεγάλη περίοδο επαγωγής και ότι πολλά άτομα έχουν μικροσκοπικές ιστολογικές αλλοιώσεις ήδη από την ηλικία των 30 ετών, η καμπύλη επίπτωσης αποκαλύπτει ότι ο κίνδυνος εμφάνισης κλινικού προστατικού καρκίνου αρχίζει να αυξάνεται αισθητά μετά από την ηλικία των 55 ετών και κορυφώνεται μετά τα 70 έτη. Βέβαια, η ηλικία σχετίζεται με την συχνότητα εμφάνισης της νόσου σχέση ευθέως ανάλογη αλλά σε συνάρτηση με άλλες παραμέτρους καθότι στις ομάδες υψηλού κινδύνου (άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό και έγχρωμοι) ο κίνδυνος εμφάνισης ξεκινάει μετά την ηλικία των 40 ετών με σχετικά περισσότερες πιθανότητες νόσησης από τον υπόλοιπο πληθυσμό (Smith RA. 2001). Μεταξύ 2000 και 2050, ο αριθμός των ανδρών ηλικίας άνω των 65 ετών αναμένεται να αυξηθεί 4 φορές παγκοσμίως. Έως το 2030, το ποσοστό των ανδρών ηλικίας άνω των 65 ετών θα αυξηθεί στο 19.6% του παγκόσμιου πληθυσμού αντί 12.4% που ήταν το 2000. Λόγω της αύξησης αυτής καθώς και της εισαγωγής του PSA στην καθημερινή κλινική πρακτική, ο αριθμός ηλικιωμένων ατόμων που εντοπίζονται με προστατικό καρκίνο και πιθανώς χρειαστούν θεραπεία θα αυξηθεί περαιτέρω. Σήμερα, περισσότερο από 75% των νέων διαγνώσεων αντιστοιχούν σε άνδρες άνω των 65 ετών ποσοστό που κορυφώνεται στην ηλικία των 70 με 74, και μειώνεται ελαφρώς έκτοτε λόγω των περιορισμών στην εφαρμογή του προσυμπτωματικού ελέγχου σε άτομα άνω των 80 ετών. Με τις αναμενόμενες παγκόσμιες δημογραφικές αλλαγές λόγω της βελτίωσης του προσδόκιμου επιβίωσης ο προσυμπτωματικός έλεγχος που στοχεύει σε ένα δεκαετές προσδόκιμο επιβίωσης θα μπορούσε να προεκταθεί μέχρι τα 85 έτη περίπου. Ωστόσο, η εφαρμογή προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου με PSA είναι ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα. Αφενός δεν έχουν καθιερωθεί παγκοσμίως ακόμα και για τις μικρότερες ηλικιακές ομάδες ούτε έχει αποδειχθεί η χρησιμότητά τους αφού δεν έχει αποδειχθεί ότι περιορίστηκε η θνησιμότητα από τον καρκίνο του προστάτη μετά την εφαρμογή τους. Έτσι η προέκτασή τους σε ηλικιωμένα άτομα πέραν κάποιας ηλικίας αναμένεται να εκτινάξει το κόστος τους χωρίς να αποδώσει σημαντικά οφέλη. 206

Αφετέρου ο προσυμπτωματικός έλεγχος έχει ενοχοποιηθεί ότι οδηγεί στην υπερδιάγνωση και υπερθεραπεία του προστατικού καρκίνου. Πράγματι, δεν θα αναπτύξει κλινικά σημαντική νόσο κάθε άτομο που διαγιγνώσκεται με προστατικό καρκίνο, ενώ σε άτομα με περιορισμένο προσδόκιμο επιβίωσης ο καρκίνος του προστάτη -οποιουδήποτε σταδίου- δεν θα συμβάλλει σημαντικά σε περαιτέρω μείωσή του: Σύμφωνα με στοιχεία από την βάση δεδομένων του US Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor φαίνεται μια σημαντική μείωση στον κίνδυνο στις τελευταίες 2 δεκαετίες στις Ηνωμένες Πολιτείες, με τους περισσότερους ασθενείς να εντοπίζονται με νόσο χαμηλού ή μέσου κινδύνου στη διάγνωση (Cooperberg MR et al. 2003). Το 20-30% των καρκίνων που ανιχνεύονται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς μέσω των προγραμμάτων έγκαιρης διάγνωσης (PSA screening) αντιστοιχούν σε καρκινώματα με Gleason score μικρότερο ή ίσο του 6 και μέγεθος μικρότερο από 0,5 cm 3 που θεωρητικά είναι κλινικά αβλαβή (Johansson JE. 1994). Ο χρόνος διπλασιασμού για τους καρκίνους χαμηλής και μέσης διαφοροποίησης φτάνει τα 7 και 5 έτη αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει ότι ένας κλινικά ασήμαντος όγκος μεγέθους 0,5 cm 3 αποτελεί μικρή απειλή για τη ζωή, ειδικά των ηλικιωμένων αφού χρειάζεται αρκετό χρόνο για να γίνει κλινικά σημαντικός. Ανεξάρτητα από την διαφαινόμενη υπερδιάγνωση του προστατικού καρκίνου που έχει επιφέρει ο προσυμπτωματικός έλεγχος με το PSA, εκείνο που έχει επίσης μεγάλη σημασία για την γηριατρική είναι η τυχόν υπερδιάγνωση του. Η ιστολογική αξιολόγηση δειγμάτων ριζικής προστατεκτομής κατέδειξε ότι περίπου 20 έως 30% των καρκίνων είναι μη ψηλαφητoί όγκοι, μικρού μεγέθους με χαμηλó Gleason score (Epstein JI. 1994). Εάν μάλιστα υπολογίσει κανείς ότι στους άρρενες αμερικανούς η υπολογιζόμενη διάρκεια ζωής στην ηλικία 65 ετών είναι 16 έτη (Minino A & Smith BL 2001) και ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση στο θάνατο για τα άτομα με μη ψηλαφητό προστατικό καρκίνο είναι περίπου 17 έτη (Horan AH al. 2000) γίνεται αντιληπτό ότι η επιλογή της θεραπείας στα ηλικιωμένα άτομα πρέπει να γίνεται με τρόπο τέτοιο που τα οφέλη να υπερτερούν των κινδύνων. Σήμερα η ηλικία και κυρίως το προσδόκιμο επιβίωσης θεωρούνται προγνωστικοί παράγοντες από την άποψη τόσο της λήψης αποφάσεων για τη χορήγηση ή όχι θεραπείας όσο και το είδος αυτής εκτός από τα επίπεδα PSA, το στάδιο της νόσου και το βαθμό ιστολογικής διαφοροποίησης κατά Gleason. Οι βασικές θεραπευτικές επιλογές για τον καρκίνο του προστάτη περιλαμβάνουν την προσεκτική παρακολούθηση, τη ριζική προστατεκτομή την ακτινοθεραπεία (εξωτερική ακτινοβολία και βραχυθεραπεία) και την ορμονοθεραπεία (πίνακες 1,2,3). 207

Πίνακας 1. Θεραπεία της εντοπισμένης νόσου (Στάδια Τ1-Τ2) Προσεκτική παρακολούθηση Ριζική προστατεκτομή Βραχυθεραπεία Εξωτερική Ακτινοβολία Ορμονοθεραπεία προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο από δέκα έτη και καλά ως μέτρια διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο από δέκα έτη ανεξαρτήτως βαθμού διαφοροποίησης προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο από δέκα έτη καλής ή μέτριας διαφοροποίησης νεοπλάσματα (Gleason score μικρότερο από 7) και PSA μικρότερο από 10 Σε συνδυασμό με Ριζική προστατεκτομή, Εσωτερική ακτινοβολία, Ορμονοθεραπεία Μόνη σε αδυναμία χειρουργείου, ανεξαρτήτως προσδόκιμου επιβίωσης, ανεξαρτήτως βαθμού διαφοροποίησης. Σε συνδυασμό με Ριζική προστατεκτομή ή Εξωτερική Ακτινοβολία Πίνακας 2. Θεραπεία της τοπικά προχωρημένης νόσου (Τ3Ν0Μ0, Τ3Ν + Μ0) Προσεκτική παρακολούθηση Ριζική προστατεκτομή Εσωτερική ακτινοβολία (Βραχυθεραπεία) Εξωτερική Ακτινοβολία Ορμονοθεραπεία Πίνακας 3. Αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου (Μ+) Ορμονικοί χειρισμοί πρώτης γραμμής Ορμονικοί χειρισμοί δεύτερης γραμμής Χημειοθεραπεία προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο από δέκα έτη και καλά ως μέτρια διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο από δέκα έτη, με βαθμό διαφοροποίησης Gleason score<7, PSA<20 προορίζεται για ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο από δέκα έτη καλής ή μέτριας διαφοροποίησης νεοπλάσματα (Gleason score μικρότερο από 7) και PSA μικρότερο από 10, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, και ανδρογονικό αποκλεισμό. Σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία ανεξαρτήτως προσδόκιμου επιβίωσης, ανεξαρτήτως βαθμού διαφοροποίησης και PSA Μόνη, σε συμπτωματικούς ασθενείς με PSA>20. Σε συνδυασμό με Εξωτερική Ακτινοβολία ανεξαρτήτως προσδόκιμου επιβίωσης, ανεξαρτήτως βαθμού διαφοροποίησης και PSA. Σε συνδυασμό με ριζική προστατεκτομή σε περιπτώσεις διάσπασης της κάψας. Λόγω της αργής εξέλιξης του ιστολογικού προστατικού καρκίνου σε κλινικά σημαντική νόσο, και της διαπίστωσης ότι σε άτομα με περιορισμένο προσδόκιμο επιβίωσης ο καρκίνος του προστάτη - οποιουδήποτε σταδίου- δεν θα συμβάλλει σημαντικά σε περαιτέρω μείωσή του, υιοθετήθηκε η έννοια της προσεκτικής παρακολούθησης. 208

Η προσεκτική παρακολούθηση έχει προταθεί ως βιώσιμη επιλογή για τα άτομα που δεν επιβαρύνονται ψυχολογικά από την αναμονή, δεν έχουν αποφασίσει ή δεν μπορούν να υποβληθούν σε ριζική θεραπεία, ή τέλος δεν θα ωφεληθούν από τη χειρουργική επέμβαση ή την ακτινοβολία. Παράλληλα, είναι μια καλή επιλογή για τα άτομα που έχουν άλλες σοβαρές παθολογικές καταστάσεις που έχουν επιπτώσεις στον τρόπο ζωής τους, ειδικά εάν αυτές οι άλλες καταστάσεις είναι πιθανό να μικρύνουν τη διάρκεια ζωής τους. Ειδικότερα για τους ηλικιωμένους -άτομα με θεωρητικά μικρό προσδόκιμο επιβίωσης- πιστεύεται γενικά ότι μπορούν να ωφεληθούν με αυτήν την προσέγγιση, ενώ φαίνεται πως δεν επιβαρύνονται ψυχολογικά από την αναμονή (Burnet KL et al. 2007). Αν και μερικοί συγγραφείς υποστηρίζουν ότι η προσεκτική παρακολούθησης αναβάλλει απλώς τη θεραπεία, η αλήθεια είναι ότι για τα άτομα που έχουν νόσο πολύ αργής ανάπτυξης (καλά διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα) ή νόσο αρχικού σταδίου, η άμεση θεραπεία μπορεί να μην έχει νόημα. Οι Chodak και συνεργάτες αξιολόγησαν 828 άτομα που υποβάλλονταν σε προσεκτική παρακολούθηση και διαπίστωσαν πως η ειδική της νόσου πενταετής επιβίωση ήταν 87% στα άτομα με καλά ή μέτρια διαφοροποιημένους καρκίνους. Παρόμοια αποτελέσματα δημοσίευσαν οι Johansson και συνεργάτες σε μικρότερο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών με εντοπισμένη νόσο που παρέμειναν σε παρακολούθηση μέχρι της εμφανίσεως προόδου: μόνο το 6% των ασθενών με καλά διαφοροποιημένο καρκίνο απεβίωσε από τον καρκίνο του προστάτη. Τα αντίστοιχα ποσοστά για τους ασθενείς με μέτρια διαφοροποιημένα και κακώς διαφοροποιημένα νεοπλάσματα ήταν 17% και 56% αντίστοιχα. Τα συμπεράσματα αυτών των μελετών προτείνουν την προσεκτική παρακολούθηση ως την ιδανική επιλογή για ηλικιωμένους ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Τα άτομα αυτά μπορούν να παρακολουθούνται τακτικά με PSA και δακτυλική εξέταση. Επιπλέον εξετάσεις με υπέρηχο, αξονική ή μαγνητική τομογραφία, σπινθηρογράφημα οστών καθώς και επαναλαμβανόμενες προστατικές βιοψίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ελεγχθεί η πρόοδος της νόσου και η ανάγκη για τη θεραπεία (Chodak GW et al. 1994). Αυτή η ενεργός παρακολούθηση διακρίνει τους ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο προόδου της νόσου και τους προσφέρει θεραπεία όποτε αυτή είναι απαραίτητη. Υπάρχει ωστόσο ο αντίλογος ότι στα άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών η αντιμετώπιση της νόσου χωρίς θεραπευτική πρόθεση μπορεί να στερήσει έναν υγιή κατά τα άλλα ηλικιωμένο από επιπλέον έτη ζωής. Μάλιστα η θνησιμότητα του προστατικού καρκίνου αυξάνεται σε σχέση με ηλικία και κορυφώνεται στην ηλικιακή ομάδα 70-75 ετών χωρίς να μειώνεται σημαντικά έκτοτε (πίνακας 4). Για το λόγο αυτό η επιθετική θεραπεία αντιπροτείνεται ως μοναδικό μέσο βελτίωσης της επιβίωσης των ηλικιωμένων ατόμων με δυνητικά ιάσιμο καρκίνο του προστάτη. 209

Πίνακας 4: Θνησιμότητα προστατικού καρκίνου σε σχέση με ηλικία (US Public service 1989). ΗΛΙΚΙΑ ΘΑΝΑΤΟΙ % ΑΝΑΛΟΓΙΑ 15-19 0 0 20-24 1 0,0 25-29 2 0,0 30-34 1 0,0 35-39 4 0,0 40-44 20 0,1 45-49 71 0,3 50-54 233 0,9 55-59 722 2,8 60-64 1738 6,9 65-69 3123 12,5 70-74 4636 18,5 75-79 5337 21,4 80-84 4536 18,2 άνω των 85 4625 18,1 Διάφορες μελέτες έχουν καταδείξει ότι η ριζική αντιμετώπιση που στοχεύει στη οριστική θεραπεία των ατόμων με τον προστατικό καρκίνο εφαρμόζεται λιγότερο συχνά στους ηλικιωμένους και γενικά τα άτομα με σημαντική συνοδό νοσηρότητα (Bennett CL et al. 1991). Οι Harlan και συνεργάτες παρατήρησαν ότι η ηλικία παίζει εξίσου σημαντικό ρόλο στην επιλογή της θεραπείας με το PSA, το κλινικό στάδιο και το Gleason score, με αποτέλεσμα το ποσοστό των ανδρών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία ή παραπέμπονται σε προσεκτική παρακολούθηση να αυξάνει με την ηλικία ανεξάρτητα από τους άλλους παράγοντες (Harlan LC et al. 2001). Aκριβώς το αντίθετο ισχύει για τις ριζικές θεραπείες: σύμφωνα με τους D Amico και συνεργάτες, κανένας ασθενής μεγαλύτερος από 80 έτη με υπολογιζόμενη διάρκεια ζωής 10 ετών δεν υποβάλλεται σε ριζική προστατεκτομή. Ομοίως, μόλις το 40% των ασθενών μεταξύ 60 και 70 ετών υποβάλλεται σε ριζική προστατεκτομή ενώ αντίθετα πλέον του 65% των νεώτερων των 60 ετών ασθενών υποβάλλεται σε ριζική προστατεκτομή (D Amico et al.2006). Οι Schwartz και συνεργάτες διαπίστωσαν ότι οι περισσότεροι ασθενείς άνω των 70 ετών με μέτρια ή κακώς διαφοροποιημένους όγκους και ήπια συνοδό νοσηρότητα αντιμετωπίζονται ανεπαρκώς και ότι η κακή κλινική εκβάση που παρατηρήθηκε σε αυτούς θα μπορούσε να είχε αποφευχθεί εάν ελάμβαναν εγκαίρως ριζική θεραπεία (Schwartz KL et al. 2003). Σε επιβεβαίωση των παραπάνω, οι Dahm και συνεργάτες αναφέρουν ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή είχαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του προστάτη σε σχέση με τους ασθενείς που παρέμειναν σε προσεκτική παρακολούθηση (Dahm P et al. 2003). Με βάση τις παρατηρήσεις αυτές και καθώς η τοπική θεραπεία του περιορισμένου στο όργανο προστατικού καρκίνου θεραπεύει την νόσο, θεωρείται ώριμο από ορισμένους ερευνητές να αναθεωρηθεί ο ρόλος της ριζικής θεραπείας στους ηλικιωμένους. 210

Σε ότι αφορά τα αποτελέσματα της ριζικής προστατεκτομής σε ασθενείς με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη σε σύγκριση με τη έκβαση της προσεκτικής παρακολούθησης υπάρχουν στοιχεία από δύο καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες. Από την μελέτη του Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) φαίνεται πως η ριζική προστατεκτομή σχετίζεται με λιγότερους θανάτους από καρκίνο του προστάτη (10 vs.15%), λιγότερους θανάτους από οποιαδήποτε άλλη αιτία (24 vs. 30%) και λιγότερες απομακρυσμένες μεταστάσεις (14 vs. 23%) σε μέσο followup 8.2 ετών. Ωστόσο το μεγαλύτερο όφελος στην ειδική για τον καρκίνο και στη συνολική επιβίωση φαίνεται να περιορίζεται σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών. Μια μικρότερη μελέτη (142 ασθενείς) δεν βρήκε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση στους ασθενείς όλων των ηλικιών σε μέσο followup 23 ετών. Και οι δύο μελέτες πάντως βρήκαν μεγαλύτερο ποσοστό δυσχέρειας ούρησης και σεξουαλικής δυσλειτουργίας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση (Wilt TJ et al. 2008). Τα αποτελέσματα από άλλες μελέτες δείχνουν ότι η χειρουργική επέμβαση με προσεκτική επιλογή ασθενών ακόμα και μεγαλύτερων από 80 έτη μπορεί να επιτύχει ικανοποιητική ογκολογική έκβαση (Dahm P et al. 2003 και Thompson RH et al. 2006). Παρά τον μικρό αριθμό των σχετικών διαθέσιμων άρθρων και το μικρό αριθμό των περιστατικών υπάρχουν σαφείς ενδείξεις οφέλους των ηλικιωμένων ασθενών από την ριζική χειρουργική αντιμετώπιση, ενώ φαίνεται πως δεν προκύπτουν ιδιαίτερα προβλήματα σε ότι αφορά την ασφάλεια, αλλά παραμένουν οι αμφιβολίες για την λειτουργική έκβαση: οι Thompson και συνεργάτες αναφέρουν εγκράτεια μετά από τη χειρουργική επέμβαση στο 74% των ηλκιωμένων ασθενών, ποσοστό που υπολείπεται του αντίστοιχου των νεώτερων (Thompson RH et al. 2006). Αντίστοιχα οι Hoffman και συνεργάτες αναφέρουν σημαντικά χαμηλότερη ειδική της νόσου ποιότητα ζωής με ημερήσια ακράτεια, προβλήματα ούρησης και σεξουαλική δυσλειτουργία δύο έτη μετά τη διάγνωση στους ηλικιωμένους που αντιμετωπίστηκαν με ριζική προστατεκτομή (Hoffman et al. 2006). Επιπλέον είναι αμφιλεγόμενο το κατά πόσο η ηλικία αυξάνει το χειρουργικό κίνδυνο. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η ηλικία αποδεικνύεται δυσμενής προγνωστικός παράγοντας στην πιθανή χειρουργική ιασιμότητα του καρκίνου (Carter HB et al 1999), ενώ κατά άλλους η ηλικία χωρίς συνοσηρότητα δεν αυξάνει σημαντικά το χειρουργικό κίνδυνο. Είναι αξιοσημείωτο πάντως ότι οι Post και συνεργάτες και Yan και συνεργάτες υποστηρίζουν ότι η συνοσηρότητα δεν επηρρεάζει την επιλογή της θεραπείας. Άλλωστε οι σύγχρονες προσεγγίσεις στην ριζική προστατεκτομή συνδέονται με χαμηλή νοσηρότητα, άριστη κλινική έκβαση, και τεκμηριωμένο μακροπρόθεσμο έλεγχο της νόσου. Στους νεώτερους ασθενείς, η ικανοποίηση από τη θεραπεία είναι υψηλή με λιγότερο από 5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ριζική προστατεκτομή να εκθέτουν δυσαρέσκεια ή δυσανεξία στη θεραπεία ενώ περισσότεροι από 90% θα ελάμβαναν ξανά την απόφαση να υποβληθούν σε χειρουργική θεραπεία. Πρόσφατα ερευνήθηκε η θέση των ηλικιωμένων ασθενών με εντοπισμένο 211

προστατικό καρκίνο ως προς την επιθετική θεραπεία από τους Wong και συνεργάτες και van Tol- Geerdink και συνεργάτες. Τα αποτελέσματά τους είναι παρόμοια με εκείνα των Mazur και Merz: οι περισσότεροι γηριατρικοί ασθενείς διαφέρουν σαφώς από τους νεότερους ομοιοπαθείς τους στο τι είναι έτοιμοι να υποστούν προκειμένου να επιδιώξουν την ίαση (Mazur DJ & Merz JF. 1995). Η τάση προς την συντηρητικότερη αντιμετώπιση της ασθένειας αυτής από τους ηλικιωμένους πιθανώς να οφείλεται στην επίγνωση των μειονεκτημάτων των ριζικών θεραπειών στα άτομα της τρίτης ηλικίας όπως η μεγαλύτερη θνησιμότητα (Lu-Yao GL et al 1999), η συχνότερη μετεγχειρητική ακράτεια, ο μικρότερος χρόνος υποτροπής και η συχνότερη μετεγχειρητική σεξουαλική δυσλειτουργία (Kerr LA, Zincke H. 1994). Προϋπάρχουσες καταστάσεις όπως η ακράτεια ούρων και η σεξουαλική δυσλειτουργία -την όποια επιδείνωση των οποίων δεν αποδέχονται ηλικιωμένοι ασθενείς- καθιστούν την επιλογή των ριζικών θεραπειών από τους ηλικιωμένους ακόμα δυσκολότερη. Έτσι δέχονται πολύ ευκολότερα συντηρητικότερες θεραπείες σε σχέση με τη ριζική προστατεκτομή ενώ είναι λιγότερο προδιατεθειμένοι να δεχτούν επιπλοκές χάριν αυξημένης πενταετούς επιβίωσης (Wong YN et al. 2006, van Tol-Geerdink JJ et al. 2006). Η ακτινοβολία προσφέρεται ως οριστική θεραπεία στην αντιμετώπιση της τοπικά περιορισμένης νόσου στους προστατικούς ή/και περιβάλλοντες ιστούς (στάδιο T1, T2 ή T3). Μολονότι οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές δεν περιορίζουν την εφαρμογή της σε ειδικές ομάδες ασθενών, αυτή προτιμάται σε ασθενείς που κρίνονται ως μη ιδανικοί υποψήφιοι για ριζική προστατεκτομή. Για αυτόν ακριβώς το λόγο συνιστάται στους ηλικιωμένους. Χαρακτηριστικά, οι Harlan και συνεργάτες διαπίστωσαν ότι ενώ μόλις το13.9% των νεώτερων των 60 ετών ασθενών αντιμετωπίζονται με ακτινοβολία, το ποσοστό αυτό εκτινάσσεται στο 70.5% στους ασθενείς άνω των 75 ετών (Harlan LC et al. 2001). Οι περισσότεροι ειδήμονες θεωρούν τα αποτελέσματα της εξωτερικής ακτινοθεραπείας του πρώιμου σταδίου καρκίνου του προστάτη ανώτερα της παρακολούθησης. Στην πραγματικότητα δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης των δύο θεραπευτικών επιλογών. Επιπλέον δεν είναι γνωστό εάν η αύξηση της δόσης ή του τύπου της ακτινοβολίας βελτιώνει τη συνολική ή την ειδική της νόσου επιβίωση σε σχέση με τις άλλες θεραπευτικές επιλογές ενώ κανένα σχήμα εξωτερικής ακτινοβολίας δεν υπερτερεί των άλλων στη μείωση της συνολικής ή της ειδικής της νόσου θνησιμότητας. Τέλος υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για την ειδική ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών. Από μεμονωμένες μελέτες πάντως φαινεται πως η αύξηση της συνολικής ποσότητας της ακτινοβολίας ή η προσθήκη βραχυθεραπείας μειώνουν την πιθανότητα βιοχημικής ή κλινικής υποτροπής στην πενταετία σε σχέση με τις συμβατικές δόσεις ακτινοθεραπείας (Wilt TJ et al. 2008). Επίσης η εξωτερική ακτινοβολία σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σε σχέση με μόνη την εξωτερική ακτινοβολία φαίνεται ότι μειώνει το ποσοστό βιοχημικής υποτροπής σε ασθενείς με νόσο σταδίου T2c και αυξάνει τη 212

συνολική και την ειδική της νόσου επιβίωση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (PSA >10 ng/ml ή Gleason >6). Σε άλλες μελέτες ωστόσο η εξωτερική ακτινοβολία σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων δεν μειώνει σημαντικά την ειδική της νόσου θνησιμότητα σε χρονικό διάστημα 5.9 ετών ενώ παράλληλα αυξάνει τα ποσοστά ανικανότητας (Wilt TJ et al. 2008). Παρόμοια στους ηλικιωμένους, η απόλυτη διαφορά στην ειδική της νόσου πενταετή επιβίωση μεταξύ της ακτινοθεραπείας και της παρακολούθησης είναι χαμηλή -μόνο 6% (98% έναντι 92%)- ενώ περισσότερο από 80% των θανάτων ήταν από άλλες αιτίες (Herman J. 1996). Μια μελέτη που διερεύνησε την επιβίωση σε ηλικιωμένα άτομα με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη από τους Wong και συνεργάτες διευκρινίζει ότι το πλεονέκτημα στην επιβίωση που συνδέεται με την ακτινοθεραπεία αφορά κυρίως ηλικιωμένα άτομα ηλικίας 70 έως 80 ετών με νόσο χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης των δύο θεραπευτικών επιλογών, συγκριτικά με την ριζική προστατεκτομή, η ακτινοθεραπεία φαίνεται πως εμφανίζει κάπως υποδεέστερα αποτελέσματα. Μια παλαιότερη μελέτη με μικρό αριθμό ασθενών παρουσιάζει την ακτινοθεραπεία λιγότερο αποτελεσματική στην πρόληψη της προόδου, της υποτροπής ή των απομακρυσμένων μεταστάσεων. Σε άλλη μελέτη η συνολική επιβίωση στη 10 ετία από την διάγνωση είναι παρόμοια με της ριζικής προστατεκτομής ωστόσο τα ποσοστά βιοχημικής υποτροπής είναι κατάτι υψηλότερα καθώς κυμαίνονται μεταξύ 30 και 50% μετά από ακτινοβολία έναντι 20 έως 45% μετά από χειρουργική επέμβαση (Adolfsson J et al. 1993). Στη μελέτη των Tewari και συνεργατών μέση αύξηση της διάρκειας επιβίωσης είναι μικρότερη με την ακτινοθεραπεία καθώς υπολογίστηκε στα 4.6 έτη με την ακτινοθεραπεία και 8.6 έτη με τη ριζική προστατεκτομή. Η ειδική για τον καρκίνο του προστάτη επιβίωση ήταν 87% με την ακτινοθεραπεία και 92% με τη ριζική προστατεκτομή έναντι 79% της συντηρητικής αντιμετώπισης. Η συνολική 15-ετής επιβίωση βρέθηκε να είναι 50, 65 και 35% αντίστοιχα. (Tewari Α et al. 2006). Το γεγονός ότι το ποσοστό επιβίωσης στα 15 έτη από τη διάγνωση είναι μικρότερο με την ακτινοθεραπεία μάλλον έχει μικρή αξία για τους ηλικιωμένους που έχουν κατά κανόνα μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης (Hoffman R et al. 2001). Δεν τεκμηριώνεται από καμία τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη μεγαλύτερο όφελος συγκριτικά με την ριζική προστατεκτομή από την ακτινοθεραπεία σχετικά με το ποσοστό και τη δριμύτητα των παρενεργειών της θεραπείας στους ηλικιωμένους. Παραταύτα η σύγκριση των αποτελεσμάτων μη τυχαιοποιημένων μελετών με βάση την σχετική αρθρογραφία εμφανίζει την δυσλειτουργία της ούρησης ως συχνότερη επιπλοκή στη ριζική προστατεκτομή παρά στην ακτινοθεραπεία: συχνή ακράτεια ούρων ή μη ελεγχόμενη ούρηση παρατηρείται στο 14% των ασθενών που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή έναντι 5% για την ακτινοθεραπεία. Χρήση μάκτρων αναφέρεται από το 29% των ασθενών που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή έναντι 4% για την ακτινοθεραπεία. Η σεξουαλική δυσλειτουργία είναι κοινή επιπλοκή σε όλες τις θεραπείες και εμφανίζεται περίπου στα τρία τέταρτα των ασθενών ανεξάρτητα από την 213

θεραπεία. Η δυσλειτουργία του εντέρου είναι μικρότερη στους ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή: επιτακτικότητα στην κένωση του εντέρου παρατηρείται στο 18% των ασθενών που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή έναντι 33% με την ακτινοθεραπεία.. Αντίστοιχα στοιχεία προκύπτουν από μικρό αριθμό διαθέσιμων μελετών ποιότητας ζωής: η ακράτεια ούρων είναι έξι φορές συχνότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίζονται με ριζική προστατεκτομή, το ποσοστό ασθενών με στυτική δυσλειτουργία είναι παρόμοιο και στις δύο θεραπείες (47% στην ριζική προστατεκτομή vs. 42% στην ακτινοθεραπεία) ενώ και η δυσλειτουργία του εντέρου βρέθηκε παρόμοια (4 vs. 5% αντίστοιχα). Βέβαια στην υποομάδα των ασθενών ηλικίας άνω των 70 ετών οι αναφορές στα ενοχλήματα ούρησης, στη σεξουαλική δυσλειτουργία και στη δυσλειτουργία του εντέρου ήταν 5.1, 2.4, και 2.8 φορές υψηλότερη στην επιθετική θεραπεία σε σχέση με την συντηρητική αντιμετώπιση. Υπάρχουν λοιπόν σαφείς ενδείξεις οφέλους σε ορισμένες ομάδες ηλικιωμένων ασθενών με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη από την ακτινοθεραπεία καθότι φαίνεται ότι προσφέρει παράταση της επιβίωσης ενώ οι επιπλοκές κυμαίνονται σε αποδεκτά χαμηλά επίπεδα άν δίνεται προσοχή στην τεχνική της (Tewari A et al. 2006). Παρόλα αυτά, η θέση των ηλικιωμένων ασθενών με εντοπισμένο προστατικό καρκίνο ως προς την ακτινοθεραπεία είναι μάλλον επιφυλακτική: οι περισσότεροι προτιμούν τη χαμηλότερη δόση ακτινοβολίας. Αυτό δείχνει ότι, για τους περισσότερους ασθενείς, η ποιότητα ζωής είναι σημαντικότερη από τη βελτίωση της επιβίωσης (van Tol-Geerdink JJ et al. 2006). Οι νέες τεχνολογίες και η στροφή προς τις λιγότερο επεμβατικές θεραπείες που συντελείται τα τελευταία χρόνια φαίνεται πως μπορούν να προσφέρουν επιπλέον εναλλακτικές λύσεις για τους ηλικιωμένους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Η χρήση του ψύχους (Cryoablation) αντιπροσωπεύει μια από αυτές. Δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες για την Κρυοχειρουργική ωστόσο, από τα δημοσιευμένα αποτελεσματα η ελεύθερη πρόοδου επιβίωση στους ασθενείς με νόσο σταδίων T1-T2 που κυμαίνεται από 29 έως 100%. Οι επιπλοκές και ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία συχνά δεν αναφέρονται αλλά όταν περιγράφονται, περιλαμβάνουν την παρεμπόδιση της εξόδου των ούρων από οίδημα (3 έως 21%), απόφραξη εκ των αποπτωθέντων τεμαχίων προστατικού ιστού (4 έως 15 %), και ανικανότητα (40 έως 100%). Τα αποτελέσματα της 3ης γενιάς κρυοχειρουργικής σε ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε ριζική προστατεκτομή λόγω υψηλού κινδύνου, προχωρημένης νόσου ή άλλων παθήσεων φαίνεται να είναι περισσότερο υποσχόμενα, γεγονός που καθιστά την μέθοδο ιδανική για ηλικιωμένους ασθενείς με προβλήματα υγείας. Η θεραπεία με υπερήχους μεγάλης έντασης (High Intensity Focused Ultrasound/HIFU) αποτελεί άλλη μια εναλλακτική λύση για τους ηλικιωμένους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης της HIFU με τις άλλες θεραπευτικές επιλογές. Από 214

τα δημοσιευμένα αποτελεσματα, το ελεύθερο πρόοδου ποσοστό επιβίωσης κυμαίνεται μεταξύ 66 και 87% και το ποσοστό αρνητικών βιοψιών από 66 έως 93%. Ο απόλυτος κίνδυνος ανικανότητας και σχετικής με την θεραπεία νοσηρότητας εμφανίζεται να είναι παρόμοιος με εκείνους των άλλων θεραπειών. Γενικά πάντως το (HIFU) χαρακτηρίζεται από ενθαρρυντική αποτελεσματικότητα και χαμηλή νοσηρότητα και θεωρείται ως μια ακόμα επιλογή στην αντιμετώπιση του εντοπισμένου προστατικού καρκίνου. Το γεγονός ότι η μέθοδος χαρακτηρίζεται από εύκολη εκμάθηση, και η χαμηλή νοσηρότητα (ακόμη και κατά την καμπύλη εκμάθησης) καθιστά το HIFU ιδανικό για ηλικιωμένους ασθενείς με προβλήματα υγείας. Τέλος, οι ορμονικοί χειρισμοί που συχνά χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία στον εντοπισμένο και τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη στους ηλικιωμένους (Abrahamsson PA et al. 2005) δεν φαίνεται να συμβάλλουν ούτε στην ειδική για τη νόσο επιβίωση, ούτε στη γενική επιβίωση των ασθενενών αυτών. Στην πραγματικότητα, η επιβίωση στους ασθενείς που υποβάλλονται σε ορμονικούς χειρισμούς εξαρτάται από το Gleason score. Η μελέτη των Albertsen και συνεργατών διερεύνησε τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ορμονοθεραπείας (άμεση ή καθυστερημένη) σε άνδρες με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη που παρακολουθούνταν για 10 έως 20 έτη μετά τη διάγνωση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά τους, από τους ηλικιωμένους ασθενείς με καλά διαφοροποιημένα νεοπλάσματα Gleason score 2 έως 4 (με βάση τη βιοψία) μόλις το 7% απεβίωσε από καρκίνο του προστάτη στην 15ετία. Το αντίστοιχο ποσοστό για τους ασθενείς με Gleason score 5 ήταν 11%. Στην ομάδα ασθενών με Gleason score 7, οι περισσότεροι πέθαναν από καρκίνο του προστάτη και στις δυο ομάδες. Η προσθήκη αντιανδρογόνων (bicalutamide 150 mg) στην καθιερωμένη θεραπεία του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη (ριζική προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία, προσεκτική παρακολούθηση) μελετήθηκε στο early prostate cancer program (EPC). Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στην ελεύθερη προόδου επιβίωση και την συνολική επιβίωση στους ασθενείς με εντοπισμένη νόσο. Αντίθετα στην υποομάδα των ασθενών με τοπικά προχωρημένη νόσο η ορμονοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την ελεύθερη προόδου επιβίωση και την συνολική επιβίωση (See WA et al 2006). Παραμένει άγνωστο εάν η πρώιμη ορμονοθεραπεία ως μονοθεραπεία είναι ανώτερη από την θεραπεία στην πρόοδο. Εντούτοις, μια τάση μείωσης της επιβίωσης παρατηρήθηκε σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου με εντοπισμένη νόσο που υποβλήθηκαν σε ορμονοθεραπεία πιθανώς λόγω των αυξανόμενων καρδιαγγειακών παρενεργειών. Με βάση τα παραπάνω η χορήγηση πρόωρης ορμονικής θεραπείας στους ηλικιωμένους θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά με δεδομένη την εμφάνιση των παραπάνω παρενεργειών και την αναπόφευκτη εμφάνιση της ορμονοάντοχης νόσου. Αντίθετα η αναβολή της θεραπείας με την προυπόθεση της προσεκτικής παρακολούθησης αποτελεί μια καλή εναλλακτική λύση για τους ασυμπτωματικούς ηλικιωμένους ασθενείς γιατί ενώ δεν επηρρεάζονται 215

ψυχολογικά από την αναμονή ούτε επιβαρύνονται από τις παρενέργειες της θεραπείας διατηρούν τη ποιότητα ζωής τους (Burnet KL et al. 2007). Στην θεραπεία της μεταστατικής νόσου η αναβολή της θεραπείας ακομα και με με την προυπόθεση της προσεκτικής παρακολούθησης αποτελεί αμφιλεγόμενο ζήτημα με ηθικές και οικονομικές διαστάσεις. Σύμφωνα με διαθέσιμα στοιχεία από 5 προοπτικές μελέτες: (VACURG, MRC, Studer, ECOG EST, EORTC), υπέρ της προσεκτικής παρακολούθησης είναι η διατήρηση ποιότητας ζωής, ωστόσο όσοι δεν εισάγονται στην πρώιμη ορμονοθεραπεία εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα καταγμάτων, συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, απόφραξης των ουρητήρων, επίσχεσης ούρων ακόμα και θάνατο από καρκίνο του προστάτη. Από τους ηλικιωμένους ασυμπτωματικούς ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, μονοι υποψήφιοι για αναβλημένη θεραπεία είναι όσοι έχουν σοβαρά προβλήματα υγεία που δεν ωφελούνται από την πρώιμη ορμονοθεραπεία. Από την άλλη πλευρά, όπου η ορμονοθεραπεία αποτελεί μοναδική επιλογή, θα πρέπει να λαμβάνονται υπ όψη ότι ηλικιωμένοι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πτώσεων ως αποτέλεσμα των παρενεργειών της συγκεκριμένης θεραπείας (απώλεια μυϊκής μάζας, μειωμένη δύναμη, οστεοπόρωση) (Barmoshe S, Zlotta AR. 2006). Καθότι οι πτώσεις στους ηλικιωμένους σχετίζονται με την δημιουργία καταγμάτων και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας υπάρχει αυξημένη ανάγκη ελέγχου των ηλικιωμένων για οστεοπόρωση πριν την έναρξη της ορμονοθεραπείας και την παροχή θεραπείας εφόσον κριθεί αναγκαία. Και στην επιλογή της θεραπείας του τοπικά προχωρημένου και μεταστατικού καρκίνου του προστάτη στους ηλικιωμένους θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι προτιμήσεις του ίδιου του ασθενούς και να προτείνεται όλες οι θεραπευτικές επιλογές αφού εξηγηθούν σε αυτόν τα μειονεκτήματα και πλεονεκτήματα της κάθε μίας. Οι ηλικιωμένοι άλλωστε αποτελούν μια ξεχωριστή ομάδα που έχει διαφορετικές προσδοκίες από τη θεραπεία και δείχνει διαφορετική ανεκτικότητα σε αυτήν. Xαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η υποκάψια ορχεκτομή στη μεταστατική νόσο η οποία, ενώ δεν είναι το ίδιο αποδεκτή με τον ανδρογονικό αποκλεισμό από τους νεώτερους ασθενείς λόγω του μη αναστρέψιμου των αποτελεσμάτων της, δεν φέρεται να εμφανίζει καμία διαφορά (με τον ανδρογονικό αποκλεισμό) στην ποιότητα ζωής των ηλικιωμένων ασθενών (Litwin MS et al. 1998). Εξετάζοντας τα παραπάνω είναι λογικό να επιφυλάσσεται η ενεργός θεραπεία στους ηλικιωμένους ασθενείς με καλά ή ένδιάμεσα διαφοροποιημένους προστατικούς καρκίνους, αποφεύγοντας κατά συνέπεια τους σχετικούς κινδύνους και τον αντίκτυπο στην ποιότητα της ζωής. 216

Βιβλιογραφία Abrahamsson PA, Anderson J, Boccon-Gibod L, Schulman C, Studer UE, Wirth M.Risks and benefits of hormonal manipulation as monotherapy or adjuvant treatment in localised prostate cancer. Eur Urol. 2005 Dec;48(6):900-5 Barmoshe S, Zlotta AR. Pharmacotherapy for prostate cancer, with emphasis on hormonal treatments. Expert Opin Pharmacother. 2006 Sep;7(13):1685-99 Burnet KL, Parker C, Dearnaley D, Brewin CR, Watson M. Does active surveillance for men with localized prostate cancer carry psychological morbidity? BJU Int. 2007;100(3):540-3 Carter HB, Epstein JI, Partin AW. Influence of age and prostate-specific antigen on the chance of curable prostate cancer among men with nonpalpable disease. Urology 1999;53:126-130. Cooperberg, MR; Lubeck, DP; Mehta, SS; Carroll, PR. Time trends in clinical risk stratification for prostate cancer: implications for outcomes (data from CaPSURE). J Urol. 2003;170(6 Pt 2):S21 S25. Epstein, JI; Walsh, PC; Carmichael, M, et al. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA. 1994;271:368 374. Horan, AH; McGehee, M. Mean time to cancer-specific death of apparently clinically localized prostate cancer: policy implications for threshold ages in prostate-specific antigen screening and ablative therapy. BJU Int. 2000;85:1063 1066 Johansson, JE. Expectant management of early stage prostatic cancer: Swedish experience. J Urol. 1994;152:1753 1756. Kerr LA, Zincke H. Radical retropubic prostatectomy for prostate cancer in the elderly and the young: complications and prognosis. Eur Urol 1994;25:305-311; discussion 311-302. Lu-Yao GL, Alberstsen P, Warren J, Yao SL. Effect of age and surgical approach on complications and short-term mortality after radical prostatectomy-a population-based study. Urology 1999;54:301-307. Litwin MS, Shpall AI, Dorey F, Nguyen TH. Quality-of-life outcomes in long-term survivors of advanced prostate cancer. Am J Clin Oncol 1998;21:327-332. Mazur DJ, Merz JF. Older patients willingness to trade off urologic adverse outcomes for a better chance at five-year survival in the clinical setting of prostate cancer. J Am Geriatr Soc 1995;43:979-984. Mazur DJ, Merz JF. How older patients treatment preferences are influenced by disclosures about therapeutic uncertainty: surgery versus expectant management for localized prostate cancer. J Am Geriatr Soc 1996;44:934-937. Minino, A; Smith, BL. Deaths: preliminary data for 2000. Natl Vital Stat Rep. 2001;49:1 40 US Public service, National Statistics Division. Prostate cancer National Statistics. Washton D.C.1983. Post, PN; Kil, PJM; Hendrikx, AJM, et al. Comorbidity in patients with prostate cancer and its relevance to treatment choice. BJU Int. 1999;84:652 656. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 2001;51:38-75. See WA, McLeod DG, Iverson P, et al. Adding bicalutamide 150 mg to radiotherapy significantly improves overall survival in men with locally advanced prostate cancer. Program and abstracts of the 2nd Annual Multidisciplinary Prostate Cancer Symposium; February 24-26, San Francisco 2006. Yan, Y; Carvalhal, GF; Catalona, WJ; Young, JD. Primary treatment choices for men with clinically localized prostate carcinoma detected by screening. Cancer. 2000;88:1122 1130. van Tol-Geerdink JJ, Stalmeier PF, van Lin EN et al. Do patients with localized prostate cancer treatment really want more aggressive treatment?j Clin Oncol. 2006;24:4581-4586. 217

Wilt TJ, Shamliyan T, Taylor B, MacDonald R, Tacklind J, Rutks I, Koeneman K, Cho C-S, Kane RL. Comparative Effectiveness of Therapies for Clinically Localized Prostate Cancer. Comparative Effectiveness Review No. 13. (Prepared by Minnesota Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-00009.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. February 2008. Wong YN, Mitra N, Hudes G, et al. Survival associatedwith treatment vs observation of localizedprostate cancer in elderly men. JAMA. 2006; 296:2683-2693 218