Διαταραχές της ορχικής λειτουργίας και μεταβολικό σύνδρομο. Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική

1 Διαταραχές της ορχικής λειτουργίας και μεταβολικό σύνδρομο Δημήτριος Γ. Γουλής Αναπληρωτής καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ Δομή 1. Ορισμοί και εισαγωγικά στοιχεία 2. Επίδραση του μεταβολικού συνδρόμου στην ορχική λειτουργία 2.1. Παχυσαρκία και άξονας «υποθάλαμος υπόφυση - όρχεις» 2.2. Παχυσαρκία και διαταραχές της σπερματογένεσης 3. Επίδραση της ορχικής λειτουργίας στο μεταβολικό σύνδρομο 4. Κοινή θεραπεία της ορχικής δυσλειτουργίας και του μεταβολικού συνδρόμου 5. Παθοφυσιολογικές υποθέσεις 5.1. Λεπτίνη 5.2. Ρεζιστίνη 5.3. Γκρελίνη 6. Συμπεράσματα

2 1. Ορισμοί και εισαγωγικά στοιχεία Το μεταβολικό σύνδρομο αποτελεί μια οντότητα με πολύμορφες κλινικές εκφάνσεις και ασαφή αιτιολογία. Δεν είναι δυνατό κατά συνέπεια να ορισθεί με βάση την αιτιοπαθογένεια αλλά μόνο με βάση τον φαινότυπο. Σύμφωνα με αυτή τη λογική υπάρχουν τρεις τουλάχιστον ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου, που συνοπτικά παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η ορχική δυσλειτουργία είναι ένας γενικός όρος που αναφέρεται συνολικά στη μη φυσιολογική λειτουργία των όρχεων. Ειδικότερα, η ανεπάρκεια της εξωκρινικής μοίρας των όρχεων ορίζεται ως «διαταραχή της σπερματογένεσης», ενώ η ανεπάρκεια της ενδοκρινικής μοίρας ως «υπογοναδισμός». Ο τελευταίος μπορεί να οφείλεται είτε σε βλάβη των ιδίων των όρχεων (πρωτοπαθής ή υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός), είτε σε βλάβη του άξονα «υποθάλαμος υπόφυση όρχεις» (δευτεροπαθής ή υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός). Αντίθετα, οι όροι ασπερμία (απουσία σπέρματος), αζωοσπερμία (απουσία σπερματοζωαρίων στο σπέρμα), ολιγοσπερμία (ελαττωμένος αριθμός των σπερματοζωαρίων), ασθενοσπερμία (ελαττωμένη κινητικότητα των σπερματοζωαρίων) και τερατοσπερμία (ελαττωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων με φυσιολογική μορφολογία) αναφέρονται αποκλειστικά σε παραμέτρους τους σπερμοδιαγράμματος και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε συνάρτηση με αυτό. Έως το πρόσφατο παρελθόν το μεταβολικό σύνδρομο δεν θεωρούνταν αίτιο ορχικής δυσλειτουργίας (Πίνακας 2). Ωστόσο, κατά τα τελευταία έτη υπάρχουν δεδομένα που είναι συμβατά με την ύπαρξη αλληλεπίδρασης μεταξύ της ορχικής λειτουργίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Τα δεδομένα αυτά θα παρατεθούν και θα συζητηθούν

3 σε αυτήν την ανασκόπηση. Στην ενότητα 2 θα συζητηθεί η επίδραση της παχυσαρκίας τόσο στον άξονα «υποθάλαμος υπόφυση όρχεις», όσο και στη σπερματογένεση. Στην ενότητα 3 εξετάζεται η επίδραση της ορχικής λειτουργίας σε μεταβολικές παραμέτρους, ενώ στην ενότητα 4 συζητείται ο ρόλος της υποκατάστασης με ανδρογόνα ως κοινής θεραπείας της ορχικής δυσλειτουργίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Τέλος, στην ενότητα 5 παρουσιάζονται οι ουσίες που πιθανώς ευθύνονται για την αλληλεπίδραση του μεταβολικού συνδρόμου και της ορχικής λειτουργίας, όπως η λεπτίνη, η ρεζιστίνη και η γκρελίνη. 2. Επίδραση του μεταβολικού συνδρόμου στην ορχική λειτουργία 2.1. Παχυσαρκία και άξονας «υποθάλαμος υπόφυση - όρχεις» Σε μια σειρά από ενδοκρινικές μελέτες συγκρίθηκαν γόνιμοι και υπογόνιμοι παχύσαρκοι άνδρες με γόνιμους και υπογόνιμους άνδρες φυσιολογικού σωματικού βάρους με σκοπό την κατάδειξη των ανεξάρτητων και των αλληλοεξαρτώμενων επιδράσεων της παχυσαρκίας και της υπογονιμότητας στον άξονα «υποθάλαμος υπόφυση όρχεις». Η ομάδα των παχύσαρκων υπογόνιμων ανδρών είχε σημαντικές ενδοκρινικές μεταβολές σε σύγκριση με την ομάδα των γόνιμων ανδρών φυσιολογικού σωματικού βάρους. Τα επίπεδα της τεστοστερόνης (Τ) του ορού ήταν σημαντικά ελαττωμένα και καθώς τα επίπεδα της οιστραδιόλης (Ε 2 ) παρέμεναν σταθερά ο λόγος Τ/Ε 2 ήταν σημαντικά ελαττωμένος. Τα επίπεδα της σφαιρίνης που συνδέει τα στεροειδή του φύλου (sex hormone binding globulin - SHBG) ήταν σημαντικά ελαττωμένα και σε αρνητική συσχέτιση με την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της T και της Ε 2 στην ομάδα των παχύσαρκων υπογόνιμων ανδρών. Τα επίπεδα της ωχρινοποιητικής ορμόνης (luteinizing hormone LH) του ορού παρέμεναν αμετάβλητα, υποδηλώνοντας ότι τα επίπεδα της ελεύθερης Τ παρέμεναν

4 επίσης αμετάβλητα. Συνοπτικά, η ομάδα των παχύσαρκων υπογόνιμων ανδρών εμφάνιζε ενδοκρινικές μεταβολές που δεν παρατηρήθηκαν στους άνδρες που είχαν είτε παχυσαρκία, είτε υπογονιμότητα ως αποκλειστικό πρόβλημα. Συνεπώς, τα επίπεδα της SHBG, της ολικής Τ και του λόγου Τ/Ε 2 θα μπορούσαν ίσως να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες υπογονιμότητας μεταξύ των παχύσαρκων ανδρών (1). Σε μία άλλη μελέτη (2) εξετάσθηκαν οι μεταβολικές και ενδοκρινικές παράμετροι σε 106 άνδρες από ισάριθμα υπογόνιμα ζευγάρια. Στους άνδρες αυτούς έγινε έλεγχος που περιελάμβανε LH, θυλακιοτρόπο ορμόνη (follicle-stimulating hormone - FSH), E 2, ελεύθερη T, 17α-υδροξυπρογεστερόνη (17-OH-P), ανδροστενδιόνη (A), θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S), προλακτίνη (PRL), ινσουλίνη, γλυκόζη, ολική χοληστερόλη και τριγλυκερίδια. Στους άνδρες της μελέτης διαπιστώθηκαν αρκετές μεταβολικές και ενδοκρινικές μεταβολές. Δυσλιπιδαιμία διαγνώσθηκε στο 65% αυτών των ανδρών (μεμονωμένη υπερχοληστερολαιμία, μεμονωμένη υπερτριγλυκεριδαιμία ή συνδυασμός), παρ ότι το 80% ήταν νεότεροι των 40 ετών. Υπήρξε θετική συσχέτιση μεταξύ E 2 και FSH (r = 0,67, p < 0,0001) στην ομάδα των 106 ανδρών, που παρέμεινε σημαντική όταν μελετήθηκαν μόνο οι άνδρες με υπεροιστρογοναιμία (Ε 2 > 50 pg/ml, n = 27, r = 0,68, p < 0,0001), αλλά όχι αυτοί με φυσιολογικά επίπεδα οιστρογόνων (n = 79, r = 0,10, p = ΜΣ). Αξίζει να σημειωθεί ότι από το σύνολο των υπογόνιμων ανδρών το 18% ήταν παχύσαρκοι και το 30,2% υπέρβαροι, ενώ διαγνώσθηκε σακχαρώδης διαβήτης στο 4,7%, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης στο 15%, αρτηριακή υπέρταση στο 26% και υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός στο 3,8%. Συνολικά, μόνο σε 9 από τους 106 άνδρες (8,4%) δεν παρατηρήθηκε κάποια παράμετρος του μεταβολικού συνδρόμου, παρά το νεαρό της ηλικίας τους.

5 Σε άνδρες με παχυσαρκία ανεξάρτητα γονιμότητας η ελάττωση της ολικής Τ και της SHBG θεωρείται αποδεδειγμένη. Ωστόσο, οι πιθανές μεταβολές στην ελεύθερη Τ δεν έχουν πλήρως διερευνηθεί. Με αυτόν τον σκοπό μελετήθηκαν δύο ομάδες ιδιαίτερα παχύσαρκων ανδρών - Ομάδα 1: BMI < 35,0 kg/m 2 και Ομάδα 2: BMI > 35,1 kg/m 2, τόσο πριν όσο και μετά την απώλεια βάρους (3). Μια τρίτη ομάδα με άνδρες φυσιολογικού σωματικού βάρους χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες (Ομάδα 3, n = 20). Η Ομάδα 1 (BMI 32,3 ± 1,9 kg/m 2 ) είχε σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα ολικής (390 ± 120 ng/dl) και ελεύθερης T (16,0 ± 4,8 pg/ml) σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η ελεύθερη T είχε αρνητική συσχέτιση με το BMI, κάτι που δεν συνέβαινε με την ολική Τ. Μετά την απώλεια βάρους παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση (p < 0,01) τόσο στην ολική, όσο και στην ελεύθερη Τ. Στην Ομάδα 2 (BMI 43,0 ± 6,7 kg/m 2 ) η ολική (320 ± 110 ng/dl) και η ελεύθερη T (11,0 ± 2,1 pg/ml) ήσαν σημαντικά ελαττωμένες σε σύγκριση με τους μάρτυρες αλλά και με την Ομάδα 2. Όπως ήταν αναμενόμενο, μετά την απώλεια βάρους, η ολική αλλά και η ελεύθερη Τ αυξήθηκαν σημαντικά. Επιπρόσθετα, οι ερευνητές διαπίστωσαν μια λειτουργική ελάττωση των επιπέδων της LH του ορού, την οποία απέδωσαν σε ανασταλτική δράση τη λεπτίνης στον άξονα «υποθάλαμος υπόφυση όρχεις». Εκτός όμως από τις μελέτες παρατήρησης (cross-sectional) και τις βραχύχρονες μελέτες παρέμβασης έχουν γίνει και μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες με σκοπό τη διερεύνηση της υπόθεσης ότι το μεταβολικό σύνδρομο προκαλεί υπογοναδισμό. Σε μία από αυτές (4) μια ομάδα 651 Φιλανδών μέσης ηλικίας μελετήθηκαν προοπτικά για 11 έτη. Οι άνδρες που στην αρχή της μελέτης είχαν μεταβολικό σύνδρομο σύμφωνα με τα κριτήρια της WHO (n = 114, 20%) εμφάνιζαν στο τέλος των 11 ετών

6 σχετικό κίνδυνο 2,6 για την ανάπτυξη υπογοναδισμού (ολική Τ < 250 ng/dl). Ο σχετικός αυτός κίνδυνος μειώθηκε αλλά παρέμεινε στατιστικά σημαντικός, όταν έγιναν οι πρέπουσες διορθώσεις για την ηλικία, το κάπνισμα, το BMI ή τα επίπεδα Τ κατά την έναρξη της μελέτης. Με βάση τη μελέτη αυτή το μεταβολικό σύνδρομο φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα υπογοναδισμού σε άνδρες μέσης ηλικίας. 2.2. Παχυσαρκία και διαταραχές της σπερματογένεσης Εκτός από την επίδραση της παχυσαρκίας στον άξονα «υποθάλαμος υπόφυση γονάδες», επίπτωση φαίνεται πως υπάρχει και στις παραμέτρους του σπέρματος. Σε μία μελέτη αξιολογήθηκαν 274 άνδρες ηλικίας 26,0 ± 4,9 ετών, με δείκτη μάζας σώματος (body mass index BMI) 17-39 kg/m 2 και φυσιολογικές παραμέτρους σπέρματος (5). Ανάλογα με το BMI, οι άνδρες χωρίσθηκαν σε τέσσερεις ομάδες - Ομάδα 1 (n = 29): 17,0-20,0 kg/m 2, Ομάδα 2 (n = 96): 20,1-25,0 kg/m 2, Ομάδα 3 (n = 91): 25,1-30,0 kg/m 2 και Ομάδα 4 (n = 58): 30,1-39,0 kg/m 2. Ο αριθμός των σπερματοζωαρίων ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην Ομάδα 4 (29 x 10 6 /ml, p < 0,05) σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες. Επιπρόσθετα, στην Ομάδα 4 παρατηρήθηκε συνεχής ελάττωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων με την πάροδο της ηλικίας. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η παχυσαρκία ασκεί αρνητική επίδραση στο σπέρμα, ακόμη και σε άνδρες με φυσιολογικό αριθμό σπερματοζωαρίων. Ωστόσο, η επίδραση του σωματικού βάρους στο σπέρμα φαίνεται πως ασκείται και από τις δύο ακραίες καταστάσεις: της υπερβολικής αύξησης αλλά και της υπερβολικής μείωσης του σωματικού βάρους. Σε μία μελέτη όπου συμμετείχαν 1.558 νεαροί Δανοί εθελοντές (μέση ηλικία 19 έτη), εξετάσθηκε η σχέση μεταξύ του BMI

7 και της ποιότητας του σπέρματος (6). Μετά από προσαρμογή, οι άνδρες με BMI < 20 kg/m 2 εμφάνιζαν ελάττωση στον αριθμό σπερματοζωαρίων σε ποσοστό 28,1%, ενώ οι άνδρες με BMI > 25 kg/m 2 ελάττωση σε ποσοστό 21,6%, σε σύγκριση με τους άνδρες με φυσιολογικό BMI (20-25 kg/m 2 ). Τα αποτελέσματα αυτά αποκτούν ιδιαίτερη σημασία αν συνυπολογισθεί η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας μεταξύ των νεαρών ανδρών στις δυτικές κοινωνίες. Παρ ότι τα στοιχεία δεν τεκμηριώνουν απολύτως την υπόθεση, ίσως η ελάττωση της ποιότητας του σπέρματος που παρατηρείται κατά τις τελευταίες δεκαετίες οφείλεται, μεταξύ άλλων παραγόντων και στην αύξηση της συχνότητας των διαταραχών του βάρους. 3. Επίδραση της ορχικής λειτουργίας στο μεταβολικό σύνδρομο Στην προηγούμενη ενότητα συζητήθηκε η επιβλαβής επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στην ορχική λειτουργία. Ωστόσο, φαίνεται πως ο φαύλος κύκλος κλείνει με τη διαπίστωση ότι και ο υπογοναδισμός προκαλεί περαιτέρω αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη, που αποτελεί την κύρια παθοφυσιολογική διαταραχή του μεταβολικού συνδρόμου. Μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι τα επίπεδα Τ είναι χαμηλά σε άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη, κεντρική παχυσαρκία και στεφανιαία νόσο (7). Βραχυχρόνιες μελέτες παρέμβασης έχουν επίσης δείξει ότι η υποκατάσταση με Τ βελτιώνει την κεντρική παχυσαρκία και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Έτσι, ο υπογοναδισμός μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεση της ινσουλινοαντοχής και η υποκατάσταση με Τ θα μπορούσε να ελαττώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη. Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι σε πολλές περιπτώσεις οι μεταβολές στην Τ είναι υποκλινικές και τα επίπεδά της παραμένουν μέσα στα φυσιολογικά όρια (8).

8 4. Κοινή θεραπεία της ορχικής δυσλειτουργίας και του μεταβολικού συνδρόμου Στην προηγούμενη ενότητα διατυπώθηκε η άποψη ότι η υποκατάσταση με Τ μπορεί να βελτιώσει παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου. Πράγματι, αρκετές μελέτες παρέμβασης έδειξαν τα ευεργετικά αποτελέσματα της εξωγενούς χορήγησης Τ στο ΒΜΙ, στην έκκριση και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, στο λιπιδαιμικό profile και στην αρτηριακή πίεση (9). Ωστόσο, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι η θεραπεία με T εκτός από την αποκατάσταση του υπογοναδισμού μπορεί να επιβραδύνει ή και να ανακόψει την πορεία από το μεταβολικό σύνδρομο στον κλινικά έκδηλο σακχαρώδη διαβήτη ή την καρδιαγγειακή νόσο. Σε μία τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη, απλή τυφλή μελέτη συγκρίθηκε η θεραπεία υποκατάστασης με Τ (Sustanon 100) με εικονικό φάρμακο σε 10 άνδρες με ισχαιμική νόσο του μυοκαρδίου και υπογοναδισμό (10). Τα αρχικά επίπεδα Τ ήταν 120 ± 14 ng/dl. Μετά από ένα μήνα υποκατάστασης, η ολική Τ αυξήθηκε κατά 138 ± 19 ng/dl στην ομάδα της Τ σε σύγκριση με αυτή του εικονικού φαρμάκου (p = 0,05). Ταυτόχρονα, βελτιώθηκαν παράμετροι της δοκιμασίας κόπωσης, η ψυχική διάθεση των ανδρών όπως αυτή εκτιμήθηκε με ειδικό ερωτηματολόγιο αλλά και μεταβολικές παράμετροι όπως η ολική χοληστερόλη και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (tumour necrosis factor alpha TNFa). Συμπερασματικά, η θεραπεία με Τ σε υπογόνιμους άνδρες φαίνεται πως μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση στην ισχαιμική νόσο του μυοκαρδίου. 5. Παθοφυσιολογικές υποθέσεις Αν παραδεχθούμε την ύπαρξη αλληλεπίδρασης μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου και ορχικής λειτουργίας, τότε θα πρέπει να αναζητήσουμε τους μηχανισμούς και τις

9 ουσίες που ευθύνονται γι αυτήν. Ως τέτοιες ουσίες έχουν προταθεί κατά τα τελευταία έτη η λεπτίνη, η ρεζιστίνη και η γκρελίνη. 5.1. Λεπτίνη Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη που αποτελεί προϊόν του γονιδίου ob και παράγεται κυρίως από τα λιποκύτταρα και σε μικρότερο βαθμό από τον πλακούντα, το στόμαχο και τους σκελετικούς μυς. Αμέσως μετά τη σύνθεσή της εκκρίνεται στη συστηματική κυκλοφορία, μέσω της οποίας μεταφέρεται στους ιστούς - στόχους ως ελεύθερη μορφή αλλά και ως συζευγμένη με τη διαλυτή μορφή του υποδοχέα της (Ob-R) (11). Τα επίπεδα της λεπτίνης στο περιφερικό αίμα, όπως άλλωστε και όλων των άλλων ορμονών του λιπώδη ιστού, έχουν άμεση θετική συσχέτιση με την συνολική μάζα των λιποκυττάρων. Η έκκριση της λεπτίνης χαρακτηρίζεται από νυχθήμερη διακύμανση με αύξηση κατά τις νυκτερινές ώρες και διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη νευροενδοκρινική ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής και του ενεργειακού ισοζυγίου του οργανισμού, καθώς καταστέλλει την όρεξη και αυξάνει την κατανάλωση της ενέργειας (Σχήμα 2). Επιπρόσθετα, η λεπτίνη έχει αναδειχθεί σε μία ορμόνη με πολλαπλές δράσεις, καθώς πρόσφατες μελέτες τεκμηριώνουν επιδράσεις της σε όλους σχεδόν τους κύριους ενδοκρινικούς άξονες. Ιδιαίτερα σημαντική φαίνεται ότι είναι η συμμετοχή της στη ρύθμιση της λειτουργίας του άξονα «υποθάλαμος - υπόφυση - γονάδες» (12). Στο υποθαλαμικό επίπεδο η λεπτίνη θεωρείται ότι επιδρά διεγερτικά στην έκκριση των GnRH-νευρώνων, μια δράση όμως που δεν εμφανίζει δοσοεξαρτώμενο χαρακτήρα. Πράγματι, σε in vitro μελέτες και για συγκεκριμένο εύρος συγκεντρώσεων (10-12 έως 10-10 M), η λεπτίνη διεγείρει την έκκριση της GnRH, ενώ σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις (>10-8 M) παρατηρείται ελάττωση της έκκριση της GnRH (13). Η επίδραση της λεπτίνης στους GnRH-νευρώνες φαίνεται

10 ότι ασκείται τόσο απευθείας, όσο και με τη διαμεσολάβηση άλλων νευροπεπτιδίων, όπως των μελανοκορτινών και του νευροπεπτιδίου Y (NPY). Στο επίπεδο της υπόφυσης έχει διαπιστωθεί ότι τα γοναδοτρόπα κύτταρα εκφράζουν επίσης υποδοχείς της λεπτίνης και θεωρείται πιθανό ότι μέσω αυτών επιτυγχάνεται άμεση διέγερση της έκκρισης των γοναδοτροπινών σε συνέργεια με τα υποθαλαμικά ερεθίσματα (14, 15). Ως κοινός ρυθμιστικός παράγοντας της έκκρισης της GnRH και των γοναδοτροπινών, η λεπτίνη διαδραματίζει αποφασιστικό ρόλο στην έναρξη της ήβης, σηματοδοτώντας στον υποθάλαμο την ύπαρξη της ελάχιστης απαιτούμενης μάζας λιπώδη ιστού που είναι απαραίτητη για την ήβη. Επίσης σημειώνεται ότι μετά την ολοκλήρωση της ήβης τα επίπεδα της λεπτίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερα στις γυναίκες, γεγονός που ως ένα βαθμό σχετίζεται με τη διέγερση ή την καταστολή της έκφρασης της ορμόνης στο λιπώδη ιστό από τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα αντίστοιχα (16). Ικανό αριθμό υποδοχέων της λεπτίνης εκφράζουν τόσο οι ωοθήκες, όσο και οι όρχεις, υποδηλώνοντας ότι η ορμόνη ασκεί σημαντικές επιδράσεις απευθείας και στο επίπεδο αυτό. Αν η συγκέντρωσή της λεπτίνης στο πλάσμα υπερβεί ένα κριτικό όριο η στεροειδογένεση των ορμονών του φύλου μειώνεται με άμεση καταστολή των γονάδων (17). Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από αύξηση των επιπέδων λεπτίνης ορού, ανάλογη με την αύξηση της μάζας του λιπώδη ιστού, καθώς και από κατάργηση της νυχθήμερης διακύμανσης της έκκρισής της. Έτσι, στην παχυσαρκία διαπιστώνεται μία ιδιότυπη κατάσταση «αντίστασης στη λεπτίνη» κατά την οποία παρατηρείται κορεσμός του συστήματος μεταφοράς της λεπτίνης διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, με αποτέλεσμα οι υποδοχείς της λεπτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) να προφυλάσσονται από την υπερλεπτιναιμία, ενώ οι υποδοχείς της λεπτίνης στην

11 περιφέρεια να εκτίθενται σε ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις της ορμόνης (14). Στις παχύσαρκες γυναίκες η έκθεση των ωοθηκών σε αυξημένα επίπεδα λεπτίνης αναστέλλει την παραγωγή της E 2 από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας υπό την επίδραση της FSH και του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1), καθώς και την παραγωγή της ανδροστενδιόνης από τα κύτταρα της έσω θήκης υπό την επίδραση της LH και του IGF-1, με αποτέλεσμα διαταραχή της ωρίμανσης του επικρατούντος ωοθυλακίου και ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους (18). Κατά ανάλογο τρόπο, στους παχύσαρκους άνδρες αυξημένα επίπεδα λεπτίνης, που διέρχονται με παθητική διάχυση το φραγμό μεταξύ κυκλοφορίας και όρχεων, καταστέλλουν την παραγωγή T από τα κύτταρα Leydig υπό την επίδραση της LH (19). Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες σε ποντίκια θεωρείται ότι η χρόνια ύπαρξη υπερλεπτιναιμίας μπορεί να οδηγήσει σε υποθαλαμικό υπογοναδισμό μέσω ελάττωσης της έκφρασης των υποδοχέων της λεπτίνης στον υποθάλαμο που συμμετέχουν στη ρύθμιση της έκκρισης της GnRH (20). 5.2. Ρεζιστίνη Η ρεζιστίνη είναι ένας παράγοντας που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα και που ρυθμίζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη αλλά και τη διαφοροποίηση των ίδιων των λιποκυττάρων. Για το λόγο αυτό θεωρήθηκε αρχικά ως ο συνδετικός κρίκος μεταξύ της παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (21). Εκτός από τις δράσεις αυτές φαίνεται πως ασκεί σημαντικές ορμονικές δράσεις στους όρχεις. Σε πρόσφατα πειράματα σε όρχεις ποντικών αποδείχθηκε η έκφραση του γονιδίου της ρεζιστίνης με τα υψηλότερα επίπεδα mrna να παρατηρούνται στα ενήλικα ποντίκια. Η ίδια η ορμόνη ανιχνεύθηκε με ανοσοϊστοχημική μέθοδο τόσο στα κύτταρα Leydig, όσο και στα κύτταρα Sertoli. Η έκφραση της ρεζιστίνης στους όρχεις βρίσκεται κάτω από την

12 ορμονική ρύθμιση των γοναδοτροπινών. Επιπρόσθετα, το mrna της ρεζιστίνης στους όρχεις ελαττώθηκε τόσο από τη χορήγηση ροζιγλιταζόνης, εκλεκτικού αγωνιστή των PPAR-γ υποδοχέων, όσο και από τη χορήγηση λεπτίνης. Από λειτουργική άποψη η ρεζιστίνη αυξάνει με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο τα βασικά αλλά και τα διεγερμένα με hcg επίπεδα της Τ (22). Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η ρεζιστίνη ασκεί ορμονικές δράσεις στους όρχεις συνδέοντας την ομοιόσταση της ενέργειας με την αναπαραγωγή. 5.3. Γκρελίνη Η γκρελίνη (Ghrelin) είναι μια πεπτιδική ορμόνη που παράγεται κυρίως στο στόμαχο αλλά της οποίας η έκφραση έχει αποδειχθεί σε πολλά άλλα όργανα όπως η υπόφυση, ο υποθάλαμος, το έντερο, οι νεφροί, η καρδιά, το πάγκρεας και οι όρχεις. Η γκρελίνη προάγει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH) δρώντας απευθείας στην υπόφυση χωρίς τη μεσολάβηση της εκλυτικής ορμόνης της GH (GHRH). Επιπρόσθετα, η γκρελίνη ρυθμίζει την ομοιόσταση της ενέργειας, προάγοντας την εναπόθεση λίπους και τη λήψη τροφής διαμέσου της ενεργοποίησης υποθαλαμικών πυρήνων, αλλά και την έκκριση του NPY και της AGRP (Agouti related protein). Καθώς αυξάνει το σωματικό βάρος, η γκρελίνη θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην παθογένεση της παχυσαρκίας. Εκτός από αυτές τις κύριες δράσεις η γκρελίνη δρα στο καρδιαγγειακό και στο ενδοκρινικό σύστημα ιδιαίτερα στη λειτουργία της αναπαραγωγής, ενώ εμφανίζει και αντινεοπλασματικές ιδιότητες (23). 6. Συμπεράσματα Κατά τα τελευταία έτη υπάρχουν δεδομένα που είναι συμβατά με την ύπαρξη αλληλεπίδρασης μεταξύ του μεταβολικού συνδρόμου και της ορχικής λειτουργίας

13 (Σχήμα 2). Το μεταβολικό σύνδρομο και ιδιαίτερα η παχυσαρκία επιδρούν στην ορχική λειτουργία ελαττώνοντας τα επίπεδα της ολικής Τ και της SHBG και ασκώντας βλαπτικές επιδράσεις στη σπερματογένεση. Από την άλλη μεριά ο υπογοναδισμός προκαλεί περαιτέρω αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη, που αποτελεί την κύρια παθοφυσιολογική διαταραχή του μεταβολικού συνδρόμου. Υπάρχουν ενδείξεις πως η υποκατάσταση με Τ μπορεί να βελτιώσει όχι μόνο την ορχική λειτουργία, αλλά και παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου. Αν και οι ακριβείς παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς φαίνεται πως η λεπτίνη, η ρεζιστίνη και η γκρελίνη διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ του μεταβολικού συνδρόμου και της ορχικής λειτουργίας.

14 Βιβλιογραφία (1) Jarow JP, Kirkland J, Koritnik DR, Cefalu WT, 1993 Effect of obesity and fertility status on sex steroid levels in men. Urology 42: 171-174. (2) Ramirez-Torres MA, Carrera A, Zambrana M, 2000 High incidence of hyperestrogenemia and dyslipidemia in a group of infertile men. Ginecol Obstet Mex 68: 224-229. (3) Lima N, Cavaliere H, Knobel M, Halpern A, Medeiros-Neto G, 2000 Decreased androgen levels in massively obese men may be associated with impaired function of the gonadostat. Int J Obes Relat Metab Disord 24: 1433-1437. (4) Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al, 2005 The metabolic syndrome and smoking in relation to hypogonadism in middle-aged men: a prospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 90: 712-719. (5) Koloszar S, Fejes I, Zavaczki Z, Daru J, Szollosi J, Pal A, 2005 Effect of body weight on sperm concentration in normozoospermic males. Arch Androl 51: 299-304. (6) Jensen TK, Andersson AM, Jorgensen N, et al, 2004 Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men. Fertil Steril 82: 863-870. (7) Kapoor D, Malkin CJ, Channer KS, Jones TH,. 2005 Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clin Endocrinol (Oxf) 63: 239-250.

15 (8) Marin P, Arver S, 1998 Androgens and abdominal obesity. Baillieres Clin Endocrinol Metab 12: 441-451. (9) Makhsida N, Shah J, Yan G, Fisch H, Shabsigh R, 2005 Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy. J Urol 174: 827-834. (10) Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD, et al, 2004 Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life. Heart 90: 871-876. (11) Ahima RS, Flier JS, 2000 Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 11: 327-332. (12) Ahima RS, Flier JS, 2000 Leptin. Annu Rev Physiol 62: 413-437. (13) Yu WH, Kimura M, Walczewska A, 1997 Role of leptin in hypothalamicpituitary function. Proc Natl Acad Sci USA 94: 1023-1028. (14) Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM, Aversa A, Fabbri A, 2001 Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab 12: 65-72. (15) Ogura K, Irahara M, Kiyokawa M, 2001 Effects of leptin on secretion of LH and FSH from primary cultured female rat pituitary cells. Eur J Endocrinol 144: 653-658. (16) Barash IA, Cheung CC, Weigle DS, et al, 1996 Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 137: 3144-3147.

16 (17) Baldelli R, Dieguez C, Casanueva FF, 2002 The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects. Ann Med 34: 5-18. (18) Clarke IJ, Henry BA, 1999 Leptin and reproduction. Rev Reprod 4: 48-55. (19) Isidori AM, Caprio M, Strollo F, et al, 1999 Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 84: 3673-3680. (20) Mounzih K, Lu R, Chehab FF, 1997 Leptin treatment rescues the sterility of genetically obese ob/ob males. Endocrinology 138: 1190-1193. (21) Nogueiras R, Gualillo O, Caminos JE, Casanueva FF, Dieguez C, 2003 Regulation of resistin by gonadal, thyroid hormone, and nutritional status. Obes Res 11: 408-414. (22) Nogueiras R, Barreiro ML, Caminos JE, et al, 2004 Novel expression of resistin in rat testis: functional role and regulation by nutritional status and hormonal factors. J Cell Sci 117: 3247-3257. (23) De AM, Volpe S, Tamanini C, 2003 Ghrelin: central and peripheral effects of a novel peptydil hormone. Med Sci Monit 9: RA217-RA224. (24) Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Final report. 2002 Circulation 106: 3143-3421. (25) Alberti KG, Zimmet PZ, 1998 Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of

17 diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 15: 539-553. (26) Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, 2003 American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 9: 237-252. (27) van Zyl JA, Menkveld R, Retied AE, van Niekerk WA, 1976 Oligozooapermia. In: Hafez ESE (ed). Human semen and fertility regulation in men. Mosby Co: St Louis. (28) Παπαδήμας Ι, 1982 Συμβολή στον τρόπο ελέγχου και την αιτιολογική κατάταξη των ανδρών με πρόβλημα γονιμότητας. Διατριβή για υφηγεσία. ΑΠΘ: Θεσσαλονίκη. (29) WHO, 1987 Laboratory manual for the examination of human semen and semen-mucus interaction. Oxford University Press.

18 Πίνακας 1. Ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου. ATP III (24) WHO (25) AACE (26) τρία ή περισσότερα από τα παρακάτω: αντίσταση στην ινσουλίνη (ένα από τα παχυσαρκία: BMI > 25 kg/m 2 περίμετρος κοιλιάς ακόλουθα): τριγλυκερίδια > 150 mg/dl o άνδρες > 102 cm o διαβήτης τύπου 2 HDL-χοληστερόλη o γυναίκες > 88 cm τριγλυκερίδια 150 mg/dl o διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας o άνδρες < 40 mg/dl o γυναίκες < 50 mg/dl HDL-χοληστερόλη o διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης αρτηριακή πίεση > 130/85 mm Hg o άνδρες < 40 mg/dl επιπρόσθετα, δύο από τα ακόλουθα: γλυκόζη νηστείας > 110 mg/dl o γυναίκες < 50 mg/dl o αντιυπερτασική αγωγή και/ή γλυκόζη 120 min > 140 mg/dl αρτηριακή πίεση > 130/85 mm Hg αρτηριακή πίεση > 140/90 mm άλλοι παράγοντες κινδύνου: γλυκόζη νηστείας > 110 mg/dl Hg o τριγλυκερίδια > 150 mg/dl o HDL-χοληστερόλη < 35 mg/dl (άνδρες) ή < 39 mg/dl (γυναίκες) o BMI > 30 kg/m 2 και/ή λόγος περιμέτρων μέσης : ισχίων > 0,9 (άνδρες) ή > 0,85 o οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, υπέρτασης ή καρδιαγγειακής νόσου o σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών o καθιστική ζωή o μεγάλη ηλικία o εθνικές ομάδες με αυξημένο

19 (γυναίκες) o λευκωματίνη ούρων > 20 µg/min ή λόγος λευκωματίνης : κρεατινίνης > 30 mg/g κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη ή καρδιαγγειακή νόσο

20 Πίνακας 2. Αίτια ανδρικής υπογονιμότητας. van Zyl (27) Παπαδήμας (28) WHO (29) ΙΝΟΑ 30% 20% 39% κιρσοκήλη 24% 21% 25% λοιμώξεις επικουρικών 26% 31% 14% αδένων λοίμωξη και κιρσοκήλη - 13% - χρωμοσωμικές ανωμαλίες 12% 6% 3% κρυψορχία 3% 3% 3% απoφρακτική αζωοσπερμία 3% 3% 2% ενδοκρινικά αίτια 2% - 1% ανοσολογικός παράγοντας - - 6% μεταπαρωτιδική ορχίτιδα - 3% 3% σεξουαλικές διαταραχές - - 4% Σύνολο 100% 100% 100% ΙΝΟΑ: ιδιοπαθής μη αποφρακτική αζωοσπερμία ή βαρεία ολιγο-τερατοασθενοσπερμία.

21 Σχήμα 1. Επιδράσεις της λεπτίνης στον άξονα «υποθάλαμος υπόφυση γονάδες» και στο ισοζύγιο ενέργειας. ΝPY: νευροπεπτίδιο Υ, AgRP: agouti-related peptide, POMC: προ-οπιο-μελανοκορτίνη, Y1: Υ1 υποδοχέας του NPY, α-msh: α-melaninestimulating hormone, MC4R: υποδοχέας της α-msh, GnRH: εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών, CRH: εκλυτική ορμόνη της αδρενοκορτικοτροπίνης, T: τεστοστερόνη, E 2 : οιστραδιόλη. Τα διακεκομμένα βέλη υποδηλώνουν καταστολή.

22 Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες Μεταβολικό σύνδρομο Κεντρική παχυσαρκία Δυσλιπιδαιμία Αρτηριακή υπέρταση Σακχαρώδης διαβήτης Λεπτίνη Ρεζιστίνη Γκρελίνη Διαταραχές της ορχικής λειτουργίας Υπογοναδισμός Διαταραχή της σπερματογένεσης Σχήμα 2. Αλληλεπίδραση μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου και διαταραχών της ορχικής λειτουργίας.

23 Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής (επιλέξτε μόνο ΜΙΑ απάντηση) 1. Στην αλληλεπίδραση μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου και ορχικής λειτουργίας: α. το μεταβολικό σύνδρομο μπορεί να προκαλέσει ορχική δυσλειτουργία β. ο υπογοναδισμός επιδεινώνει το μεταβολικό σύνδρομο γ. οι δύο καταστάσεις μπορεί να οφείλονται σε κοινά αίτια δ. όλα τα ανωτέρω 2. Η παχυσαρκία προκαλεί: α. αύξηση των επιπέδων της SHBG στο αίμα β. ελάττωση της ολικής Τ στο αίμα γ. αύξηση του λόγου Τ/Ε 2 δ. όλα τα ανωτέρω 3. Υπάρχουν ενδείξεις πως η παχυσαρκία: α. προκαλεί διαταραχές στη σπερματογένεση β. προάγει τη σπερματογένεση γ. επηρεάζει ειδικά την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων δ. επηρεάζει ειδικά τη μορφολογία των σπερματοζωαρίων 4. Ο υπογοναδισμός: α. αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη β. ελαττώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη γ. δεν επηρεάζει την αντίσταση στην ινσουλίνη δ. ανάλογα με τη γενετική προδιάθεση μπορεί να αυξήσει ή να ελαττώσει

24 την αντίσταση στην ινσουλίνη 5. Η υποκατάσταση με Τ σε υπογοναδικούς άνδρες με παχυσαρκία: α. αποκαθιστά τον υπογοναδισμό και ασκεί ευεργετικές δράσεις στην παχυσαρκία β. αποκαθιστά τον υπογοναδισμό αλλά επιτείνει την παχυσαρκία γ. δεν αποκαθιστά τον υπογοναδισμό εξαιτίας της παχυσαρκίας δ. η παχυσαρκία αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση Τ 6. Ποια παράμετρος συσχετίζεται καλύτερα με τα επίπεδα της λεπτίνης στο αίμα: α. η ώρα της ημέρας β. η συνολική μάζα των λιποκυττάρων του σώματος γ. η λήψη τροφής δ. τα επίπεδα της Τ στο αίμα 7. Οι παχύσαρκοι άνδρες εμφανίζουν α. μη ανιχνεύσιμα επίπεδα λεπτίνης στο αίμα β. ελαττωμένα επίπεδα λεπτίνης στο αίμα γ. φυσιολογικά επίπεδα λεπτίνης στο αίμα δ. αυξημένα επίπεδα λεπτίνης στο αίμα 8. Η ρεζιστίνη: α. ρυθμίζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη β. προάγει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων

25 γ. ασκεί σημαντικές ορμονικές δράσεις στους όρχεις δ. όλα τα ανωτέρω 9. Κύρια θέση παραγωγής της γκρελίνης αποτελεί: α. ο υποθάλαμος β. η υπόφυση γ. ο στόμαχος δ. η καρδιά 10. Η γκρελίνη προάγει την έκκριση της GH: α. με έμμεση δράση στον υποθάλαμο, μέσω της GHRH β. με έμμεση δράση στους όρχεις, μέσω της Τα γ. με άμεση δράση στην υπόφυση δ. με άμεση δράση σε ανώτερα κέντρα του ΚΝΣ Απαντήσεις 1:δ, 2:β, 3:α, 4:α, 5:α, 6:β, 7:δ, 8:δ, 9:γ, 10:γ.