Δήμος Κ Πατρίκος Ρευματολόγος 41 ΓΣΝΑ ΕΠΕΜΥ Ρόδος 213
Disclosures - Conflict of interest Για την παρουσίαση:amgen-gsk Εκπαιδευτικές-ερευνητικές-συμβουλευτικές επιχορηγήσεις την τελευταία διετία: Amgen-GSK, Roche, UCB, MSD, Pfizer, Menarini, Novartis, Angelini, Abbott, Abvie. Bristol, EPEMY
Τα οστά αποτελούνται από φλοιώδες και σπογγώδες οστούν Ο σκελετός αποτελείται από > 2 διαφορετικά οστά με μηχανικές,προστατευτικές, και μεταβολικές λειτουργίες Αποτελείται από 2 τύπους οστών: Φλοιώδες: Εξωτερικό περίβλημα σκληρό (~ 8%) Σπογγώδες: Δίκτυο συνδεόμενων πλακών (~ 2%) Σπόνδυλος Αβερσιανό σύστημα Μηρός Σπογγώδες Φλοιώδες Περιόστεο Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 26:7-11
Οστική ανακατασκευή φλοιώδους και σπογγώδους BMU σπογγώδους οστού BMU φλοιώδους οστού Η ανακατασκευή του σπογγώδους (αριστερά) συμβαίνει πάνω σε μια δοκιδωτή επιφάνεια, ενώ στο φλοιώδες (δεξιά) συμβαίνει μέσα σ ένα κύλινδρο. Η λειτουργία των οστικών κυττάρων και η αλληλουχία των οστικών δραστηριοτήτων είναι κατά τα άλλα όμοιες. Οι BMU του δοκιδώδους υπάρχουν σε μεγαλύτερους αριθμούς, με αποτέλεσμα ο ρυθμός ανακατασκευής να είναι περίπου 1πλάσιος αυτού του φλοιώδους. BMU: Basic Multicellular Unit
Ανακατασκευή φλοιώδους σχηματισμός, επιμήκης, και κάθετη τομή άποψη 2 1 Φθορίζουσα σήμανση με τετρακυκλίνη (δεξιά) επιβεβαιώνει την κυκλοτερή σύγκλιση μιας φλοιικής BMU (osteon).
Ανακατασκευή Haversian του φλοιώδους οστού Οστική παραγωγή (ΟΒ) Απορρόφηση (ΟΚλ) Αβερσιανό κανάλι Cutting cone Ανακατασκευασθείς φλοιός
Ανακατασκευή φλοιώδους Ένας πλήρης κύκλος ανακατασκευής φλοιώδους: 6-9 μήνες. Η κυκλοτερής σύγκλιση σε οποιοδήποτε σημείο απαιτεί ~ 3 μήνες.
Μέσηη απώλεια οστού (mg hydroxyapatite) Άμεσα μετά την εμμηνόπαυση, απώλεια σπογγώδους 9 8 7 6 Άπω κερκίδα: Φλοιώδες 5 4 3 4% 22% Σπογγώδες 2 1 5 64 years 64 79 years 8 years p <.1 συνολικά φλοιώδες και δοκιδώδες σε ομάδες ίδιας ηλικίας. Οστική απώλεια σχετικά με τιμές φλοιώδους και σπογγώδους στην ηλικία των 5 Zebaze RM. Lancet 21:9727:1729 1736
Συνολική οστική απώλεια στην άπω κερκίδα (mg hydroxyapatite) Το μεγαλύτερο ποσό οστικής μάζας που χάνεται με το χρόνο είναι φλοιώδες 1 2 3 4 5 64 ετών 65 79 ετών 8 ή > 8 ετών 9.7 7.3 32.6 34.3 Φλοιώδες Σπογγώδες 5 6 7 8 57.5 Ανακατασκευή φλοιώδους και σπογγώδους 72.1 p <.1 Zebaze RM et al. Lancet 21:9727:1729 1736
Η φλοιική απώλεια επηρεάζει περισσότερο την οστική αντοχή Κατανομή κύριων φορτίων στην άπω κερκίδα Πλασματική οστική ατροφία στην άπω κερκίδα Μεταβολή οστικής μάζας Μηχανισμός οστικής απώλειας Μείωση αντοχής 2% 2% Αριθμού δοκίδων 11% Πάχους δοκίδων 9% Κίτρινο κόκκινο: συμπιεστική φόρτιση Μπλε πράσινο: φόρτιση ελαστότητας Pistoia W et al. Bone 23;33(6):937 945 2% Πάχους φλοιού 39% Η οστική αντοχή επηρεάστηκε περισσότερο στο μοντέλο μειωμένου πάχους οστικού φλοιού
Σημαντικός ο ρόλος του φλοιώδους στην αντοχή του αυχένα του μηριαίου ηλικιωμένων Απομάκρυνση του σπογγώδους από τον αυχένα του μηριαίου ηλικιωμένων ασθενών = μείωση οστικής αντοχής κατά 7% 1 Εκπυρήνωση σπογγώδους από κεφαλή/αυχένα μηριαίου ελεγχθείσα με ενδοστική αρθροσκόπηση Λεπτός φλοιός αυχένα μηριαίου μετά την απομάκρυνση του σπογγώδους (φωτισμός με λάμπα αρθροσκοπίου) Κατανομή των φορτίων στο πειραματικό μοντέλο 1. Holzer G et al. JBMR 29;24:468 474.
Incidence per 1, women per year Η επίπτωση των οστεοπορωτικών # συσχετίζεται με την συν τῳ χρόνῳ προοδευτική απώλεια σπογγώδους και φλοιώδους Σπονδυλικά Ισχίου 4 3 2 1 Αυξημένη επίπτωση των # ΣΣ πρώιμα μετά την εμμηνόπαυση λόγω της ταχείας απώλειας σπογγώδους 5 54 55 59 6 64 65 69 7 74 75 79 8 84 85+ Age (years) Η επίπτωση των # ισχίου αυξάνει στις ηλικίες > 7 σε αντιστοιχία με την αυξημένη κατά κύριο λόγο φλοιική απώλεια Sambrook P & Cooper C. Lancet 26;367:21-218
Η οστική απορρόφηση μέσω των οστεοκλαστών απαιτεί μια «επιφάνεια εργασίας» Σπογγώδες οστούν Περισσότερη επιφάνεια ανά όγκο Οι οστεοκλάστες διαβρώνουν τις προσβάσιμες επιφάνειες, μετακινώντας τις σπογγώδεις δομές Φλοιώδες οστούν Λιγότερη επιφάνεια ανά όγκο Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67 84; Clarke B. Clin J Am Soc 28;3:S131 S139; Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 6th ed. 26; p.7 11.; Chavassieux P et al. Endocr Rev 27; 28:151 164. Οι οστεοκλάστες δημιουργούν σήραγγες στο φλοιώδες αυξάνοντας την πορωσιμότητά του
Zebaze RM. Lancet 21:9727:1729 1736. Η επιφάνεια οστικής εναλλαγής μεταφέρεται από το σπογγώδες στο φλοιώδες οστούν Επιφανειακή ανακατασκευή Ενδοφλοιώδης ανακατασκευή
Zebaze RM. Lancet 21:9727:1729 1736. Αύξηση πορωσιμότητας με την ηλικία μετά την εμμηνόπαυση 29-ετών 63-ετών 9-ετών
Σχηματική αναπαράσταση της κατανομής των διφωσφονικών (ΔΦ) στο σκελετό Τα ΔΦ απορροφώνται ταχύτατα από οστικές επιφάνειες σε θέσεις οστικής απορρόφησης 1,2 Αλενδρονάτη (ALN) στην οστική επιφάνεια πειραματόζωων 3 ALN στην οστική επιφάνεια σε 24 hrs Trabecular bone 1. Baron R et al, Bone 211;48 (4): 677-692. 2. Kimmel DB J Dent Res 86(11):122-133, 27 3.Masarachia P, et al. Bone 1996;19:281-9.
Σχηματική αναπαράσταση της σκελετικής κατανομής του denosumab (Dmab) Το Dmab κυκλοφορεί συνεχώς στο αίμα και τα εξωκυττάρια υγρά 1 Dmab σε αιμοφόρα αγγεία οστών σε πειραματόζωα 2 Μάρτυρες Denosumab Blood Vessel Tibial Cortex 1. Baron R et al, Bone 211;48 (4): 677-692. 2. Kostenuik PJ, et al. J Bone Miner Res 29;24:182-95
Άπω κερκίδα
Άπω κνήμη
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Volume 16, Number 1, 21 21 American Society for Bone and Mineral Research Effects of Daily Treatment with Parathyroid Hormone on Bone Microarchitecture and Turnover in Patients with Osteoporosis: A Paired Biopsy Study DAVID W. DEMPSTER, 1,2 FELICIA COSMAN, 3,4 ETAH S. KURLAND, 4 HUA ZHOU, 1 JERI NIEVES, 3,5 LILLIAN WOELFERT, 3 ELIZABETH SHANE, 4 KATARINA PLAVETIC, 1 RALPH MULLER, 6 JOHN BILEZIKIAN, 4,7 and ROBERT LINDSAY 3,4
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Volume 16, Number 1, 21 21 American Society for Bone and Mineral Research Effects of Daily Treatment with Parathyroid Hormone on Bone Microarchitecture and Turnover in Patients with Osteoporosis: A Paired Biopsy Study DAVID W. DEMPSTER, 1,2 FELICIA COSMAN, 3,4 ETAH S. KURLAND, 4 HUA ZHOU, 1 JERI NIEVES, 3,5 LILLIAN WOELFERT, 3 ELIZABETH SHANE, 4 KATARINA PLAVETIC, 1 RALPH MULLER, 6 JOHN BILEZIKIAN, 4,7 and ROBERT LINDSAY 3,4 In conclusion, this paired biopsy study indicates that daily treatment with PTH exerts anabolic action on both cortical and cancellous bone in the human iliac crest. Cortical porosity was unchanged and there was an increase in 3D trabecular connectivity in most patients. Although limited by the small sample size, the data suggest that PTH is not only capable of increasing bone mass in patients with osteoporosis but also of correcting the microarchitectural defects in cortical and cancellous bone that increase skeletal fragility
HSA : Hip Structure Analysis
Dmab σε ωοθηκεκτομηθείσες μαϊμούδες : πρόληψη αυξήσεων ενδοφλοιϊκής πορωσιμότητας Πορωσιμότητα φλοιού (%) Τομές βιοψίας πλευρών (6 ος μήνας) 1 Vehicle ALN Dmab 8 6 SHAM- Veh OVX- Veh 4 2 ^ ^ ^ Μήνας 6 Μήνας 12 25mpk Dmab Kostenuik. Bone 211;49:151-161 Ominsky MS 28 JBMR vol. 23; S21: A1216 5mpk Dmab Βιοψίες πλευρών Data: Mean ± SE P <.5 vs. OVX-Veh ^P <.5 vs. Sham-Veh Διάφυση κνήμης
Μέγιστη φόρτιση[n] Femur neck peak load (N) Dmab : αντοχής σπογγώδους και φλοιώδους σε ωοθηκεκτομηθείσες μαϊμούδες 4 Μέγιστη φόρτιση L3-L4 σπονδυλικών σωμάτων ^ ^ 2 Μέγιστη φόρτιση αυχένα ^ 3 15 2 1 1 5 Data: Mean ± SE p <.5 vs. OVX-Veh ^ p <.5 vs. Sham-Veh Sham OVX Dmab Dmab 25 5 Sham OVX Dmab Dmab 25 5 Ominsky et al. Bone 211;49:162-173
Μεταβολή % αό την έναρξη (Least Squares Mean ± 95% CI) Dmab vs ALN > BMD σ όλες τις θέσεις STAND Σπογγώδες Φλοιώδες 4. 3.5 3. 2.5 2. 1.5 1..5. ΟΜΣΣ (Δευτερεύων στόχος) 6 12 Μήνες P.1. P <.1. 2.4 2.2 2. 1.8 1.6 1.4 1.2 1..8.6.4.2. Ολικό ισχίο (Κύριος τελικός) 6 12 Μήνες P <.5 P <.1 1.6 1.4 1.2 1..8.6.4.2. 1/3 Κερκίδα (Δευτερεύων στόχος) 6 12 Μήνες P =.121 Kendler DL J Bone Miner Res. 21;25:72-81 Denosumab 6 mg Q6M (n = 246) Alendronate 7 mg QW (n = 241)
Μεταβολή % 12 ος μήνας vs έναρξη HR-pQCT: Μεγαλύτερες BMD φλοιώδους κερκίδας Πιλοτική μελέτη αρχιτεκτονικής οστού Συνολική vbmd Σπογγώδης vbmd Φλοιώδης vbmd 1.5 1.5 -.5-1 -1.5-2 1..5. -.5-1. -1.5-2..4.2 -.2 -.4 -.6 -.8-1 -1.2-1.4-2.5-2.5-1.6 Εικονικό Aln Dmab Εικονικό Aln Dmab Εικονικό Aln Dmab P <.1 vs placebo P <.2 vs alendronate Seeman E. et al JBMR (21) ;25:1886-1894 Values shown are LS Mean (95% CI)
Πρόληψη φλοικής πορωσιμότητας στην άπω κερκίδα (HRpQCT) Πιλοτική μελέτη αρχιτεκτονικής οστού Denosumab (n=82) Φλοιική πορωσιμότητα (% μεταβολή) -2.98 Alendronate (n=82) Εικονικό (n=83) +2.86 +5.19 p=.2 vs εικονικό -5 5 Boyd et al. ECTS congress 211, abstract and poster PP264
Επίπτωση τον 36ο μήνα(%) 36 μήνες: κινδύνου # σ όλες τις θέσεις FREEDOM 9% 8% 7% 7.2% RR = 68% P <.1 8.% RR = 2% P =.1 Εικονικό Denosumab 6% 6.5% 5% 4% 3% 2% 2.3% RR = 4% P =.4 1% % 1.2%.7% Νέα Σπονδυλικά Μη σπονδυλικά Ισχίου Κύριος τελικός στόχος Cummings SR N Engl J Med. 29;361:756-765.
Συχνότητα τον μήνα 36 % Μείωση του κινδύνου # ανεξάρτητα από την ηλικία και το στάδιο νόσου FREEDOM posthoc ηλικιακή ανάλυση Γενική επίπτωση # ΣΣ # ισχίου Θεραπεία Εικονικό Denosumab 1 9 8 # ΣΣ # Ισχίου P interaction =.4822 P interaction =.714 8,6 7 6 5 4 3 2 1 6,5 RR=7% p<,1 2 6-74 75-9 RR=64% p<,1 3 RR=6% p<,849,7,6 2,3 6-74 75-9 RR=62% p<,65,9
3 2 1-1 -2-3 Ολική vbmd Dmab vs Εικον <,1 <,1 Dmab vs ALND,347,24 ALND vs Εικον,2 <,1 6 12 vbmd φλοιού 2 1-1 -2-3 -4 Άπω κερκίδα vbmd Σπογγώδους Dmab vs Εικον,14 <,1 Dmab vs ALND,695,133 ALND vs Εικον,39,51 6 12 Πάχος φλοιού 1.5 -.5-1 -1.5-2 Dmab vs Εικον <,1 <,1 Dmab vs ALND,54,23 ALND vs Εικον,4 <,1 6 12 5 4 3 2 1-1 -2-3 Dmab vs Εικον <,14 <,1 Dmab vs ALND,43,228 ALND vs Εικον,5 <,1 Εικονικό ALND Dmab 6 12
Ολική vbmd QCT Άπω κερκίδα PMI 5 Dmab vs Εικον <,1 <,1 Dmab vs ALND <,1,11 ALND vs Εικον,182,1 5 Dmab vs Εικον <,1 <,1 Dmab vs ALND,6 <,1 ALND vs Εικον,9 <,1 4 4 3 3 2 2 1 1-1 -1-2 -3 Εικονικό ALND Dmab 6 12-2 -3 Εικονικό ALND Dmab 6 12
Μεταβολή από την έναρξη % Mean ± 95% CI; P.6 vs both baseline and placebo; P <.5 vs baseline. Genant HK.. ASBMR 21 oral pres FR41 QCT: Προσδιορισμός BMD και BMC ισχίου συνολικά Freedom QCT substudy Denosumab Εικονικό 8 6 4 BMD (mg/cm 3 ) 8 6 4 BMC (mg) 2 2 n = -2-4 -2-4 -6 12 24 36-6 12 24 36 Μήνες Μήνες 62 6 59 62 62 6 59 62
Μεταβολή % από την έναρξη Μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη Dmab BMC σπογγώδους και φλοιώδους Freedom QCT substudy Total Hip BMC (% μεταβολή από την έναρξη) Total Hip BMC (απόλυτη μεταβολή, mg) Σύνολο ισχίου Σπογγώδες Φλοιώδες 15 8.3% 12 Σύνολο ισχίου Σπογγώδες Φλοιώδες 1 832 1 5 4.8% 4.1% 8 6 475 4 2 251-5 -2.7% -1.3% -2-1 -4-213 -15-15 -8.8% Mean ± 95% CI; P <.1 vs baseline; P <.5 vs baseline. Genant HK. ASBMR 21 oral pres FR41-6 -375 Εικονικό Denosumab
Μεταβολή % από την έναρξη Οστικής αντοχής (FEA) σε ΣΣ και ισχίο, στο σπογγώδες και φλοιώδες διαμέρισμα Freedom QCT substudy Εικονικό Denosumab 3 ΣΣ 15 Σύνολο Ισχίου 25 2 18.1% 2.2% 16.9% 1 8.4% 15 1 5 4.3% 2.8% 5-5 -1-15 1.5% -4.1% -8.% Σύνολο Σπογγώδες Φλοιώδες -5-1 -.8% -2.9% -5.4% Σύνολο Σπογγώδες Φλοιώδες FEA= Finite Element Analysis Strength measured in Newtons. Mean ± 95% CI; P <.1 vs both baseline and placebo; P <.5 vs baseline; P <.1 compared with month 12. Keaveny T. ASBMR 21 oral pres 199
Μεταβολή % από την έναρξη (δείκτης ατνοχής με Finite Element Analysis) Σημαντική και πρώιμη αύξηση οστικής αντοχής από 12 ο μήνα Freedom QCT substudy 25 2 15 1 5 ΣΣ Denosumab 18.1% 25 2 15 1 5 Εικονικό Ισχίο 8.4% -4.1% -5-1 12 24 36 Μήνες --5 - -1 12 24 36 Μήνες -5.4% Strength measured in Newtons. Mean ± 95% CI; P <.1 vs both baseline and placebo; P <.1 compared with month 12; P <.5 vs baseline. Keaveny T ASBMR 21 oral pres 199
Μεταβολή αντοχής ΣΣ από την έναρξη (Newtons) Σημαντική βελτίωση στους περισσότερους στην αντοχή ΣΣ και ισχίου με Dmab το 12 ο μήνα 16 Freedom QCT substudy Denosumab ( ) r =.38 P =.2 15 5-6 Placebo ( ) r =.18 P =.39 Keaveny T ASBMR 21 oral pres 199-4 -175 275 5 Μεταβολή αντοχής ισχίου από την έναρξη (Newtons)
Συμπεράσματα Τα αντιοστεοπορωτικά φάρμακα δρουν με διαφορετικούς τρόπους στο φλοιώδες και το δοκιδώδες οστούν Τεριπαρατίδη και Στρόντιο έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα ΔΦ απορροφώνται ταχέως στις επιφάνειες του οστού σε θέσεις οστικής εναλλαγής και κυρίως συσσωρεύονται στο δοκιδώδες Η αλλαγή από Aln σε denosumab αυξάνει την BMD σε σχέση μ όσους συνεχίζουν Aln. Η δράση είναι μεγαλύτερη σε περιοχές κυρίως φλοιώδους οστού Το Dmab μειώνει τον καταγματικό κίνδυνο σ όλες τις θέσεις ανεξαρτήτως ηλικίας και σταδίου νόσου Ο μοναδικός τρόπος δράσης του Denosumab συνδυάζεται με βελτιώσεις στη φλοιώδη vbmd και τη φλοιική πορωσιμότητα, τα οποία σχετίζονται με τη βελτίωση της οστικής αντοχής