Νεώτερα επιστημονικά δεδομένα στη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Ή Ε Κ Δ Ή Λ Ω Σ Η Από τη θεωρία στη πράξη: η αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας στην καθημερινή κλινική πρακτική 11 Ιουνίου 2016 The Margi Hotel Λητούς 11, Βουλιαγμένη Προεδρείο συνεδρίας: Μ. Κ. Λαζανάς, Π. Γαργαλιάνος-Κακολύρης Νεώτερα επιστημονικά δεδομένα στη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας ΑΝΤΩΝΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ EΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ (CONFLICT OF INTEREST) Honoraria από συμβουλευτικές επιτροπές και εκπαιδευτικές δραστηριότητες ViiV, Gilead, BMS, Janssen, Pfizer Tιμητική αμοιβή από Janssen-Cilag για την ομιλία

ANTIΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ MVC Αναστολείς συνυποδοχέων χημειοκινών Ανάστροφη μεταγραφάση NRTIs ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC NNRTIs DLV, NVP, EFV ΕΤV RPV T20 RNA RT RNA DNA RT DNA DNA Σύντηξη Ενσωματάση (ιντεγκράση) RNA RAL, DGV, EVG RNA Provirus Proteins Πρωτεάση SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV DRV

EΓΚΡΙΣΕΙΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 2013 / 2016 DTG (Tivicay) DTG / 3TC / ABC ( Triumeq ) Cobicistat ( Tybost ) Elvitegravir ( Vitecta ) DRV / COBI (Rezolsta, Prezcobix) ATV / COBI (Evotaz) EVG/COBI/FTC/TAF (Genvoya) RPV/FTC/TAF (Odefsey) FTC/TAF (Descovy)

ΣΤΟ ΚΟΝΤΙΝΟ ΜΕΛΛΟΝ PI STR: FTC/TAF/DRV/COBI RAL + Lamivudine (Dutrebis) MK1439 (Doravirine) NNRTI + TDF/FTC DTG/RPV single-tablet regimen Cabotegravir (INSTI: S/GSK1265744)

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2014-2016

ΕΝΑΡΞΗ ΠΟΤΕ ; The most important question in antiretroviral therapy A Fauci, USA

Planned START study: Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment Is immediate initiation of ARV superior to deferral? Randomised, open-label, parallel assignment, safety and efficacy study Primary outcome measures: AIDS or death from AIDS Non-AIDS or death not attributable to AIDS 2009 Randomisation ~4800 HIV-1-infected treatment-naïve adults Karnofsky performance score 80 Perceived life expectancy >6 months CD4 count >500 A: Experimental ARV regimen initiated immediately after randomisation B: Active comparator ARV regimen is deferred until CD4 cell count <350 Follow up: Scheduled visits every 4 months Lundgren JD, The START Trial, NEJM 2015

START Enrollment Accrual closed on 23 December 2013 with 4,688 participants enrolled 4,685 participants HIV-positive 215 sites in 35 countries Greece (G. Touloumi, n=101): AHEPA University Hospital, Thessaloniki Central Macedonia: S. Metallidis, O.Tsachouridou; Attikon University General Hospital, Athens: A. Papadopoulos, K. Protopapas; Evangelismos General Hospital, Athens: A. Skoutelis, V. Papastamopoulos; Hippokration University General Hospital ofathens, Athens: H. Sambatakou, I. Mariolis; Korgialenio-Benakio Hellenic Red Cross, Athens: M. K. Lazanas, M.Chini; Syngros Hospital, Athens: S. Kourkounti, V. Paparizos; Greek SCC, National Kapodistrian University of Athens, Athens: G. Touloumi, V. Gioukari, O. Anagnostou. Lundgren JD, The START Trial, NEJM 2015

Lundgren JD, The START Trial, NEJM 2015

START Trial

Statement by the HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Regarding Results from the START and TEMPRANO Trials Date: July 28, 2015 With the availability of the START and TEMPRANO trial results, the Panel s overall recommendation remains the same: ART is recommended for all HIV-infected patients regardless of pretreatment CD4 count. However, the strength of the recommendation will be changed to AI a (strong recommendation based on data from randomized controlled trials) for all patients. DHHS USA 2015

Gatell J, EACS Guidelines, Medscape 2016

Fall 2015 HIV Update clinicaloptions.com/hiv 2015 Update: EACS Guidelines for Treatment of HIV-Infected Pts in Europe ART initiation now recommended for all pts, regardless of CD4+ cell count Guideline AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ Cell Count, cells/mm 3 < 350 350-500 > 500 EACS [1] Yes Yes Yes Yes DHHS [2] Yes Yes Yes Yes IAS-USA [3] Yes Yes Yes Yes WHO [4] Yes Yes Yes Yes 1. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015. 2. DHHS Guidelines. April 2015. 3. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 4. WHO When to Start Guidelines. September 2015.

Fall 2015 HIV Update clinicaloptions.com/hiv

Συμπεράσματα Η έναρξη αντιρετροϊκής θεραπείας (cart) αμέσως μετά τη διάγνωση της HIV λοίμωξης μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου ή άλλων σοβαρών επιπλοκών Η cart θα πρέπει να προσφέρεται σε όλους τους ασθενείς με HIV λοίμωξη Τα οφέλη πρώιμης έναρξης cart είναι διπλά: Βελτιώνει την πρόγνωση της HIV λοίμωξης Εμποδίζει τη μετάδοση του HIV σε άλλα άτομα, ιδιαίτερα σημαντικό για τη Δημόσια Υγεία ΑΥΞΗΣΗ ΑΜΕΣΟΥ ΚΟΣΤΟΥΣ Lundgren JD, The START Trial, NEJM 2015

WHO 30 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟY 2015

IMPLICATIONS OF NEW WHO GUIDELINES Eligible number of people for ART increases from 28 billions to 37 millions worldwide - currently (March 2015) global ART coverage 41 % - 15 millions Expanding ART to all people can help avert (by 2030): - 21 million AIDS related deaths - 28 million new HIV infections Major issues: - access to treatment - early diagnosis - retention to care - cost

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2016 30 εγκεκριμένα φάρμακα Εως 10 συνιστώμενες θεραπείες πρώτης γραμμής 5 ομάδες φαρμάκων: - NRTI, NNRTI, PI, INSTI, αναστολείς συν. CCR5 1 βασική στρατηγική: 2 NRTI + [ NNRTI ή PI ή INSTI ] Bασικές ιδιότητες ART: - Ισχύς - Ασφάλεια, ανοχή - Ευκολία χορήγησης - προσβασιμότητα

ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2015 2 NRTI + [ NNRTI ή PI ή INSTI ] Nουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) Tenofovir, Abacavir 2 NRTI: TDF/FTC ABC/3TC DGV ELV/ COBI RAL Αναστολείς ιντεγκράσης (ενσωματάσης) (INSTIs) Dolutegravir Elvitegravir Raltegravir RPV EFV DRV/r ATV/r Aναστολείς πρωτεάσης (PΙs) Darunavir/rit, Atazanavir/r Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) Rilpivirine, Efavirenz

KYΡΙΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2016 2 NRTI + [ NNRTI ή PI ή INSTI ] Nουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) Tenofovir, Abacavir 2 NRTI: TDF (TAF)/FTC ABC/3TC DGV ELV/ COBI RAL Αναστολείς ιντεγκράσης (ενσωματάσης) (INSTIs) Dolutegravir Elvitegravir Raltegravir RPV EFV DRV/r ATV/r Aναστολείς πρωτεάσης (PΙs) Darunavir/rit, Atazanavir/r Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) Rilpivirine, Efavirenz

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΑΡΧΙΚΗΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ισχύς Αντοχή CD4, HIV RNA, ΗLA B*5701 Συμμόρφωση Ανοχή Ανεπιθύμητες ενέργειες Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Συννοσηρότητες (CVD, νεφρική / ηπατική / οστική / νευροψυχιατρική νόσος) Ηλικία, φύλο, επάγγελμα, τρόπος ζωής, χρήση ουσιών Εύκολο σχήμα (αριθμός χαπιών, συχνότητα λήψης) Τροφικοί περιορισμοί Kύηση Κόστος

2015 Update: EACS Guidelines for Treatment of HIV-Infected Pts in Europe Recommended First-line Regimens INSTI + 2 NRTIs DTG/ABC/3TC DTG + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC RAL + TDF/FTC NNRTI + 2 NRTIs RPV/TDF/FTC Changes in initial regimen recommendations in 2015 EACS guidelines: Number of recommended regimens decreased from 13 to 6 EFV- and ATV-based regimens no longer recommended Boosted PI + 2 NRTIs DRV/RTV + TDF/FTC EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015.

EACS 2015: Σχήματα έναρξης αγωγής ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ABC/3TC/DTG TDF/FTC + DTG TDF/FTC/EVG/c [1] TDF/FTC + RAL TDF/FTC/RPV [2] TDF/FTC + DRV/r ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ABC/3TC + RAL ABC/3TC + DRV/r ABC/3TC + DRV/c ABC/3TC + EFV TDF/FTC + DRV/c [3] TDF/FTC/EFV TDF/FTC + LPV/r ABC/3TC + ATV/r 3TC + LPV/r TDF/FTC + ATV/r RAL + DRV/r [2] ABC/3TC + ATVc TDF/FTC + ATV/c [3] [1] Χρήση μόνο αν egfr 70 ml/min. Συνιστάται να μην αρχίζει θεραπεία με TDF/FTC/EVG/c σε άτομα με egfr < 90 ml/min, εκτός αν είναι η προτιμώμενη αγωγή [2] Μόνο αν CD4 >200 /μl και HIV VL <100.000 copies/ml [3] Δεν συνιστάται σε egfr <70 ml/min Το ABC αντενδείκνυται αν HLA B*5701 (+). Χρήση ABC με προσοχή σε άτομα με αυξημένο ΚΑ κίνδυνο (>20%) Σχήματα χωρίς TDF: Χρήση μόνο σε HBsAg (-)

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΠΡΟΣΦΑΤΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ EACS 2015 DHHS 2016 Recommended regimens (one of the following to be selected): 2 NRTIs + INSTI ABC/3TC/DTG TDF/FTC + DTG TDF/FTC/EVG/c* TDF/FTC + RAL 2 NRTIs + PI/r TDF/FTC + DRV/r 2 NRTIs + NNRTI TDF/FTC/RVP* There are now six recommended regimens for ART-naive patients: five INSTI-based regimens and one PI/r-based regimen, as listed below INSTI-based regimens DTG/ABC/3TC only for patients who are HLA- B*570 negative (A1) DTG + TDF/FTC (A1) EVG/c/TDF/FTC* only if CrCl >70 ml/min (A1) EVG/c/TAF/FTC* only if CrCl >30 ml/min (A1) RAL + TDF/FTC (A1) PI-based regimen DRV/r + TDF/FTC (A1) Coformulated. 1. EACS guidelines 2015, version 8.0. Available from: http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html. 2. DHHS guidelines 2015/2016. Available from: https://aidsinfo.nih.gov/guidelines..

ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014 ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2016 ΥΠΟ ΕΚΔΟΣΗ

Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts Regimen DHHS [1] EACS [2] BHIVA [3] IAS-USA [4] GeSIDA [5] DTG/3TC/ABC* DTG + FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TAF RAL + FTC/TDF ATV/RTV + FTC/TDF DRV/RTV + FTC/TDF EFV/FTC/TDF RPV/FTC/TDF *Only if HLA-B*5701 negative. Only if CrCl 70 ml/min. Only if CrCl 30 ml/min. Only if baseline HIV-1 RNA < 100,000 copies/ml and CD4+ cell count > 200 cells/mm 3. Recommended Alternative Not included 1. DHHS Guidelines. January 2016. 2. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015. 3. BHIVA Guidelines. 2015. 4. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 5. GeSIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:602.e1-602.e98. Slide credit: clinicaloptions.com

ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΟΡΜΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (NRTI Βackbone) Νεφρική λειτουργία κφ HLA B*5701 (-) HIV RNA >100.000 c/ml TDF/ FTC ή ABC/3TC TDF/ FTC ή ABC/3TC TDF/ FTC ABC/3TC Τρίτο φάρμακο CD4 < 200 TDF/ FTC ή ABC/3TC OΧΙ RPV ΟΧΙ: RPV, ABC/3TC + EFV ή ATV/r HLA B*5701 (+) TDF/ FTC Νεφρική νόσος, egfr < 60 ABC/3TC (αποφυγή TDF) Eάν egfr < 70: OΧΙ Stribild ή ATV/c/TDF ή DRV/c/TDF Eάν egfr < 30: OXI Genvoya Oστεοπόρωση σοβαρή ABC/3TC Καρδιαγγειακός κίνδυνος Συλλοίμωξη με ηπατίτιδα Β Νεφρική λειτουργία κφ HLA B*5701 (-) TDF/ FTC TDF/ FTC NRTI Sparing regimen ZDV + 3TC EACS 2015, DHHS USA 2016

ΕΠΙΛΟΓΗ 3 ου ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (NNRTI, PI, INSTI) NNRTI, PI, INSTI CD4 < 200 ΟΧΙ RPV, DRV + RAL HIV RNA <100.000 c/ml HIV RNA >100.000 c/ml Μεταδιδόμενη αντοχή Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Νεφρική νόσος, egfr < 60 Oστεοπόρωση σοβαρή Καρδιαγγειακός Προτιμήσεις ασθενούς Συννοσηρότητες DRV > LPV RAL-DGV > EFV, RAL>ATV, RAL-DGV > DRV, EVG=EFV/ ATV Προτιμήσεις ασθενούς Συννοσηρότητες, DRV > LPV RAL-DGV > EFV,RAL>ATV RAL > DRV-ATV, EVG=EFV/ ATV Προσοχή στα NNRTIs Προσοχή σε CYP 450: NNRTIs, PIs, Stribild Συννοσηρότητες Aποφυγή σχημάτων με TDF Aποφυγή σχημάτων με LPV/r Μικρότερη τοξικότητα: ΙNSTI Mεγαλύτερη εμπειρία: PIs, ΕFV, RAL ΟΧΙ: RPV, ABC/3TC + EFV ή ATV/r DRV + RAL Iσχυρό φράγμα αντοχής: DTG, PΙs Mεγαλύτερη εμπειρία: PIs, ΕFV, RAL Eάν egfr < 70: OΧΙ Stribild ή ATV /c/tdf ή DRV/c/TDF Eάν egfr < 30: OXI Genvoya

NNRTI, PI, INSTI Διαταραχές ΚΝΣ PΙs (DRV), ΙΝSTIs (DGV) ΟΧΙ EFV Kύηση ΕΠΙΛΟΓΗ 3 ου ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (NNRTI, PI, INSTI) Σχήματα όπως σε μη εγκύους: DRV/r, ATV/r, (RAL, LPV/r, RPV) EFV επί μη άλλης επιλογής Φυματίωση EFV, RAL, DTG (+ RIF) PIs με rifabutin Oμεπραζόλη Αλλεργία σε σουλφοναμίδες ΟΧΙ ATV, RPV ΟΧΙ DRV Έλλειψη γονοτύπου ΡΙ DRV, INSTI Πολλοί ειδικοί αποφεύγουν ΙΝSTI, λόγω πιθανής μεταδιδόμενης αντοχής στα NRTI DHHS 2016 Eπιθυμία άπαξ ημερησίως και/ή STR Aδυναμία χορήγησης TDF ή ABC Δισκία FDC ή σχήματα QD DRV/r + RAL LPV/r + 3TC EACS 2015, DHHS USA 2016 Σε CD4 >200 και/ή HIV-RNA>100.000

ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΗ ΑΝΤΟΧΗ Battegay E, HIV Glasgow November 2014

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV) Lennox JL, Ann Intern Med 2014

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV) Iσοδύναμη ιολογική καταστολή Δυσανεξία στο ATV λόγω ικτέρου Υπεροχή RAL στην ανοχή, στα επίπεδα λιπιδίων και στην οστική πυκνότητα Landovitz R, CROI 2014, abs 18 Ofotocun I, CROI 2014, abs 746 Brown T, CROI 2014, abs 779LB Lennox JL, Ann Intern Med 2014

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV) Lennox JL, Ann Intern Med 2014

ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ART - ΑΠΑΞ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ ΑΒC 600 mg 3TC 300 mg ABC + 3TC 600/300 mg (Kivexa) DDI EC 400 mg FTC 200 mg TDF 300 mg FTC + TDF 200/300 mg (Truvada) EFV 600 mg NVP XR ATV/r 300/100 mg (naive), ATV 400 mg FAPV/r 1400/200 mg (experienced) LPV/r 800/200 (naive) DRV/r 800/100 mg DTG 50 mg TDF/FTC/EFV (Αtripla) TDF/FTC/RPV (Eviplera) TDF/FTC/COBI/EVG (Stribild) DTG/3TC/ABC (Tivicay) TAF/FTC/COBI/EVG (Genvoya) DRV / COBI (Rezolsta, Prezcobix) ATV / COBI (Evotaz)

KΡΙΤΗΡΙΑ ΑΛΛΑΓΗΣ (SWITCH) ART

Αίτια / Κριτήρια Αλλαγής ΑRT Ιολογική/ανοσολογική αποτυχία Ανεπιθύμητες ενέργειες Βελτίωση/απλοποίηση σχήματος, καλύτερη συμμόρφωση Πρόληψη/βελτίωση μεταβολικών διαταραχών / λιποδυστροφίας / δυσλιπιδαιμίας Πρόληψη / μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου

ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΜΕΝΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ: ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΤΗΣ ART Ιολογική αποτυχία: HIV RNA >200 copies/ml μετά από 24 εβδομάδες (DHHS 2015) είτε είχε είτε δεν είχε επιτευχθεί ιολογική καταστολή HIV RNA <200 c/ml >50 copies/ml μετά από 24 εβδομάδες (EACS 2014) Ιολογικό blip: παροδική μεμονωμένη ανίχνευση HIV RNA μετά από Ανοσολογική αποτυχία: ιολογική καταστολή με συνοδό αυτόματη επαναφορά σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ιικού φορτίου Αδυναμία επίτευξης και διατήρησης επαρκών CD4 παρά την ιολογική καταστολή Κλινική επιδείνωση: Εμφάνιση σχετιζομένων με την ΗIV λοίμωξη νοσημάτων (μετά 3 μήνες θεραπείας; Δεν συμπεριλαμβάνεται το IRIS) DHHS 2016, EACS 2015

ΑΙΤΙΑ ΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ Υψηλά αρχικά επίπεδα HIV RNA ή χαμηλά αρχικά CD4 Συννοσηρότητες που επηρεάζουν τη συμμόρφωση πχ χρήση ουσιών ή νευροψυχιατρικές διαταραχές Επίκτητη ή μεταδιδόμενη αντοχή Προηγούμενη ιολογική αποτυχία Ατελής συμμόρφωση Διακοπτόμενη ART Σχήματα με ανεπαρκή ιολογική ισχύ Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων Ατελής φαρμακοκινητική (απορρόφηση, μεταβολισμός, κατανομή) Τροφικές απαιτήσεις Υψηλό φορτίο χαπιών, πολλαπλές δόσεις Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Κόστος, διαθεσιμότητα φαρμάκων DHHS 2015

Αντιμετώπιση ιολογικής αποτυχίας Αν HIV RNA > 50 και < 500-1000 copies/ml (DHHS: VL < 200) Έλεγχος συμμόρφωσης Έλεγχος HIV RNA 1-2 μήνες μετά Αν δεν είναι δυνατός ο γονοτυπικός έλεγχος, αλλαγή βάσει παλαιάς αγωγής και ιστορικού αντοχής Blips: γενικά δεν χρειάζεται αλλαγή, μόνο παρακολούθηση VL ανά τρίμηνο DHHS 2016, ΕΑCS 2015

Αντιμετώπιση ιολογικής αποτυχίας Αν HIV RNA επιβεβαιωμένα > 500-1000 c/ml,(dhhs:vl> 200): άμεση αλλαγή Σε τι να αλλάξουμε εξαρτάται από το test αντοχής: Χωρίς μεταλλαγές: επανέλεγχος συμμόρφωσης, TDM Με μεταλλαγές: αλλαγή σε νέο δραστικό σχήμα Στόχος: HIV RNA < 400 c/ml μετά 3 μήνες, HIV RNA < 50 c/ml σε 6 μήνες

Ιολογική αποτυχία: Αλλαγή σχήματος HIV RNA >400 copies/ml μετά 24 εβδ., >50 copies/ml μετά 48 εβδ., ( EACS 24 εβδ) Γενικές αρχές: Προσθέτουμε τουλάχιστον 2 (καλύτερα 3) πλήρως δραστικά φάρμακα + βέλτιστο backbone Αξιολογούμε ισχυρά (boosted) PIs ή φάρμακα νέων κατηγοριών (eg, integrase inhibitor, CCR5 antagonist, fusion inhibitor, 2nd-generation NNRTI) + βέλτιστο backbone Δεν πρέπει να προσθέτουμε 1 δραστικό φάρμακο σε αποτυχημένο σχήμα http://aidsinfo.nih.gov DHHS 2016, ΕΑCS 2015

ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Νεώτερα φάρμακα ομάδας, στην οποία ο ιός είχε παρουσιάσει αντοχή σε κάποιο φάρμακο και στην οποία υπάρχουν άλλα φάρμακα, στα οποία ο ιός είναι ευαίσθητος πχ DRV, ΕTR, DTG Φάρμακα ομάδας στην οποία ο ασθενής δεν είχε εκτεθεί προηγουμένως πχ αναστολείς ιντεγκράσης, αναστολείς εισόδου (ENF) ή αναστολείς συνυποδοχέων CCR5 (MVC) Αναμενόμενη αποτελεσματικότητα όπως σε πρωτοθεραπευόμενους DHHS 2016

Choosing a Single-Tablet Regimen for HIV Therapy Σπάνια clinicaloptions.com/hiv αντοχή σε PI κατά την αποτυχία στην πρώτη θεραπεία με bpis Μελέτη n PI Εβδ Γονότυποι Mείζονες PI Mεταλλάξεις CASTLE [1] 440 443 ATV/RTV LPV/RTV 96 26 26 1 0 ACTG 5202 [2] 463 465 ATV/RTV 96 83 57 1 0 Study 103 [3] 355 ATV/RTV 144 NR 0 ARTEMIS [4] 343 346 DRV/RTV LPV/RTV 96 31 46 0 0 FLAMINGO [5] 242 DRV/RTV 48 NR 0 ACTG 5257 [6] 605 601 ATV/RTV DRV/RTV 96 75 99 0 0 Σε 4303 ασθενείς, μόνο 2 εμφάνισαν μείζονες μεταλλάξεις PI στην αρχική αποτυχία 1. Molina JM, et al. Lancet. 2008;372:646-655. 2. Daar ES, et al. Ann Intern Med. 2011;154:445-456. 3. Clumeck N, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/2. 4. Mills A, et al. AIDS. 2009;23:1679-1688. 5. Clotet B, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. 6. Landovitz R, et al. CROI 2014. Abstract 85.

AΠΟΤΥΧΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΥ ΣΧΗΜΑΤΟΣ Ή ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΩΝ ΣΧΗΜΑΤΩΝ Δυνατότητα σχήματος πλήρους ιολογικής καταστολής: - πχ bpi + NRTI ή bpi + INSTIs - εάν όχι δυνατότητα για bpi: 2-3 δραστικά φάρμακα Πολλαπλή αντοχή όχι πλήρης ιολογική καταστολή: - προσπάθεια ατελούς καταστολής με υπάρχουσα ART - όχι συνέχιση NNRTI, T20, EVG, RAL - όχι προσθήκη ενός μόνο ενεργού φαρμάκου - πειραματικά φάρμακα DHHS 2016

DHHS Guidelines: Management of ARV Failure First-line therapy Failing regimen (+ NRTI) Boosted PI Enforce adherence Modify for convenience or toxicity NNRTI Boosted PI + NRTIs Boosted PI + INSTI INSTI Boosted PI + NRTIs Boosted PI + active INSTI Yes Second line and beyond PI Susceptible No* Boosted PI + NRTIs Boosted PI + active INSTI 2 and preferably 3 fully active drugs ***Rare in pts never exposed to nonboosted PI. If RAL or EVG resistance detected, DTG + boosted PI can be used if DTG susceptible. DHHS Guidelines. April 2015.

Αρχές επί αλλαγών σε άτομα με ιολογική καταστολή Διατήρηση ιικής καταστολής Πρέπει να γνωρίζουμε εκ των προτέρων Προηγούμενο ιστορικό ART, προηγούμενη ή πιθανή αντοχή Ανθεκτικός ιός μπορεί να διατηρείται σε λανθάνουσα κατάσταση και να μην ανιχνεύεται Προσοχή σε προηγούμενη ιολογική αποτυχία Συμμόρφωση ασθενούς στο νέο σχήμα, αποδοχή πιθανών νέων ΑΕ Πιθανές νέες αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακα Αποδεκτό κόστος Αποφάσεις βάσει στοιχείων από μελέτες DHHS Guidelines. Αpril 2015 ΕACS Guidelines Οct 2015 Τottier B, J Int AIDS Soc 2014.

Αρχές επί αλλαγών σε άτομα με ιολογική καταστολή Εφόσον δεν υπάρχει αντοχή, η αλλαγή από σύμπλοκα σχήματα με πολλά δισκία ή γνωστά τοξικά φάρμακα (πχ ZDV,D4T, ddi ) ή προς άπαξ ημερησίως σχήματα προς DRV/r ή INSTI Γενικά επιτυγχάνει ίδια ή καλύτερη συμμόρφωση, συνεχή ιική καταστολή και πιθανώς βελτίωση της ποιότητας ζωής DHHS Guidelines 2016

KΡΙΤΗΡΙΑ ΑΛΛΑΓΗΣ (SWITCH) ART ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ - Επιθυμία απλοποίησης σχήματος - Μη συνιστώμενο πλέον σχήμα

Μονοθεραπεία EACS 2015 Μονοθεραπεία με PI/r (bid LPV/r ή qd DRV/r) μπορεί να είναι μία επιλογή σε ασθενείς που δεν ανέχονται τα NRTI ή για απλοποίηση Μόνο σε ασθενείς χωρίς ιστορικό προηγούμενης αποτυχίας με PI ή HBV/HIV και με VL< 50 c/ml > 6 μήνες DHHS USA 2015 Η μονοθεραπεία επιτυγχάνει ελαφρώς χειρότερη ιολογική καταστολή και συχνότερη χαμηλή ιαιμία Γενικά πρέπει να αποφεύγεται Mονοθεραπεία με DTG?

Διπλή θεραπεία EACS 2015 Διπλή θεραπεία με PI/r (3ΤC + LPV/r ή ATV/r) μπορεί να είναι μία επιλογή σε ασθενείς που δεν ανέχονται τα NRTI ή για απλοποίηση Μόνο σε ασθενείς χωρίς ιστορικό προηγούμενης αποτυχίας με PI ή HBV/HIV και με VL< 50 c/ml > 6 μήνες DHHS USA 2015-2016 Η διπλή θεραπεία επιτυγχάνει ελαφρώς χειρότερη ιολογική καταστολή και συχνότερη χαμηλή ιαιμία Γενικά δεν είναι επιβεβαιωμένης αξίας και πρέπει να αποφεύγεται

Διπλή θεραπεία (εναλλακτικό σχήμα) Mελέτη ΝΕΑΤ (naïve): DRV/r + RAL = DRV/r +TDF/FTC ( σε CD4 >200 και/ή ΗΙV RNA < 100.000 c/ml)

Kaiser Permanente: Life Expectancy in HIV-Infected vs Uninfected Persons Analysis of life expectancy in 24,768 HIV-infected and 257,600 HIV-uninfected adult pts in Kaiser Permanente California 1996-2011; 2 groups matched for age, sex, medical center, yr 8000 7077 HIV positive HIV negative 13-Yr Gap 65 80 Lines: Deaths per 100,000 PYs 6000 4000 63 53 60 40 Dots: Expected yrs of life remaining at age 20 2000 0 19 439 1996-1997 1998-1999 2000-2001 2002-2003 2004-2005 P <.001 P =.062 1054 381 2006 2007 2008 2009 2010 2011 20 0 Marcus JL, et al. CROI 2016. Abstract 54. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ANTIΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ MVC Αναστολείς συνυποδοχέων χημειοκινών Ανάστροφη μεταγραφάση NRTIs ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC NNRTIs DLV, NVP, EFV ΕΤV RPV TAF DORAVIRINE ANAΣΤΟΛΕΑΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Fostemsavir (BMS-663068) T20 RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Σύντηξη Ενσωματάση (ιντεγκράση) RNA RAL, DGV, EVG RNA Provirus Proteins CABOTEGRAVIR ANAΣΤΟΛΕΑΣ ΩΡΙΜΑΝΣΗΣ BMS-955176 Πρωτεάση SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV DRV COBICISTAT

LOSS OF EXCLUSIVITY NEW LAUNCHES Cobicistat Gilead Tivicay (dolutegravir) ViiV Stribild (elvitegravir) Gilead Rezolsta (darunavir+cobicistat) Janssen Triumeq (abacavir/dolutegravir/lamivudine FDC ViiV Genvoya (E/c/F/TAF) (Gilead) Dutrebis (raltegravir/lamivudine FDC) (MSD) Evotaz (atazanavir/ cobicistat FDC) BMS ΕΞΕΛΙΞΗ ART HIV Pipeline Descovy Truvada 2.0/(FTC/TAF) Gilead Odefsey (RPV/FTC/TAF) Janssen / Gilead Raltegravir (1200) QD Dose MSD BMS-068 (Attachment Inhibitor) ViiV (BMS) Cabotegravir LA (PrEP) ViiV (RPV+DTG) ViiV Janssen Doravirine MSD Doravirine/3TC/TDF Merck Darunavir STR (DRV/COBI/FTC/TAF) Janssen GS-9883/ FTC/TAF (Gilead) DTG/3TC ViiV? Gamay Cabotegravir / RPV LA Depot ViiV / Janssen BMS-176 (maturation inhibitor) ViiV (BMS) 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Sustiva (efavirenz) BMS Viramune (nevirapine) BI Norvir (ritonavir) Abbott Emtriva (emtricitsbine FTC) Gilead Legend - Driving Therapy Class PK enhancer Integrase Inhibitor Protease Inhibitor NNRTI NRTI Attachment Inhibitor Maturation inhibitor Kaletra (lopinavir / Ritonavir FDC AbbVie Viread (tenofovir) Gilead Ziagen (abacavir) ViiV Low, medium and high impact for Janssen PrEP Pre-exposure prophylaxis Prezista (darunavir) Janssen Truvada? Gilead Kivexa (abacavir/lamivudine FDC) ViiV Reyataz (atazanavir (BMS) Trizivir (abacavir/lamivudine/zidovudine FDC) ViiV

Tenofovir Alafenamide (TAF)

Tenofovir Alafenamide (TAF) TAF: προφάρμακο της τενοφοβίρης ( TFV ) - αύξηση ενδοκυτταρίου TFV-DP και μείωση συγκέντρωσης TFV στο πλάσμα Tenofovir (TFV) Έντερο TFV Πλάσμα Λεμφοκύτταρα Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) TDF TAF TDF TAF TFV TAF Cathepsin A TFV Tenofovir alafenamide (TAF) TFV-MP TFV-DP TAF: πιο σταθερό στο πλάσμα έναντι του TDF. 1 TAF: άμεση μεταφορά στα κύτταρα στόχος ενδοκυττάρια φωσφωρυλίωση (TFV-DP). 1-3 TAF: σε ισοδύναμη δόση 25mg (10mg in boosted regimens) έχει ~90% χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα TFV έναντι του TDF 300mg. 4-6 1. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5):1898-1906. 4. Ruane P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:449-5. 2. Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2):543-550. 5. Sax P, et al. JAIDS 2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. 3. Babusis D, et al. Mol Pharm 2013;10(2):459-66. 6. Sax P, et al. CROI 2015. Seattle, WA. #143LB 60 6

Μελέτες του ΤΑF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve), σε προθεραπευμένους με κατεσταλμένο ιικό φορτίο ως αλλαγή (switch), σε εφήβους, σε Αφροαμερικανούς, σε άτομα > 50 ετών, σε ασθενείς με ιστορικό αντοχής, σε μέτρια νεφρική ανεπάρκεια καθώς και σε ηπατίτιδα Β. 61

Studies 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Παράλληλες, διεθνείς τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες διπλές-τυφλές μελέτες φάσης III Πρωταρχικό τελικό σημείο: Μη κατωτερότητα (12% margin) του E/C/F/TAF vs Stribild βασισμένη σε HIV-1 RNA <50 copies/ml* σε 48 εβδ (FDA Snapshot analysis) Δευτερεύοντα τελικά σημεία: αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ανοχή σε 96 εβδ και σε 144 εβδ HIV-1 RNA, CD4+ Τ λεμφοκύτταρα Eβδ 48 Πρωταρχικό τελικό σημείο Εβδ 144 Δευτερεύοντα τελικά σημεία Πρωτοθεραπευόμενοι -naive HIV(+) ασθενείς με HIV-1 RNA 1000 copies/ml, egfr 50 ml/min (N = 1733) *10/200/150/150 mg απαξ ημερησίως. 300/200/150/150 mg απαξ ημερησίως. TAF: 10 mg με φαρμακοενίσχυση TAF/FTC/EVG/COBI* single-tablet regimen (STR) (n = 866) TDF/FTC/EVG/COBI (Stribild) single-tablet regimen (STR) (n = 867) Wohl DA, et al. CROI 2015. Abstract 113LB Sax PE, et al. Lancet. 2015;385:2606-2615. 62

HIV-1 RNA <50 c/ml, % Μελέτες 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Ιολογικά και ανοσολογικά αποτελέσματα σε 48 και 96 εβδ Ιολογικά αποτελέσματα Διαφορά στη θεραπεία (95% CI) 100 80 60 92 90 87 85 Week 48 Week 96 E/C/F/TAF STB Υπερ STB εβδ 48 Υπερ E/C/F/TAF 2-0,7 4,7 40 20 0 4 4 5 4 6 9 11 4 48 96 48 96 48 96 Virologic Success Virologic Failure No Data 1,5 εβδ 96-1,8 4,8-12% 0 12% Ιολογική αποτυχία με αντοχή την εβδ 96: 1% (10 of 866) με TAF vs. 1% (8 of 867) με TDF NRTI-R: M184V/I (9 TAF vs 6 TDF); K65R/N (2 TAF vs 3 TDF) INSTI-R: 8 TAF vs. 5 TDF, όλα γονοτυπικά ευαίσθητα στο DTG E/C/F/TAF: μη κατώτερο του Stribild σε 96 εβδ Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1 και JAIDS 2016 63 6

Διάμεση μεταβολή από BL της egfr CG, (Q1, Q3) Μελέτες 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Μεταβολές της egfr (Cockcroft-Gault) μέχρι την εβδ48 2 0 E /C /F /T A F 1 0 S t r ib ild 0-1 0-6.6-11.2 P<0.001-2 0-3 0 0 1 2 2 4 3 6 4 8 T im e (W e e k s ) Μικρότερη ελάττωση της GFR με το E/C/F/TAF έναντι του Stribild (p<0.001) Η πρώιμη στις 2 εβδ πτώση και μετά η σταθεροποίηση της egfr είναι συμβατή με την αναστολή της σωληναριακής έκκρισης της κρεατινίνης από cobicistat Sax P, et al. CROI 2015. Seattle, WA Oral #143LB 64

Μελέτες 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1 65

Διάμεση μεταβολή από την BL (Q1,Q3), % Μελέτες 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Μεταβολή οστικής πυκνότητας στη ΣΣ και το ισχίο την εβδ. 96 5 Σπονδυλική στήλη p <0.001 1.5 p <0.001 1.8 5 Ισχίο p <0.001 2.2 p <0.001 2.6 0-1.29-0.96 0-0.66-0.67-5 -2.83-2.79-5 -2.87-3.28-1 0 0 24 2 E/C/F/TAF, n 845 797 48 96 εβδ 795 722-1 0 0 24 2 836 789 48 96 εβδ 791 716 Stribild, n 850 816 790 714 848 815 784 711 Σημαντικά μικρότερη ελάττωση της οστικής πυκνότητας (BMD) στο σκέλος του E/C/F/TAF την εβδ. 48 που διατηρείται μέχρι την 96 η εβδ Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1 1.. 6 6

Median values (mg/dl) Μελέτες 104/111: Tenofovir Alafenamide Fumarate vs TDF σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) Μεταβολές λιπιδίων την εβδ 48, που διατηρούνται μέχρι την 96 η εβδ 200 189 177 E/C/F/TAF Αρχική τιμή Week 48 Stribild Αρχική τιμή Week 48 5 150 100 160 115 101 109 114 95 108 4 3 2 3.7 3.7 3,6 3,6 50 51 48 44 1 0 Ολική χοληστερόλη (TC) LDL HDL Τριγλυκερίδια (ΤG) Πηλίκο TC:HDL P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.027 P=0.84 Έναρξη υπολιπιδαιμικής αγωγής: 3.6% E/C/F/TAF vs 2.9% Stribild (P=0.42). Αυξήσεις σε TC, LDL, TG και HDL, άλλά χωρίς μεταβολή πηλίκου TC:HDL Sax P, et al. CROI 2015. Seattle, WA. Oral #143LB Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1 0

Rijnders B, EACS 2014, Abs PS10/3

Rijnders B, EACS 2014, Abs PS10/3

EΓΚΡΙΣΗ ΕLV/COBI/FTC/TAF ΣΤΙΣ ΗΠΑ FDA 5 Νοεμβρίου 2015 FDA: Ενήλικες και παιδιά > 12 ετών ( 35 kg) Πρωτοθεραπευόμενοι (naïve) Προθεραπευμένοι με κατεσταλμένο ιικό φορτίο > 6 μήνες Και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (Cl Cr > 30 ml/min) Φαίνεται να συσχετίζεται με μικρότερη νεφροτοξικότητα και απώλεια οστικής πυκνότητας vs ΤDF ΑΕ: αύξηση χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων και δυνητικά γαλακτικού οξέος και ηπατοτοξικότητα και ανακατανομή λίπους φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις λόγω του cobicistat NEJM Journal Watch, 10 Nov 2015: - θετικές προοπτικές μικρότερης τοξικότητας - ενδεχομένως με καλύτερη κλινική έκβαση

DHHS USA: ΕΓΚΡΙΣΗ Ε/C/F/TAF ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ (Α-Ι) HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Includes a Fixed-Dose Combination of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Among the Recommended Regimens for Antiretroviral Treatment-Naive Individuals with HIV-1 Infection Date: November 18, 2015 Source: AIDSinfo Based on efficacy and safety data from phase 3 randomized clinical trials, EVG/c/FTC/TAF will be added as one of the Recommended Initial Regimens for ART-naive adults and adolescents with estimated creatinine clearance 30 ml/min (AI).

ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΜΑ ΕΓΚΡΙΣΗ Ε/C/F/TAF ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ GENVOYA European Commission Grants Marketing Authorization for Gilead s Single Tablet Regimen Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide) for the Treatment of HIV-1 Infection November 23, 2015 Genvoya is indicated in the EU for the treatment of adults and adolescents (aged 12 years and older with body weight at least 35 kg) infected with HIV-1 without any known mutations associated with resistance to the integrase inhibitor class, emtricitabine or tenofovir. Κάθε δισκίο περιέχει 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine και tenofovir alafenamide fumarate που ισοδυναμεί με 10 mg tenofovir alafenamide. Genvoya SmPC 11-2015

Tenofovir Alafenamide (TAF) Σε σταθερούς συνδυασμούς: - FTC/TAF/EVG/COBI (Genvoya) FDA + EMA - FTC/TAF/RPV (Odefsey) FDA + EMA-CHMP - FTC/TAF ( Descovy) FDA + EMA Συγκριτικά με το TDF: - επιδρά λιγότερο στους νεφρούς και τα οστά - αυξάνει ελαφρά περισσότερο τα λιπίδια - ίδια ιολογική ισχύς Προσοχή σε συγχορήγηση με ριφαμπικίνη (μειωμένα επίπεδα TAF) Αντενδείκνυται σε CrCl < 30 ml/min Aνεπαρκή στοιχεία στη κύηση* Ανεπαρκή στοιχεία για PREP ( ελπιδοφόρα στοιχεία από μακάκους)* Λίγα αλλά ευνοϊκά στοιχεία για χρήση σε χρόνια ηπατίτιδα Β* Sax P, Medscape Commentary, May 20, 2016 * δεν έχει ένδειξη

COBICISTAΤ

Cobicistat ένας νεώτερος φαρμακοενισχυτής (booster) Δομικό ανάλογο με τη RTV 2 διαφορές Freely rotatable Renjifo B, AIDS Rev 2015

Bασικές ιδιότητες του cobicistat vs RTV Ουδεμία αντι-ιική δραστικότητα Μειωμένη πιθανότητα επιλογής ιών ανθεκτικών στα PΙs Λιγότερες επιδράσεις στα λιποκύτταρα σε σχέση με τη RTV Μειωμένη πιθανότητα διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων Μεταβολισμός από το CYP3A και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6 Μεγαλύτερη εκλεκτικότητα σε σχέση με τη ritonavir όσον αφορά την αναστολή των μεταβολικών ενζύμων και των μεταφορέων, και Καμία επαγωγή CYP ισοενζύμων. Αναστέλλει τη δική του μεταβολική οδό Mεγαλύτερη διαλυτότητα ευκολότερη σύνθεση STR Σε δόση 150 mg: βιοϊσοδυναμία με RTV 100 mg ( σε DRV, RTV, EVG) Ioλογική καταστολή ισοδύναμη με το RTV ( σε μελέτη με το ΑTV) Συγκρίσιμη ανοχή Kakuda ΤΝ et al. Expert Review of Anti-Infective Therapy 2015 Μarzolini C et al. JAC 2016 Deeks E, Drugs 2014

Επιδράσεις των COBI και RTV στη δράση των μεταβολικών ενζύμων Οι διαφορετικές επιδράσεις στα ένζυμα οδηγούν σε διαφορετικό προφίλ αλληλοεπιδράσεων Enzyme COBI RTV P-glycoprotein BCRP CYP2D6* CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 -- UGT -- CYP3A* OATP-1B1, -1B3 MATE-1 37 21-23 21-23, 36, 37 40,41 16-18 OCT2 -- Expression or activity Increased (Induction) Decreased (Inhibition) Altered tubular secretion of creatinine No effect on actual glomerular filtration rate 35,36 *COBI also inhibits CYP2D6 but only weakly; No inhibition of CYP2C8; COBI is a more selective CYP3A inhibitor Kakuda ΤΝ et al. Expert Review of Anti-Infective Therapy 2015 Μarzolini C et al. JAC 2016

Key Drug Drug Interactions With RTV Exposures Increase With RTV Maraviroc Antiarrythmics Anticancer agents Anticonvulsants (some) Antidepressants (some) Beta-blockers Calcium channel blockers Colchicine Digoxin Erectile dysfunction drugs Glucocorticoids Methamphetamine Rifabutin Sedatives/hypnotics Statins (some) Exposures Decrease With RTV Anticonvulsants (some) Antidepressants (some) Bupropion Ethinyl estradiol Methadone Theophylline Rifampin Ritonavir [package insert]. Liverpool HIV Drug Interactions.http://www.hiv-druginteractions.org (Prof D.Back)

Key Drug Drug Interactions With COBI Exposure Increased With COBI Antacids Antiarrythmics Benzodiazepines Beta-blockers Calcium channel blockers Erectile dysfunction drugs Inhaled/injectable corticosteroids OCPs (norgestimate) Statins Increase COBI Exposure Azole antifungals Clarithromycin Decrease COBI Exposure Rifabutin Carbamazepine Phenytoin No interaction between COBI and methadone Δεν συγχορηγείται με επαγωγείς: EFV, ETR, NVP και με αντι-hcv: SMV, TPV, BOC, DSB, PTV/ OMB/Rtv, SOFO/LEDI MVC: 150 x 2 DHHS Adult Guidelines 2016, Crutchley RD, Res Palliat Care 2016 Liverpool HIV Drug Interactions.http://www.hiv-druginteractions.org (Prof D.Back)

Sherman EM et al. Clin Ther 2015

Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρμάκων στους σωληναριακούς μεταφορείς (tubular transporters) Yombi J, AIDS 2014; 28: 621-32

ΤΟ COBICISTAT ΑΝΑΣΤΕΛΛΕΙ ΤΟΝ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΟ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑ MATE1 ΚΑΙ ΤΗΝ ΣΩΝΗΝΑΡΙΑΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ Rilpivirine DTG Οδός μεταφοράς κατιόντων Το COBI αναστέλλει την σωληναριακή απέκκριση της CR μέσω αναστολής του MATE1 Κρεατινίνη (CR) OCT2 MATE1 Cimetidine Trimethoprim Ritonavir Cobicistat Αίμα (βασικοπλάγιο άκρο) Ενεργός σωληναριακή απέκκριση Ούρο (κορυφαίο άκρο) CR, creatinine Lepist EI, et al. Kidney Int 2014 March 19 [Epub]

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ COBICISTAT ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ Cobicistat [FDA Cobicistat] and dolutegravir [FDA Dolutegravir] are each associated with serum creatinine increase that does not reflect changes in kidney function Aύξηση κρεατινίνης με COBI: 0,13 mg % Mέση μείωση κάθαρσης κρεατινίνης: - 12,9 ml/min The fixed-dose combination ofcobicistat/elvitegravir/emtricitabine/tenofovir DF is not recommended in patients with creatinine clearance < 70 ml/min the fixed-dose combination of abacavir/dolutegravir/lamivudine is not recommended in patients with creatinine clearance < 50 ml/min (αδυναμία ρύθμισης δόσεων σε ΧΝΑ) Yombi J, AIDS 2014 Deeks E, Drugs 2014

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ COBICISTAT ΣΧΗΜΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑ FDA EMA EVG/COBI/TDF/FTC Stribild 2012 2013 EVG/COBI/TAF/FTC Genvoya 2015 2015 ATV/COBI Evotaz 2015 2015 - CHMP DRV/COBI Rezolsta / Prezcobix 2015 2014 Nov DRV/COBI/FTC/TAF? 2018??

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 REZOLSTA / PREZCOBIX

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD REZOLSTA / PREZCOBIX ΕΓΚΡΙΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ 1. Μελέτες φαρμακοκινητικής (PK) 2. Κλινική μελέτη GS-US-216-0130

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD Μελέτες φαρμακοκινητικής (PK)- βιοϊσοδυναμίας Συγκρίσιμες φαρμακοκινητικές παράμετροι Tybost (cobicistat) package insert, FDA 2014 Putcharoen O et al, Drug Design, Development Therapy 2015

Plasma concentration of darunavir (ng/ml) (mean ± SD) DRV Coadministered with COBI and DRV Coadministered with RTV: Multiple dose PK of DRV 800 mg with COBI 150 mg (FDC) vs RTV 100 mg 1 Randomized, open-label, Phase 1, multiple-dose crossover trial in healthy subjects (N=36): FDC DRV/COBI (800/150 mg) QD x 10 days DRV 800 mg (2 x 400 mg) QD + ritonavir (100 mg) QD x 10 days Primary objective: compare, under fed and steady-state conditions, the relative oral bioavailability of both treatment arms Study 1001: DRV plasma concentrations with DRV/COBI versus those with DRV/r in healthy subjects 2,3 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 Once-daily DRV/COBI 800/150 mg as FDC (n=33) 189 Once-daily DRV/r 800/100 mg as single agents (n=31) EC 50 = 55 ng/ml for wild-type virus (adjusted for protein binding) 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (hours) COBI, cobicistat; DRV, darunavir; DRV/r, darunavir coadministered with ritonavir; EC 50,half maximal effective concentration; FDC, fixed-dose combination; QD, once daily; RTV, ritonavir; SD, standard deviation. 1.PREZCOBIX [Prescribing Information]. Titusville, NJ: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP. 2.Kakuda TN et al. J Clin Pharmacol. 2014;54:949-957. 3. Data on file. Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP. 89

Plasma concentration (ng/ml) (mean ± SD) Pharmacokinetic Profile of DRV in GS-US-216-0130: DRV Coadministered with RTV and DRV Coadministered with COBI 1,2 PREZCOBIX maintained darunavir plasma concentrations greater than EC 50 over 24 hours* 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 Once-daily darunavir 800 mg coadministered with cobicistat 150 mg as single agents + OBR (n=59) C tau = 1311 ng/ml SD: 969 1000 0 EC 50= 55 ng/ml for wild-type virus (adjusted for protein binding) 0 2Triglycerides 4 6 8Total Cholesterol 10 12 LDL Calculated HDL 24 Time (hours) * These data are from an intensive pharmacokinetic substudy, GS-US-216-0130 The clinical implications of these data have not been established In PREZCOBIX Phase 3 Study GS-US-216-0130, a single-arm, open-label, Phase 3 trial: Mean darunavir trough concentration was 37 times greater than the protein-binding adjusted EC 50 for wildtype virus (population PK model) 1,2 1.. Tashima K, et al. J Int AIDS Soc. 2014;17(4Suppl 3):19772. 2. PREZCOBIX [Prescribing Information]. Titusville, NJ: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP. COBI, cobicistat; DRV, darunavir, EC 50,half maximal effective concentration; OBR, optimized background regimen; PK, pharmacokinetic; RTV, ritonavir; SD, standard deviation. 90

*DRV RAMs, darunavir resistance-associated mutations V11l, V32l, L33F, l47v, l50v, I54L, l54m, T74P, L76V, l84v, and L89V; OBR, optimized background regimen. DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD ΕΓΚΡΙΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ GS-US-216-0130 Τashima K, AIDS Research and Therapy 2014 Week 0 Week 24 Week 48 Once-daily DRV 800 mg (2 x 400 mg) + COBI 150 mg (single tablet) in treatment-experienced (6 %) and treatment-naïve (94 %) adults (N=313): All patients received an investigator-selected OBR consisting of 2 NRTIs (99 % TDF/FTC) Treatment-experienced adults (n=18) HIV-1 RNA 1000 copies/ml No DRV RAMs* Treatment-naïve adults (n=295) HIV-1 RNA 1000 copies/ml No DRV RAMs* Study GS-US-216-0130: single arm, open-label, Phase 3 trial evaluating the pharmacokinetics, safety, tolerability, and efficacy of darunavir with cobicistat 1,2

GS-US-216-0130, Phase 3 Trial: Patient Population Baseline Patient Demographics and Disease Characteristics Treatment-Naïve (N=295) Treatment- Experienced (N=18) All Subjects (N=313) Demographics Median age (years) (range, years) 34 (18-72) 48 (22-69) 35 (18-72) Sex Male Female Race/Ethnicity White Black Hispanic Asian 90.2% 9.8% 59.7% 34.2% 21.7% 1.4% 72.2% 27.8% 61.1% 38.9% 22.2% 0% 89.1% 10.9% 59.7% 34.5% 21.7% 1.3% Baseline Disease Characteristics Mean plasma viral load (log 10 copies/ml) 4.8 4.8 4.8 Median CD4+ cell count (cells/mm 3 ) 370.0 107.0 361.0 Percentage of patients with viral load > 100,000 copies/ml 41.4% 50.0% 41.9% Percentage of patients with CD4+ cell count < 200 cells/mm 3 15.9% 66.7% 18.8% 92 Τashima K, AIDS Research and Therapy 2014

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD ΕΓΚΡΙΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ GS-US-216-0130 FDA Snapshot analysis: ιολογική και ανοσολογική έκβαση σε 24 και 48 εβδομάδες στο σύνολο των ασθενών (Ν=313) VL < 50 c/ml 24 εβδ: 82 % 48 εβδ: 81 % CD4 24 εβδ: + 131 48 εβδ: + 167 Τashima K, AIDS Research and Therapy 2014

AΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ GS-US-216-0130 Iολογική απόκριση: 81 % ( 83 % σε πρωτοθεραπευόμενους) ίδια σε υψηλά (>10 5 ) και χαμηλά (< 10 5 )ιικά φορτία Ιολογική αποτυχία : 11 % (8 % σε πρωτοθεραπευόμενους) Έλλειψη ιολογικών δεδομένων: 9 % Ένας προθεραπευμένος ασθενής με DRV RAM: I841V, χωρίς φαινοτυπική αντοχή Ουδεμία ανάπτυξη αντοχής σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) ασθενείς Δυο ασθενείς με NRTI RAM: M184V, με φαινοτυπική αντοχή Φαρμακοκινητική του DRV/c συγκρίσιμη με παλαιότερα δεδομένα του DRV/r (ΑRTEMIS, ODIN) Καλή ανοχή ΑΕ 3 ου -4 ου βαθμού: 8 % και διακοπή αγωγής λόγω ΑΕ 5 % Συνηθέστερες ΑΕ: διάρροια και ναυτία (15 %), κεφαλαλγία (4 %) Αύξηση κρεατινίνης την 2 η εβδ: 0,1 mg % (διάμεση τιμή) Τashima K, AIDS Research and Therapy 2014

Έμμεση συγκριτική μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας μεταξύ DRV/r και DRV/cobi στις μελέτες φάσης 3 GS-216-01307NCT01440569 Open-label, single-arm, Phase IIIb, multicentre study 48 weeks Treatment-naïve (n=295) and experienced (n=18) patients with no darunavir RAMs: n=313 Darunavir/cobicistat 800/150 mg qd coadministered as single agents with two active N[t]RTIs ARTEMIS8 (TMC114- C211) NCT0025855 Randomised, two-arm, comparative, Phase III study192 weeks Treatment-naïve patients Darunavir arm: n=343 Darunavir/ritonavir 800/100mg qd (versus lopinavir/ritonavir 800/200mg total daily dose) Administered with tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine ODIN9 (TMC114-C229) NCT00524368 Randomised, two-arm, comparative, Phase III study48 weeks Treatment-experienced patients with no darunavir RAMsDarunavir 800/100mg qd arm: n=294 Darunavir/ritonavir 800/100mg qd (versus darunavir/ritonavir 600/100mg bid) Administered with two N[t]RTIs Van Sanden S, et al., 17th Annual European Congress. Amsterdam, The Netherlands. PIN1 2014

Παρατηρούμενα ποσοστά ανταπόκρισης (Snapshot and TLOVR) την 48 η εβδομάδα για darunavir/ritonavir και darunavir/cobicistat. 313 ασθενείς υπό darunavir/cobicistat (800/150mg qd) και 637 ασθενείς υπό darunavir/ritonavir (800/100mg qd) Van Sanden S, et al., 17th Annual European Congress. Amsterdam, The Netherlands. PIN1 2014

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD Eναλλακτικό σχήμα στις κατευθυντήριες οδηγίες

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c) QD FDA: PREZCOBIX is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V) EMA: REZOLSTA, is indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infection in adults aged 18 years or older. Genotypic testing should guide the use of REZOLSTA ART-naïve patients The recommended dose regimen is one film-coated tablet of REZOLSTA once daily taken with food. ART-experienced patients One film-coated tablet of REZOLSTA once daily taken with food may be used in patients with prior exposure to antiretroviral medicinal products but without darunavir resistance associated mutations (DRV-RAMs)* and who have plasma HIV-1 RNA < 100,000 copies/ml and CD4+ cell count 100 cells x 106/l. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

ΜΙΑ ΜΑΤΙΑ ΣΤΟ ΜΕΛΛΟΝ: DARUNAVIR / COBOCISTAT / TAF / FTC (STR) DRV/COBI/TAF/FTC (STR) vs DRV/COBI/TDF/FTC) Tυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2 (ν=153, 2:1), 48 εβδ., πρωτοθεραπευόμενοι ΤΑF: λιγότερη πρωτεϊνουρία και απώλεια οστικής μάζας Ενθαρρυντικά αποτελέσματα για μελέτη φάσης 3 Μills A, J AIDS 2015

DARUNAVIR 800 / COBICISTAT 150 (DRV/c FDC) QD Iσχυρός, αποτελεσματικός, ασφαλής και με καλή ανοχή σταθερός συνδυασμός Διατηρεί το υψηλό φράγμα αντοχής Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το DRV/r Μικρότερο φορτίο χαπιών λιγότερες ΑΕ ΓΕΣ και ίσως μεταβολικές Προσοχή σε: - λήψη με τροφή - φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ( λιγότερες από Rit) - νεφρική λειτουργία Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα σε προθεραπευμένους ασθενείς, παιδιά, ηλικιωμένους, σε νεφρική και ηπατική βλάβη και στη κύηση Μελλοντική χρήση ως STR ( DRV/c/TAF/FTC) Πιθανή χρήση: - σε πτωχή συμμόρφωση - μη διαθεσιμότητα γονοτυπικού ελέγχου (πρωτοθεραπευόμενοι) - πολυθεραπευμένοι χωρίς μεταλλάξεις σχετιζόμενες με το DRV (DRV RAM) - αντένδειξη χρήσης άλλων σχημάτων ή ομάδων αντιρετροϊκών - υπό μελέτη συνδυασμός με RPV καθώς και με DTG, μονο- ή διπλή Rx Cossu MV, Virus Adapt Treat 2015 Capetti A, Expert Opin Pharmacother 2015 Curran A, AIDS Rev 2015 Crutchley RD, Res Palliat Care 2016 Kakuda T, Expert Rev Anti Infect Ther 2015

BACK UP SLIDES

Αλλαγή προς EVG/COBI/FTC/TAF + DRV σε πολυθεραπευμένους ασθενείς με αντοχή Ανοικτή πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη Πρωταρχικό τελικό σημείο: HIV-1 RNA < 50 c/ml σε 24εβδ (FDA snapshot) 37% ελάμβαναν 6 δισκία/ημέρα κατά την έναρξη της μελέτης Τυχαιοποίηση 2:1 εβδ 24 εβδ 48 εβδ 144 Προθεραπευμένοι, HIV-1 RNA < 50 c/ml επί 4 μήνες σχήμα ART με DRV, με ιστορικό αντοχής* και egfr > 50 ml/min (N = 135) Αλλαγή προς EVG/COBI/FTC/TAF + DRV 800 mg QD (n = 89) Αρχική ART (n = 46) EVG/COBI/FTC/TAF + DRV 800 mg QD (n = 46) *Αντοχή σε 2 τάξειςarv, που περιλαμβάνουν 3 TAMs και την K65R, αλλά όχι μεταλλάξεις για αναστολείς ιντεγκράσης,(εκτός εάν είναι υπό raltegravir) και χωρίς αντοχή στο DRV. Huhn S, et al. IDWeek 2015. Abstract 726.

Mean (95%CI) Concentration [ng/ml] Study 119: Simplification from a Complex DRV-Based MTR to 2-Tab E/C/F/TAF + DRV Intensive PK Sub-Study Pharmacokinetics of EVG, DRV, TAF, and TFV EVG Concentration DRV Concentration 1 0 0 0 0 3 0 0 0 1 0 0 0 E/C/F/TAF + DRV 1 0 0 0 0 3 0 0 0 1 0 0 0 E/C/F/TAF + DRV 1 0 0 1 0 0 IC 95 (45 ng/ml) IC 50 (55 ng/ml) 1 0 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 Time (h) 1 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 Time (h) EVG C trough >10-fold above protein binding adjusted IC 95 (45 ng/ml) DRV C trough >22-fold above protein binding adjusted IC 50 (55 ng/ml) TAF exposures in efficacious range demonstrated in E/C/F/TAF Studies 104+111 TFV exposure (mean [%CV] AUC: 367 [33] ng*h/ml) well below levels observed following TDF-containing regimens COBI adequately boosted EVG and DRV, exposures established for efficacy MTR=multiple tablet regimen Huhn G, et al. ID Week 2015. San Diego, CA. Oral #726 providing 1 0 4

Ασθ (%) Αλλαγή προς EVG/COBI/FTC/TAF + DRV σε πολυθεραπευμένους ασθενείς με αντοχή Ίδιος βαθμός ιολογικής καταστολής την 24 η εβδ, Υψηλότερη ιολογική καταστολή με την αλλαγή προς TAF +DRV την 48 η εβδ 100 97 91 94 EVG/COBI/TAF/FTC + DRV Αρχική ART 80 60 Διαφορά στη θεραπεία: 5.3% (95% CI: -3.4% to 17.4%; P =.23) 76 Διαφορά στη θεραπεία : 18.3% (95% CI: 3.5% to 33.0%; P =.004) 40 20 0 HIV-1 RNA < 50 c/ml 2 0 1 9 Ιολογική αποτυχία εβδ 24 Χωρίς δεδομένα HIV-1 RNA < 50 c/ml 11 2 Ιολογική αποτυχία εβδ 48 3 13 Χωρίς δεδομένα. Huhn S, et al. IDWeek 2015. Abstract 726

GS-1089: Switch From Suppressive TDFto TAF-Containing ART: Wk 48 Efficacy Randomized, double-blind, active-controlled phase III trial Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 48 by ITT FDA snapshot; noninferiority margin 10% Wk 48 Wk 96 HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 48, % HIV-infected pts with HIV-1 RNA < 50 c/ml, egfr 50 ml/min while receiving FTC/TDF + third ARV (N = 663) *FTC/TAF dosing: 200/10 mg with boosted PIs; 200/25 mg with unboosted third drug. Switch FTC/TDF to FTC/TAF* Continue third ARV (n = 333) Continue FTC/TDF Continue third ARV (n = 330) 94.3 93.0 Treatment difference: 1.3% (95% CI: -2.5% to 5.1%) Gallant JE, et al. CROI 2016. Abstract 29. Slide credit: clinicaloptions.com

Median egfr Change (ml/min) Median % Change at Wk 48 GS-1089: Renal Outcomes With Switch From TDF- to TAF-Containing ART No proximal renal tubulopathy or Fanconi syndrome in either arm TAF TDF TAF TDF Urine Protein-to-Creatinine Ratio 20 P <.001 40 Protein Albumin RBP β2-m 10 8.4 20 7.7 12.3 18.2 22.0 0 2.8-10 0 12 24 36 48 Wk 0-20 -40-14.6 P <.001-7.7 P <.001-16.3 P <.001-39.6 P <.001 Gallant JE, et al. CROI 2016. Abstract 29. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

Mean % change in BMD (95% CI) GS-1089: BMD Changes With Switch From TDF- to TAF-Containing ART 4 Spine 4 Hip 2 1.5 2 1.1 0 BL 24 48 P <.001-0.2 0 BL 24 48-0.2 P <.001 FTC/TAF, n FTC/TDF, n 321 320 Wks 310 310 300 306 321 317 Wks 309 305 300 303 3% BMD Increase at Wk 48, % FTC/TAF FTC/TDF P Value Spine 30 14 <.001 Hip 17 9.003 Gallant JE, et al. CROI 2016. Abstract 29. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts Regimen DHHS [1] EACS [2] BHIVA [3] IAS-USA [4] GeSIDA [5] EFV/TDF/FTC RPV/TDF/FTC ATV/RTV + TDF/FTC DRV/RTV + TDF/FTC DTG/ABC/3TC DTG + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC RAL + TDF/FTC Preferred/recommended Alternative 1. DHHS Guidelines. April 2015. 2. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015. 3. BHIVA Guidelines. 2015. 4. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 5. GeSIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:602.e1-e602.

Should TDF-Based Regimens Still Be Considered as Initial Therapy? DHHS-Recommended First-line Regimens With TAF Replacements DTG/ABC/3TC INSTI based Boosted PI based RAL + FTC/TAF DTG + FTC/TAF DRV/RTV + FTC/TAF EVG/COBI/FTC/TAF EFV/FTC/TDF remains effective, economical, convenient choice for many pts in resourceconstrained settings DHHS ART Guidelines. January 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

Clinical Trials Supporting FTC/TAF Use Study Pt Population Treatment GS-104/111 [1] GS-109 [2] GS-1089 [3] GS-112 [4] Treatment naive (N = 1733) Virologically suppressed on TDF-based regimen (N = 1436) Virologically suppressed on FTC/TDF + third ARV (N = 663) Virologically suppressed on varied regimens; stable egfr CG 30-69 ml/min (N = 242) Pts randomized to EVG/COBI/FTC/TAF* or EVG/COBI/FTC/TDF Pts switched to EVG/COBI/FTC/TAF* or remained on TDF-based regimen Pts switched to FTC/TAF + continued third ARV or remained on FTC/TDF + third ARV Pts switched to EVG/COBI/FTC/TAF* *EVG/COBI/FTC/TAF dosing: 150/150//200/10 mg. FTC/TAF dosing: 200/10 mg with boosted PIs; 200/25 mg with unboosted third drug. 1. Sax PE, et al. Lancet. 2015;385:2606-2615. 2. Mills A, et al. Lancet Infect Dis. 2016;16:43-52. 3. Gallant JE, et al. Lancet HIV. 2016;3:e158-e165. 4. Pozniak A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016;71:530-537. Slide credit: clinicaloptions.com

Wk 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) Wk 48 Efficacy: TAF-Based Treatment Noninferior to TDF-Based Treatment 100 GS-104/111 [1] Tx Naive* 92 90 GS-109 [2] GS-1089 [3] Switch Switch 97 93 94 93 80 60 40 TAF-based regimen TDF-based regimen 20 n/n = Tx Difference (95% CI) 0 800/ 866 784/ 867 2.0% (-0.7% to 4.7%) 932/ 959 444/ 477 4.1% (1.6% to 6.7%) P =.0002 1.3% (-2.5% to 5.1%) *GS-104/111: EVG/COBI/FTC/TAF vs EVG/COBI/FTC/TDF. GS-109: Switched to EVG/COBI/FTC/TAF or remained on TDF-based ART. GS-1089: Switched to FTC/TAF + third ARV or remained on FTC/TDF + third ARV. 1. Sax PE, et al. Lancet. 2015;385:2606-2615. 2. Mills A, et al. Lancet Infect Dis. 2016;16:43-52. 3. Gallant JE, et al. Lancet HIV. 2016;3:e158-e165. Slide credit: clinicaloptions.com 314/ 333 307/ 330

TAF Associated With Improvements in Renal Markers vs TDF In each of the GS-104/111, [1] GS-109, [2] and GS- 1089 [3] studies, FTC/TAF-based treatment was associated with each of the following (vs TDF-based treatment) at treatment Wk 48: Higher egfr CG Less proteinuria (urinary protein, albumin, RBP, and β 2 -microglobulin to Cr ratio) No proximal renal tubulopathy or Fanconi syndrome associated with FTC/TAF-based treatment 1. Sax PE, et al. Lancet. 2015;385:2606-2615. 2. Mills A, et al. Lancet Infect Dis. 2016;16:43-52. 3. Gallant JE, et al. Lancet HIV. 2016;3:e158-e165. Slide credit: clinicaloptions.com