ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ ΤΟΥΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ-ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ-ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2013-2014 ΑΡΙΘΜ. 3369 ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ ΤΟΥΣ ΔΑΝΑΗ Χ. ΧΟΥΡΜΟΥΖΗ ΙΑΤΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΔΡΕΒΕΛΕΓΚΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΟΥΣΚΟΥΡΑΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΡΚΑΒΕΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΓΡΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΙΟΥΝΤΑΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΥΛΩΝΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2

3

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ 4

5

Στους γονείς μου Στο σύζυγό μου Δήμο Βρύζα Στην κόρη μου Βιβέττα 6

7

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ... 8 Κατάλογος Συντομογραφιών... 12 Πρόλογος... 14 Ευχαριστίες... 16 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 18 1. Επιδημιολογία των όγκων του εγκεφάλου... 20 2. Κλινική εικόνα Συμπτώματα Εμφάνισης των Όγκων του Εγκεφάλου... 24 3. Νευροαπεικόνιση-Μαγνητική Τομογραφία... 24 3.1. Ιστορία της Μαγνητικής Τομογραφίας..25 3.2. Αρχές λειτουργίας του Μαγνητικού Συντονισμού.26 Η εφαρμογή του μαγνητικού συντονισμού στην απεικόνιση των ζώντων ιστών (in vivo MRI)... 28 Αντίθεση... 30 3.3. Η Μαγνητική Τομογραφία στην διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου.31 3.4. Νεότερες εξελιγμένες τεχνικές Μαγνητικής Τομογραφίας στην μελέτη των όγκων του εγκεφάλου...35 3.4.1. MΤ διάχυσης (Diffusion-weighted MRI)... 36 Εφαρμογές της ΜΤ διάχυσης... 37 3.4.2. Μαγνητική Τομογραφία αιμάτωσης (Perfusion MRΙ)... 39 3.4.3. Μαγνητική Φασματοσκοπία (MR Spectroscopy)... 40 4. Όγκοι εγκεφάλου... 43 4.1. Πρωτοπαθείς όγκοι εγκεφάλου..43 Ιστολογική Ταξινόμηση. 43 4.1.1. Αστροκυτταρικοί όγκοι..45 Κυτταρική προέλευση-γενετική..45 Κατάταξη-Σταδιοποίηση..47 4.1.1.1. Περιγεγραμμένα - μη διηθητικά αστροκυτώματα (circumscribed astrocytomas) 48 4.1.1.1.1. Πιλοκυτταρικό Αστροκύτωμα (ΠΛΑ)..48 4.1.1.1.2. Πιλομυξοειδές αστροκύτωμα (ΠΛΞΑ)...51 8

4.1.1.1.3. Πλειόμορφο ξανθοαστροκύτωμα (ΠΞ)... 52 4.1.1.1.4. Υποεπενδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύτωμα (ΥΓΑ)... 53 4.1.1.2. Διάχυτα διηθητικά αστροκυτώματα.... 56 4.1.1.2.1. Καλώς διαφοροποιημένο διάχυτο διηθητικό αστροκύτωμα (ΚΔΔΑ). 56 4.1.1.2.2. Αναπλαστικό Αστροκύτωμα (ΑΑ)... 58 4.1.1.2.3. Πολύμορφο Γλοιοβλάστωμα (ΠΓ)... 61 4.1.1.2.4. Γλοιοσάρκωμα (ΓΣΑ)... 68 4.1.1.2.5. Γλοιωμάτωση (ΓΜΣ).... 70 4.1.2. Μη αστροκυτταρικά νεοπλάσματα της γλοίας... 72 4.1.2.1. Ολιγοδενδρογλοίωμα (ΟΛΓ)... 72 4.1.2.2. Αναπλαστικό ολιγοδενδρογλοίωμα (ΑΟΛΓ)... 73 4.1.2.3. Ολιγοαστροκύτωμα (ΟΑ)... 74 4.1.3. Όγκοι του επενδύματος... 75 4.1.3.1. Επενδύμωμα (Ε).... 75 4.2. Μετάσταση (ΜΤΣ).77 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 80 1. Σκοπός της Μελέτης... 82 2. Υλικό - Μέθοδος.... 83 3. Αποτελέσματα... 89 Συλλογή και Περιγραφή των Δεδομένων.89 Σύνοψη δεδομένων.95 Ρόλος των μεταβλητών κατά την ανάλυση.98 Συμπεράσματα διαχωριστικής ανάλυσης.100 4. Συζήτηση... 107 4.1. MΤ διάχυσης.109 4.2. Φασματοσκοπία.114 4.3. ΜΤ Αιμάτωσης.121 4.4. Συνοπτικά Συμπεράσματα..127 5. Εικόνες... 129 6. Περίληψη... 136 7. SUMMARY... 138 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 140 Στατιστική ανάλυση... 140 1. Πίνακες διακύμανσης-συνδιακύμανσης 142 9

2. Πίνακες γραμμικής συσχέτισης 144 3. Εκλιπούσες τιμές (missing values).149 4. Έλεγχος πολυμεταβλητής κανονικότητας.156 5. Έλεγχος ομοσκεδαστικότητας..157 6. Κανονικοποίηση δεδομένων.161 7. Ακραίες τιμές (outliers).161 8. Διαχωριστική Ανάλυση.166 9. Διαχωριστικά μοντέλα..167 10. Αξιολόγηση της προσαρμογής των μοντέλων. 168 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 170 10

11

Κατάλογος Συντομογραφιών Ελληνικοί όροι MΤ: Μαγνητική Τομογραφία ΠΟ: Παραμαγνητική ουσία ΕΝΥ: Εγκεφαλονωτιαίο υγρό και συν: και οι συνεργάτες δδ: διαφορική διάγνωση ΠΛΑ: Πιλοκυτταρικό Αστροκύτωμα ΠΛΞΑ: Πιλομυξοειδές αστροκύτωμα ΠΞ: Πλειόμορφο ξανθοαστροκύτωμα ΥΓΑ: Υποεπενδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύτωμα ΚΔΔΑ: Καλώς Διαφοροποιημένο Διάχυτο Διηθητικό Αστροκύτωμα ΑΑ: Αναπλαστικό Αστροκύτωμα ΠΓ: Πολύμοφο Γλοιοβλάστωμα ΓΣΑ: Γλοιοσάρκωμα ΓΜΣ: Γλοιωμάτωση ΟΛΓ: Ολιγοδενδρογλοίωμα ΑΟΛΓ: Αναπλαστικό ολιγοδενδρογλοίωμα ΟΑ: Ολιγοαστροκύτωμα E: Επενδύμωμα. ΜΤΣ: Μεταστατικοί όγκοι εγκεφάλου ΚΝΣ: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Ξενόγλωσσοι όροι MRI: Magnetic Resonance Imaging GBM: Glioblastoma Multiform FLAIR: Fluid Attenuated Inversion Recovery SE EPI: Spin Echo Echo Planar Imaging ADC: Apparent Diffusion Coefficient CBV: Cerebral Blood Volume 12

rcbv: relative Cerebral Blood Volume CBF: Cerebral Blood Flow rcbf: relative Cerebral Blood Flow ΜΤΤ: Mean Transient Time TTP: Time To Peak ROI: Region Of Interest PRESS: Point-Resolved Spectroscopy TE: Echo Time 1H-MRS: Proton Magnetic Resonance Spectroscopy SVS: Single Voxel Spectroscopy CSI: Chemical Shift Imaging NAA: N-acetylaspartate Cho: Choline Cr: Creatine mi: myo-inositol Glx: glutamine and glutamate si: scyllo-inositol WHO: World Health Organization EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor ΙDH1: isocitrate dehydrogenase 1 MGMT: O6-methylguanine DNA methyltransferase VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor TP Rate: True Positive Rate FP Rate: False Positive Rate ROC area: Receiver Operating Characteristic area 13

Πρόλογος Ο εγκέφαλος είναι το κατεξοχήν όργανο που καθορίζει τη μοναδικότητα του κάθε ανθρώπου, καθώς του επιτρέπει να εκτελεί ανώτερες γνωστικές λειτουργίες με αποτέλεσμα να έχει σκέψεις, συναισθήματα, αναμνήσεις, όνειρα. Σε αντίθεση με οποιοδήποτε άλλο όργανο στο ανθρώπινο σώμα, ο εγκέφαλος έχει πολλαπλά επίπεδα προστασίας και μηχανισμούς άμυνας, όπως το σκληρό και άκαμπτο κρανίο και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα διηθητικά νεοπλάσματα που προσβάλλουν τον εγκέφαλο αναπτύσσονται σ αυτό το ιδιαίτερο περιβάλλον. Η εντόπιση των όγκων του εγκεφάλου, ανεξάρτητα από τον ιστολογικό τύπο, πολλές φορές καθιστά ανεγχείρητο ένα νεόπλασμα λόγω προσβολής ζωτικών και μη προσπελάσιμων δομών. Επιπρόσθετα, ακόμη και στις προσπελάσιμες περιοχές η πλήρης εξαίρεση των κακοήθων όγκων είναι αδύνατη λόγω του διηθητικού τους χαρακτήρα και λόγω δημιουργίας σοβαρών νευρολογικών βλαβών εφόσον αυτό επιχειρηθεί. Επίσης η παρουσία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού δυσχεραίνει την πρόσβαση των φαρμάκων στο επίπεδο των όγκων. Έτσι, παρά τις προόδους που έχουν συντελεστεί, οι όγκοι του εγκεφάλου παραμένουν ένα από τα σημαντικά προβλήματα υγείας σε όλο τον κόσμο. Σ αυτούς περιλαμβάνονται ορισμένα από τα πλέον κακοήθη νεοπλάσματα που προσβάλλουν τον άνθρωπο και είναι ανθεκτικά σε όλες τις εξελιγμένες θεραπείες [1]. Η προ-εγχειρητική διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου είναι ιδιαίτερης σημασίας για την θεραπευτική αντιμετώπιση. Η Μαγνητική Τομογραφία (ΜΤ) παίζει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου, στην κατάταξη του βαθμού κακοήθειας και άρα στον καθορισμό της πρόγνωσης. Η ΜΤ, με τις κλασσικές συμβατικές τεχνικές είναι ένα κλινικό εργαλείο, που αξιολογεί τις δομικές βλάβες που προκαλούν οι όγκοι στο εγκεφαλικό παρέγχυμα και τις επιπλοκές που σχετίζονται με αυτές. Ωστόσο η ΜΤ με τις σύγχρονες προηγμένες τεχνικές, έχει εξελιχθεί σε μια επιστήμη που παρέχει πληροφορίες για λειτουργικές, αιμοδυναμικές, αρχιτεκτονικές και κυτταρικές μεταβολές που συμβαίνουν όταν ο εγκέφαλος προσβάλλεται από νεοπλάσματα. Η ΜΤ, με τις νέες τεχνικές 14

απεικόνισης, ενσωματώνει πληροφορίες που σχετίζονται με την βιολογική συμπεριφορά των νεοπλασμάτων. Στις νέες αυτές τεχνικές περιλαμβάνονται η MΤ διάχυσης, η MΤ αιμάτωσης, και η Φασματοσκοπία. Επίσης η ΜΤ με τις εξελιγμένες αυτές απεικονιστικές τεχνικές παρέχει πληροφορίες για δυνητικούς βιο-δείκτες με σκοπό την διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου και την παρακολούθηση των επιπτώσεων των θεραπειών. Πολλοί εικάζουν ότι οι βιοδείκτες αυτοί μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη νέων μεθόδων διάγνωσης με απώτερο στόχο την εξατομικευμένη θεραπεία. Η παρούσα μελέτη αποτελείται από δυο μέρη, το Γενικό και το Ειδικό. Το πρώτο μέρος περιλαμβάνει κεφάλαια που αφορούν στις γενικές γνώσεις για τους όγκους του εγκεφάλου, και τις απεικονιστικές τεχνικές του Μαγνητικού Τομογράφου που χρησιμοποιούνται για την προ-εγχειρητική διάγνωση. Το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει τα στοιχεία της παρούσας μελέτης. 15

Ευχαριστίες Από την θέση αυτή αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως: Τον επιβλέποντα της διατριβής, Καθηγητή Ακτινολογίας και Μέντορά μου κ. Αντώνιο Δρεβελέγκα για την ανάθεση αυτής της διατριβής. Του εκφράζω την βαθιά μου ευγνωμοσύνη για την ευκαιρία που μου προσέφερε να ασχοληθώ με αυτό το ιδιαίτερα ενδιαφέρον κεφάλαιο της Νευροακτινολογίας και τον ευχαριστώ για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε. Επίσης τον ευχαριστώ για τις πολύτιμες υποδείξεις στη διάρκεια της συγγραφής της διατριβής. Την Καθηγήτρια Αφροδίτη Χαριτάντη και τον επίκουρο Καθηγητή Κωνσταντίνο Κούσκουρα, μέλη της Τριμελούς συμβουλευτικής Επιτροπής, για το ενδιαφέρον και την καθοδήγηση στις φάσεις εξέλιξης αυτής της προσπάθειας. Τον Καθηγητή Νευρολογίας Ιωάννη Μυλωνά, τον Καθηγητή Παθολογοανατομίας Γεώργιο Καρκαβέλα, τον επίκουρο Καθηγητή Νευροχειρουργικής Ιωάννη Μάγρα και τον αναπληρωτή Καθηγητή Ιατρικής Φυσικής Αναστάσιο Σιούντα μέλη της επτεμελούς εξεταστικής επιτροπής για τις πολύτιμες υποδείξεις στην τελική φάση της ολοκλήρωσης της διατριβής. Τους Φυσικούς, Κατερίνα Νικηφοράκη και Μανώλη Κωνσταντινίδη για την συμβολή τους στην συγγραφή τμημάτων της διατριβής. Τον Ηλεκτρολόγο Μηχανικό Βασίλη Συρρή (Joint Research Centre (JRC), European Commission) για τη καθοριστική του βοήθεια στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Η εμπειρία του σε αυτόν τον τομέα και η επιστημονική του επάρκεια συνέβαλαν στην ισχυροποίηση των συμπερασμάτων της μελέτης. Την Τεχνολόγο Ιατρικών Μηχανημάτων Αναστασία Συροπούλου και τον Χημικό Πέτρο Πετρίδη για την σωστή συλλογή των δεδομένων, καθώς και την ουσιαστική βοήθεια και αμέριστη συμπαράσταση για την ολοκλήρωση των εξετάσεων και την οργάνωση του υλικού. 16

Την συνάδελφο Ακτινολόγο Ελισάβετ Παπαδοπούλου για τις υποδείξεις της, που υπήρξαν πολύτιμες στη συγγραφή της διατριβής και για την συμβολή της στην δημοσίευση μέρους αυτής της μελέτης. Τους συναδέλφους Ακτινολόγους Ανέστη Μουμτζούογλου και Σταματία Πότση για την καθημερινή συμπαράσταση και κλινική βοήθεια στην διαχείριση των ασθενών που εξετάστηκαν. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον σύζυγο μου Δήμο Βρύζα και την κόρη μου Βιβέττα Βρύζα για την απίστευτη υπομονή και συμπαράσταση που μου πρόσφεραν σε όλη την διάρκεια της προσπάθειάς μου. 17

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 18

19

1. Επιδημιολογία των όγκων του εγκεφάλου Στους όγκους του εγκεφάλου περιλαμβάνονται οι πρωτοπαθείς και οι δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όγκοι. Κάθε μια από τις μεγάλες αυτές κατηγορίες αντιπροσωπεύει σε συχνότητα το ήμισυ περίπου των όγκων που εμφανίζονται στον εγκέφαλο. Πρωτοπαθείς όγκοι Συχνότητα: Οι πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου αποτελούν το 1,5% των κακοήθων νεοπλασματικών παθήσεων και ευθύνονται για το 2,5% των θανάτων από καρκίνο ετησίως. Mελέτες δείχνουν ότι περίπου 14 τους 100.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται με πρωτοπαθή όγκο εγκεφάλου κάθε χρόνο [2,3,4]. Από τους ασθενείς αυτούς 6-8 εμφανίζουν νεόπλασμα υψηλής κακοήθειας. Η επίπτωση των όγκων του εγκεφάλου φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στις ανεπτυγμένες βιομηχανικές χώρες. Η μικρότερη επίπτωση στην εμφάνιση των όγκων του εγκεφάλου που παρατηρείται στις υπό ανάπτυξη χώρες πιθανόν να οφείλεται σε υποεκτίμηση αλλά, οι εθνολογικές διαφορές μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο. Είναι γνωστό άλλωστε ότι οι καυκάσιοι εμφανίζουν συχνότερα όγκους εγκεφάλου από τους Αφρικανούς και τους Ασιάτες. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών όγκων σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 14 ετών και σε ασθενείς 70 ετών και άνω [5]. Η αιτία της αυξημένης επίπτωσης των πρωτοπαθών όγκων παραμένει ασαφής, αλλά μπορεί να οφείλεται στην βελτίωση των διαγνωστικών μέσων, όπως η MΤ, την βελτιωμένη πρόσβαση σε ιατρική περίθαλψη για τα παιδιά και την περισσότερο επιθετική προσέγγιση της υγειονομικής περίθαλψης για τους ηλικιωμένους ασθενείς [6] Φύλο: οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες. Η αναλογία ανδρών/γυναικών πχ για το γλοιοβλάστωμα είναι 1.6 και για τα αστροκυτώματα 1.4. 20

Ηλικία: Η μέση ηλικία εμφάνισης των όγκων χαμηλού βαθμού κακοήθειας είναι πολύ μικρότερη της μέσης ηλικίας εμφάνισης των όγκων υψηλού βαθμού κακοήθειας. Για το πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα πχ είναι 15 έτη, για το αναπλαστικό αστροκύτωμα 50 έτη και το γλοιοβλάστωμα 60 έτη. Εντόπιση: Οι περισσότεροι πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου στους ενήλικες εντοπίζονται υπερσκηνίδια, στον μετωπιαίο, τον κροταφικό και τον βρεγματικό λοβό, ενώ στα παιδιά υποσκηνίδια, στο στέλεχος και την παρεγκεφαλίδα. Παράγοντες κινδύνου: Πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε μια προσπάθεια να ορισθούν οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των όγκων του εγκεφάλου. Ένας παράγοντας κινδύνου που έχει αποδειχθεί ότι είναι σημαντικός είναι η παρουσία κληρονομικών συνδρόμων με γενετική προδιάθεση στην ανάπτυξη των όγκων. Αρκετά κληρονομικά σύνδρομα συνδέονται με πρωτοπαθείς όγκους εγκεφάλου, όπως η οζώδης σκλήρυνση [7], η νευροϊνομάτωση Ι και ΙΙ [8], το σύνδρομο Li-Fraumeni και το σύνδρομο Turcot [9]. Ωστόσο, εκτιμάται ότι η κληρονομική γενετική προδιάθεση συμμετέχει μόνο στο 2-8% του συνόλου των περιπτώσεων με πρωτοπαθή όγκο εγκεφάλου. Έχουν κατά καιρούς διατυπωθεί υποθέσεις για την συμμετοχή διαφόρων παραγόντων στην αιτιολογία της ανάπτυξης των όγκων του εγκεφάλου όπως κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, έκθεση σε ηλεκτρομαγνητικά πεδία, κάπνισμα, τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε νιτρώδη, λοιμώδεις και ανοσολογικοί παράγοντες. Μοναδικός επιβεβαιωμένος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη γλοιωμάτων θεωρείται η έκθεση σε υψηλές (θεραπευτικές) δόσεις ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Τα γλοιώματα και άλλα πρωτοπαθή νεοπλάσματα είναι γνωστό ότι εμφανίζονται ως απώτερη επιπλοκή της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που έχουν ακτινοβοληθεί στο παρελθόν για παθήσεις, όπως λευχαιμία, λεμφώματα και νεοπλάσματα της κεφαλής και του τραχήλου [10]. Επιπλέον, άλλες πηγές ακτινοβολίας, όπως οι πυρηνικές εκρήξεις και η απασχόληση σε πυρηνικές εγκαταστάσεις, έχουν ενοχοποιηθεί ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη όγκων του εγκεφάλου [11]. 21

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες που αναδεικνύουν μια αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ ατοπίας (άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, έκζεμα) και κινδύνου για εμφάνιση γλοιωμάτων χωρίς να προτείνεται κάποια σαφής εξήγηση για τον αιτιολογικό μηχανισμό [12,13]. Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει την πιθανότητα σύνδεσης της χρήσης των κινητών τηλεφώνων και της εμφάνισης όγκων του εγκεφάλου. Τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα. Ορισμένες μελέτες συσχετίζουν την χρήση κινητών για περισσότερα από 10 χρόνια με ανάπτυξη γλοιωμάτων και νευρινωμάτων στο σύστοιχο με την προτιμώμενη πλευρά χρήσης ημισφαίριο (διπλασιασμός του κινδύνου) [14,15]. Ωστόσο άλλες αποδεικνύουν πως δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στην εμφάνιση όγκων του εγκεφάλου μεταξύ των χρηστών κινητών τηλεφώνων και αυτών που δεν κάνουν χρήση αυτού του μέσου [16]. Παρά το γεγονός ότι έχουν γίνει σημαντικά βήματα στην έρευνα για την κατανόηση της βιολογικής συμπεριφοράς των όγκων του εγκεφάλου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες, ώστε να αναδειχθεί η αιτιολογία και η φυσική ιστορία της νόσου αυτής. Πρόγνωση: Η πρόγνωση και η επιβίωση των ασθενών με πρωτοπαθή όγκο εγκεφάλου είναι αντιστρόφως ανάλογη του βαθμού κακοήθειας. Η μέση επιβίωση π.χ. των ασθενών με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι περίπου 12-14 μήνες, μια εικόνα η οποία δεν έχει ουσιαστικά βελτιωθεί τα τελευταία 30 χρόνια. Για τους ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας νεόπλασμα π.χ. αστροκύτωμα ή ολιγοδενρογλοίωμα η 5ετής επιβίωση είναι πάνω από 90% [17] και η μέση επιβίωση 8 χρόνια [18]. Μεταστάσεις Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι μια συχνή επιπλοκή του γενικευμένου καρκίνου [19].Τα καρκινικά κύτταρα από την πρωτοπαθή εστία, αφού αποκτήσουν πρόσβαση στη μικροκυκλοφορία, μεθίστανται αιματογενώς, εξαγγειώνονται στο εγκεφαλικό παρέγχυμα και αναπτύσσονται στο νέο περιβάλλον. Η συχνότητα των μεταστατικών όγκων του εγκεφάλου φαίνεται να αυξάνεται, λόγω της πιο αποτελεσματικής συστηματικής θεραπείας και κατά συνέπεια της μεγαλύτερης 22

επιβίωσης των ασθενών. Οι μεταστατικοί όγκοι του εγκεφάλου πιο συχνά προέρχονται από πρωτοπαθείς όγκους του πνεύμονα (50-60%), του μαστού (15-20%), από το μελάνωμα (5-10%) και από όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα (4-6%) [20]. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με μεταστατικό όγκο εγκεφάλου είναι αρκετά φτωχή, ωστόσο εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο του όγκου, τον αριθμό και το μέγεθος των μεταστατικών εστιών, την νευρολογική κατάσταση και το βαθμό της συστηματικής συμμετοχής. 23

2. Κλινική εικόνα Συμπτώματα Εμφάνισης των Όγκων του Εγκεφάλου Οι όγκοι του εγκεφάλου προκαλούν συμπτώματα εξαιτίας της άμεσης διήθησης και κατά συνέπεια της απώλειας-καταστροφής εγκεφαλικού ιστού αλλά και δευτερευόντως λόγω αύξησης της ενδοκρανιακής πίεσης [21]. Τα συμπτώματα αυτά εξαρτώνται από την ανατομική εντόπιση του όγκου. Η κεφαλαλγία αποτελεί το πρώτο σύμπτωμα σε ποσοστό 35% και παρατηρείται στο 70% των ασθενών. Συχνά συνοδεύεται από ναυτία, έμετο και οίδημα θηλών λόγω αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης καθώς και εστιακά νευρολογικά σημεία. Η επιληψία ως πρώτο σύμπτωμα παρατηρείται σε ποσοστό 30% σε ασθενείς με όγκο εγκεφάλου ενώ μόνο το 5% των ασθενών με επιληψία έχουν ως υποκείμενη βλάβη όγκο εγκεφάλου [22]. Τα εστιακά νευρολογικά σημεία εξαρτώνται από την εντόπιση. Οι όγκοι που εντοπίζονται μετωπιαία προκαλούν αλλαγή στην προσωπικότητα, διαταραχές βάδισης, ημιπάρεση και αφασία. Η εντόπιση στον κροταφικό λοβό συνδέεται συχνότερα με επιληπτικές κρίσεις, κροταφική ημιανοψία και αφασία. Στο βρεγματικό λοβό με υπαισθησία και ημιπάρεση. Στον ινιακό λοβό με οπτικές διαταραχές. Η εντόπιση στο στέλεχος προκαλεί συμπτώματα από τις εγκεφαλικές συζυγίες καθώς και συμπτώματα αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης. Οι όγκοι που εντοπίζονται στους θαλάμους προκαλούν ψυχικές διαταραχές, αλλαγή προσωπικότητας και σημεία αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης. Οι όγκοι της παρεγκεφαλίδας προκαλούν αστάθεια, αταξία και σημεία αποφρακτικού υδροκεφάλου [21]. 3. Νευροαπεικόνιση-Μαγνητική Τομογραφία Η ιστορία της νευροαπεικόνισης ξεκίνησε στις αρχές του 20ου αιώνα με τις πρωτόγονες μεθόδους της πνευμοεγκεφαλογραφίας και της κοιλιογραφίας που εισήγαγε ο Walter Edward Dandy, Αμερικανός Νευροχειρουργός που θεωρείται 24

από τους ιδρυτές της νευροχειρουργικής [23]. Τo 1927 ο Egas Moniz, καθηγητής νευρολογίας, εισήγαγε την αγγειογραφία [24]. Με την εισαγωγή της Αξονικής Τομογραφίας στην κλινική πράξη την δεκαετία του 70 έγινε πραγματικότητα η άμεση απεικόνιση του εγκεφαλικού παρεγχύματος και άρχισε να γίνεται συστηματική μελέτη των απεικονιστικών χαρακτηριστικών των όγκων του εγκεφάλου [25,26]. Ωστόσο η εισαγωγή στην κλινική πράξη της Μαγνητικής Τομογραφίας συγκαταλέγεται μεταξύ των πιο σημαντικών βημάτων στην πρόοδο που έχει επιτελεστεί τα τελευταία 30 χρόνια σχετικά με την ιατρική φροντίδα ασθενών με όγκο εγκεφάλου [27,28,29,30]. Στο διάστημα αυτό μειώθηκε ο χρόνος της εξέτασης, νέες ακολουθίες και τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν και σημαντική εμπειρία αποκτήθηκε στην απεικονιστική προ-εγχειρητική διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου. Παρά την είσοδο και άλλων τεχνικών (PET-CT, SPECT) που έχουν συγκεκριμένες ενδείξεις [31,32,33,34], η ΜΤ έχει κεντρικό ρόλο στην προεγχειρητική διάγνωση και τη μετεγχειρητική παρακολούθηση των ασθενών με όγκο στον εγκέφαλο. 3.1. Ιστορία της Μαγνητικής Τομογραφίας Το 1946 ο Ελβετός φυσικός Felix Block ανακάλυψε το φαινόμενο του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR nuclear magnetic resonance). Ο Αμερικανός φυσικός Edward Purcell ανακάλυψε ανεξάρτητα από τον Felix Block το ίδιο φαινόμενο. Το 1952 τιμήθηκαν μαζί με το βραβείο Nobel γι αυτήν τους την ανακάλυψη που φαινόταν ότι άνοιγε νέους δρόμους [35,36]. Από το 1950 μέχρι το 1970, η NMR χρησιμοποιήθηκε για διάφορες χημικές και φυσικές μοριακές αναλύσεις. Το 1971 ο Raymond Damadian απέδειξε ότι η μέθοδος του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού είναι σε θέση να διαχωρίσει τους όγκους από τους φυσιολογικούς ιστούς in vivo, καθώς έχουν διαφορετικούς χρόνους χαλάρωσης [37]. Ο Damadian είναι ο πρώτος που πραγματοποίησε μια εξέταση όλου του σώματος σε άνθρωπο για την διάγνωση του καρκίνου [38]. Η ονομασία που δόθηκε τελικά στην μέθοδο ήταν ΜRI (Magnetic Resonance Imaging) λόγω της αρνητικής αίσθησης που έδινε η λέξη nuclear (πυρηνικός). 25

3.2. Αρχές λειτουργίας του Μαγνητικού Συντονισμού. Η μαγνητική τομογραφία βασίζεται στην εφαρμογή ενός υψηλού εξωτερικού μαγνητικού πεδίου και την απεικόνιση των πυρήνων υδρογόνου βάσει των θεμελιωδών τους ιδιοτήτων. Τα πρωτόνια είναι θετικά φορτισμένα σωματίδια τα οποία εξαιτίας της ιδιοπεριστροφής τους (spin) λειτουργούν ως μικροσκοπικό ρεύμα. Παρουσία ενός εξωτερικού μαγνητικού πεδίου το ρεύμα αυτό αλληλεπιδρά με το μαγνητικό πεδίο με αποτέλεσμα την άσκηση μιας δύναμης πάνω στα πρωτόνια. Η δύναμη αυτή τελικά εξαναγκάζει τα πρωτόνια να εκτελούν μία μεταπτωτική κίνηση στον χώρο (όπως η περιστρεφόμενη σβούρα υπό την επίδραση της βαρύτητας προκαλεί την περιστροφική κίνηση του άξονά της γύρω από την διεύθυνση της βαρύτητας) η συχνότητα της οποίας είναι ανάλογη της έντασης του στατικού μαγνητικού πεδίου, τη συχνότητα Larmor: ω 0 =γβ 0 όπου Β 0 : η ένταση του μαγνητικού πεδίου και γ: ο γυρομαγνητικός λόγος Τα πρωτόνια λόγω των κβαντομηχανικών τους ιδιοτήτων αναγκάζονται να ευθυγραμμιστούν είτε παράλληλα είτε αντί-παράλληλα με το εξωτερικό μαγνητικό πεδίο. Η διαφορά ενέργειας μεταξύ των δύο αυτών καταστάσεων είναι συνάρτηση του εξωτερικού μαγνητικού πεδίου. Όσο μεγαλύτερη είναι η ένταση του μαγνητικού πεδίου τόσο μεγαλύτερη γίνεται η διαφορά των ενεργειών και τόσο πιο δύσκολη είναι η μετάβαση από την χαμηλότερη ενεργειακή στάθμη στην μεγαλύτερη. Επειδή η ευθυγράμμιση παράλληλα με το μαγνητικό πεδίο χρειάζεται λιγότερη ενέργεια είναι στατιστικά πιο πιθανό περισσότερα πρωτόνια να ευθυγραμμιστούν παράλληλα με το μαγνητικό πεδίο παρά αντί-παράλληλα. Έτσι, δημιουργείται μια διαφορά στο πλήθος των πρωτονίων μεταξύ των δύο αυτών ενεργειακών καταστάσεων, η οποία παρόλο που η ενεργειακή τους διαφορά είναι μικρή, λόγω του μεγάλου μοριακού αριθμού (αριθμός Avogadro) καθίσταται 26

μετρήσιμη. Η ΜΤ διαχειρίζεται με ειδικές τεχνικές αυτήν την πλεονάζουσα μαγνήτιση. Προκειμένου να μετρηθεί η μαγνήτιση, εφαρμόζεται ένας παλμός διέγερσης σε συγκεκριμένη συχνότητα (την κεντρική συχνότητα Larmor) εξαιτίας του οποίου τα πρωτόνια απορροφούν ενέργεια και μεταπηδούν από την παράλληλη με το μαγνητικό πεδίο διεύθυνση στην αντι-παράλληλη. Ο εφαρμοζόμενος παλμός διέγερσης πρέπει να έχει τη συχνότητα Larmor ειδάλλως τα πρωτόνια θα βρίσκονται εναλλάξ σε φάση και εκτός φάσης με τον παλμό. Το φυσικό φαινόμενο της μεταπήδησης ενός πρωτονίου σε υψηλότερη ενεργειακή στάθμη με την εφαρμογή παλμού διέγερσης ονομάζεται Μαγνητικός Συντονισμός. Με αυτόν τον τρόπο η διαφορά της μαγνήτισης που είχε δημιουργηθεί μειώνεται σταδιακά μέχρι να μηδενιστεί και η διαφορά μαγνήτισης που υπήρχε στον διαμήκη άξονα εκτρέπεται στο εγκάρσιο επίπεδο. Παράλληλα, ο παλμός διέγερσης επιτυγχάνει να φέρει όλα τα πρωτόνια τα οποία έχουν εκτραπεί στο εγκάρσιο επίπεδο σε συμφασικότητα, δηλαδή όλα τα πρωτόνια να περιστρέφονται με την ίδια γωνιακή ταχύτητα και χωρίς διαφορά φάσης μεταξύ τους. Αποτέλεσμα αυτών των δύο ξεχωριστών φαινομένων είναι η παρουσία μαγνήτισης στο εγκάρσιο επίπεδο η οποία περιστρέφεται με την ίδια γωνιακή ταχύτητα και η οποία σε παρακείμενο πηνίο δέκτη επάγει ηλεκτρικό ρεύμα. Αυτό το μετρούμενο ηλεκτρικό ρεύμα αποτελεί το σήμα που μετράται στην ΜΤ. Μόλις σταματήσει ο παλμός διέγερσης η μαγνήτιση επανέρχεται στον διαμήκη άξονα μέσω δύο παράλληλων αλλά ανεξάρτητων φαινομένων: Χαλάρωση Τ1: Τα πρωτόνια αποδίδουν την ενέργεια που έχουν αποκτήσει από τον παλμό διέγερσης στο περιβάλλον τους. Με την διαδικασία αυτή, σταδιακά επανέρχεται η διαφορά στο πλήθος των πρωτονίων που έχουν διεύθυνση παράλληλη/αντι-παράλληλη με το μαγνητικό πεδίο με αποτέλεσμα την επαναφορά της διαμήκους μαγνήτισης. Ο χρόνος που είναι αναγκαίος για την επαναφορά της μαγνήτισης ονομάζεται Τ1 και αποτελεί σταθερά για κάθε διαφορετικό μόριο /ιστό. Η σταθερά Τ1 μεγαλώνει όσο μεγαλώνει η ένταση του μαγνητικού πεδίου. Χαλάρωση Τ2: Η χαλάρωση Τ2 λαμβάνει μέρος με ή χωρίς απώλεια ενέργειας και οφείλεται κυρίως σε επιδράσεις γειτονικών μαγνητικών πεδίων τα οποία καταστρέφουν την συμφασικότητα των πρωτονίων. Αποτέλεσμα της 27

χαλάρωσης Τ2 είναι η απώλεια του σήματος στο εγκάρσιο επίπεδο. Οτιδήποτε προκαλεί την χαλάρωση Τ1 προκαλεί και την χαλάρωση Τ2, όχι όμως αντίστροφα. Για αυτό και οι χρόνοι Τ2 ενός μορίου είναι μικρότεροι των τιμών Τ1. Η σταθερά Τ2 παρουσιάζεται σχετικά σταθερή με την αύξηση του μαγνητικού πεδίου. Μία παράμετρος η οποία σχετίζεται άμεσα με τον χρόνο χαλάρωσης Τ2, είναι η χαλάρωση Τ2*, η οποία χαρακτηρίζει την απώλεια συμφασικότητας που προκαλείται στα πρωτόνια εξαιτίας ανομοιογενειών είτε στην κατασκευή του μαγνητικού πεδίου είτε σ αυτές που οφείλονται στον ιστό ή σε αντικείμενα που μπορεί να βρίσκονται μέσα στο σώμα του ασθενή [39,40,41,42]. Η εφαρμογή του μαγνητικού συντονισμού στην απεικόνιση των ζώντων ιστών (in vivo MRI) Από τη θεμελιώδη φυσική του μαγνητικού συντονισμού είναι γνωστό ότι η συχνότητα περιστροφής των πρωτονίων είναι ανάλογη της έντασης του στατικού μαγνητικού πεδίου Β 0. ω=γβ 0 ω: συχνότητα Larmor Β 0 : ένταση του μαγνητικού πεδίου και γ: ο γυρομαγνητικός λόγος Έτσι η συχνότητα Larmor θα μεταβάλλεται κατ αναλογία με την θέση των πρωτονίων, εάν στο στατικό μαγνητικό πεδίο προστεθεί ένα μικρότερο μαγνητικό πεδίο του οποίου η ένταση αλλάζει γραμμικά με την απόσταση. Αυτό το γραμμικά μεταβαλλόμενο στον χώρο πεδίο ονομάζεται βαθμιδωτό μαγνητικό πεδίο. Μ αυτή την απλή διαπίστωση την οποία έκαναν ταυτόχρονα και ανεξάρτητα οι Lauterbur και Mansfield κατέστη δυνατή η απεικόνιση Μαγνητικής Τομογραφίας. Προκειμένου να παραχθεί μία εικόνα στην ΜΤ είναι αναγκαίο πρώτα να γίνει η επιλογή της τομής και μετά να γίνει η λήψη των δεδομένων, ώστε να κατασκευαστεί η δισδιάστατη εικόνα της τομής. 28

Επιλογή τομής: Με την εφαρμογή βαθμιδωτού πεδίου κάθετα στο επίπεδο της τομής, τα πρωτόνια στην διεύθυνση αυτή αποκτούν διαφορετική συχνότητα ανάλογη με το βαθμιδωτό πεδίο και άρα η συχνότητα των πρωτονίων μεταβάλλεται γραμμικά με την απόσταση. Με την εφαρμογή ενός παλμού διέγερσης ο οποίος έχει κεντρική συχνότητα ίση με τη συχνότητα Larmor των πρωτονίων της επιθυμητής τομής γίνεται δυνατός ο μαγνητικός συντονισμός των πρωτονίων που βρίσκονται στο εύρος της τομής και άρα το λαμβανόμενο σήμα προέρχεται μόνο από την περιοχή αυτή. Κατασκευή εικόνας μίας τομής: Εφόσον έχει γίνει η επιλογή της τομής υπολείπεται ο επιμερισμός του μετρούμενου σήματος σε μικρότερα μέρη τα οποία αποτελούν τα ογκοστοιχεία (voxels). Προκειμένου να επιτευχθεί αυτό, στις δύο διευθύνσεις εφαρμόζονται ανεξάρτητα βαθμιδωτά πεδία. Εξαιτίας της σχέσης συχνότητας και χωρικής θέσης που υπάρχει λόγω των εφαρμοζόμενων βαθμιδωτών πεδίων, είναι εφικτή η αναγωγή των μετρούμενων σημάτων σε συγκεκριμένες θέσεις στο επίπεδο της τομής. Κατά την διαδικασία κατασκευής της εικόνας είναι αναγκαία η επανάληψη των μετρήσεων των σημάτων, ώστε να συλλεχθούν επαρκή δεδομένα για την ανασύνθεση της εικόνας. Γι αυτό η ΜΤ βασίζεται στην κατ επανάληψη διέγερση της μαγνήτισης για την ανασύνθεση μίας μόνο τομής. Ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ των διεγέρσεων λέγεται χρόνος επανάληψης [Time to Repeat(TR)], ενώ ο χρόνος που μεσολαβεί από την διέγερση μέχρι τη μέτρηση του σήματος της μαγνήτισης λέγεται χρόνος ηχούς [(Time to Echo(TE)]. Οι δύο αυτές μεταβλητές είναι επιλέξιμες από το χειριστή και θεμελιωδώς επηρεάζουν την αντίθεση στην προκύπτουσα εικόνα. Η επιτυχία της ΜΤ εκτείνεται πέραν της διακριτικής της ικανότητας και σχετίζεται με την ευαισθησία της μεθόδου, την πυκνότητα πρωτονίων, την αντίθεση λόγω των χρόνων χαλάρωσης διαφορετικών ιστών, την κίνηση των πρωτονίων, την χημική μετατόπιση των διαφορετικών μορίων και της ανομοιογένειας [43,44]. 29

Αντίθεση Όπως αναφέρθηκε πιο πριν, η επιστροφή της εγκάρσιας μαγνήτισης στον διαμήκη άξονα γίνεται με την χαλάρωση της μαγνήτισης, η οποία χαρακτηρίζεται από τους αντίστοιχους χρόνους χαλάρωσης Τ1 και Τ2. Το γεγονός ότι διαφορετικά μόρια ή ιστοί έχουν διαφορετικούς χρόνους χαλάρωσης, δίνει την ελευθερία της απεικόνισης διαφορετικών ιστών με αυξημένη αντίθεση. Θεμελιώδες στην συμβατική απεικόνιση της ΜΤ είναι η εκμετάλλευση των χρόνων επανάληψης και ηχούς (TR, TE) στην πρόκληση της αντίθεσης. Εάν ο χρόνος ΤΕ επιλεχθεί έτσι ώστε να είναι μεγαλύτερος από τον χρόνο Τ2 κάποιων ιστών αλλά μικρότερος από τον χρόνο Τ2 άλλων ιστών, τότε το σήμα που θα μετρηθεί θα έχει προκληθεί από την συμμετοχή πρωτονίων που δεν έχουν χάσει ακόμα την συμφασικότητά τους (μεγαλύτερος χρόνος Τ2) και επομένως θα επάγουν στο πηνίο δέκτη μεγαλύτερης έντασης ρεύμα, ενώ τα πρωτόνια που θα έχουν χάσει την συμφασικότητά τους δεν θα απεικονιστούν με την ίδια ένταση. Εάν ο χρόνος TR επιλεχθεί μικρότερος από τον χρόνο χαλάρωσης Τ1 κάποιων ιστών, τότε οι ιστοί με μικρότερο χρόνο χαλάρωσης Τ1 από την μεταβλητή TR θα έχουν προλάβει να επανέλθουν στον διαμήκη άξονα, ενώ οι ιστοί με χρόνο Τ1 μεγαλύτερο από την μεταβλητή TR δεν θα έχουν προλάβει να επανέλθουν εξίσου. Αυτό σημαίνει ότι μικρότερο μέρος των ιστών με μεγάλο Τ1 θα είναι διαθέσιμοι στην επόμενη διέγερση, ενώ αντίθετα μεγαλύτερο μέρος των ιστών με μικρό χρόνο Τ1 θα είναι διαθέσιμοι. Έτσι εάν η μέτρηση του σήματος γίνει σε μικρό χρόνο ΤΕ οι διαφορές που θα αποτυπωθούν στο σήμα της μαγνήτισης θα οφείλονται στη διαφορά της διαθέσιμης μαγνήτισης του κάθε ιστού. Με βάση αυτές τις θεμελιώδεις μεταβλητές έχουμε την γενική κατηγοριοποίηση των ακολουθιών: Μικρός χρόνος TR Μεγάλος χρόνος TR Μικρός χρόνος TE Επιβάρυνση κατά Τ1 Επιβάρυνση πυκνότητας πρωτονίων Μεγάλος χρόνος ΤΕ -- Επιβάρυνση κατά Τ2 30

Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι η απεικόνιση του νερού και του λίπους. Το νερό έχει μεγάλο χρόνο Τ1 και Τ2 ενώ το λίπος έχει μικρό χρόνο Τ1 και Τ2. Στις ακολουθίες Τ1 επιβάρυνσης το λίπος προλαβαίνει να επιστρέψει πιο νωρίς από το νερό επειδή η επανάληψη της διέγερσης γίνεται σε χρόνο TR μικρότερο από τον χρόνο Τ1 του νερού. Έτσι στις ακολουθίες Τ1 το νερό απεικονίζεται γκρίζο, ενώ το λίπος άσπρο. Αντίστοιχα, στις ακολουθίες Τ2, όπου το χρόνος ΤΕ είναι μεγαλύτερος από τον χρόνο Τ2 του λίπους αλλά μικρότερος από τον χρόνο Τ2 του νερού, το νερό απεικονίζεται άσπρο και το λίπος γκρίζο [45,46,47]. Σχήμα α:με τη χρήση μικρού TR δεν επιστρέφει πλήρως η μαγνήτιση όλων των ιστών στον επιμήκη άξονα (διακεκομμένες γραμμές) δημιουργώντας διαφορά στην ένταση της μαγνήτισης που έχει αποκατασταθεί (συνεχείς γραμμές). Στην επόμενη διέγερση η μαγνήτιση κάθε ιστού θα εκτραπεί στο εγκάρσιο επίπεδο, και η διαφορά στο μέγεθός τους θα αποτυπωθεί ως διαφορά στην ένταση μαγνήτισης. Μετρώντας σε μικρό χρόνο ΤΕ μετράται μόνο η διαφορά στην ένταση της μαγνήτισης χωρίς να συνεισφέρουν φαινόμενα απώλειας συμφασικότητας (χαλάρωση Τ2). Σχήμα β: με τη χρήση μεγάλου TR η μαγνήτιση κάθε ιστού επανέρχεται στη μέγιστη τιμή της σε κάθε επανάληψη. Λαμβάνοντας μετρήσεις σε μεγάλους χρόνους TE η διαφορά μεταξύ ιστών που έχουν διαφορετικούς χρόνους χαλάρωσης Τ2 μεγιστοποιείται, προκαλώντας μεγαλύτερη αντίθεση. 3.3. Η Μαγνητική Τομογραφία στην διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου. Η ΜΤ από τα πρώτα χρόνια της κλινικής της εφαρμογής έπαιξε πολύ σημαντικό ρόλο στην απεικόνιση των παθήσεων του εγκεφάλου [48,49]. Η MΤ χρησιμοποιήθηκε ιδιαίτερα για την μελέτη των πρωτοπαθών και δευτεροπαθών όγκων όπου και αποδείχθηκε η υψηλή ευαισθησία και η ακρίβεια της μεθόδου [50,51,52,53,54]. Σήμερα ο ρόλος της ΜΤ στην απεικόνιση των όγκων του εγκεφάλου είναι πολύπλευρος και περιλαμβάνει την διάγνωση, την διαφορική διάγνωση και την ακριβή κατάταξη-διαβάθμιση (grading). Η απεικόνιση των όγκων με την ΜΤ 31

εμπλέκεται άμεσα στην διαδικασία λήψης αποφάσεων για την κατάλληλη θεραπεία, καθώς επίσης στον ακριβή σχεδιασμό της χειρουργικής επέμβασης ή της ακτινοθεραπείας [55]. Το πρώτο ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί για έναν ασθενή με ακαθόριστη νευρολογική σημειολογία είναι αν υπάρχει όγκος στον εγκέφαλο. Το παραπάνω ερώτημα αποτελεί μια από τις συχνότερες ενδείξεις και παραπομπές για νευρο-απεικόνιση με την ΜΤ. To δεύτερο βασικό ερώτημα που προκύπτει, εφ όσον διαγνωστεί όγκος, είναι αν αυτός είναι ένδο-παρεγχυματικός (intra-axial) ή έξω-παρεγχυματικός (extra-axial). Απεικονιστικά σημεία που θεωρούνται απόλυτα για την διάγνωση μιας βλάβης ως έξω-παρεγχυματικής είναι η παρουσία δακτυλίου ΕΝΥ η αγγείων στην περιφέρεια της βλάβης, η παρουσία φλοιού μεταξύ αυτής και της λευκής ουσίας του εγκεφάλου και η παρουσία μήνιγγας μεταξύ της βλάβης και του εγκεφάλου. Η περιφερική εντόπιση μιας εξεργασίας, η ευρεία βάση επαφής με το κρανίο, οι αλλοιώσεις του υπερκείμενου οστού, ο εμπλουτισμός της παρακείμενης μήνιγγας και η παρεκτόπιση του εγκεφάλου, αποτελούν σχετικά σημεία που συνηγορούν πως αυτή είναι εξωπαρεγχυματική [56,57,58,59,60]. Το τρίτο σε σειρά ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί είναι αν ο όγκος είναι πρωτοπαθής ή μεταστατικός. Αν ο όγκος είναι πρωτοπαθής, θα πρέπει να απαντηθεί το αν είναι όγκος χαμηλής κακοήθειας ή υψηλής κακοήθειας και κατόπιν να γίνει προσπάθεια για την προσέγγιση του ιστολογικού τύπου αυτού. Η βασική μέθοδος προσέγγισης για την διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου πρέπει να λαμβάνει υπ όψιν την εντόπιση της βλάβης, την ηλικία και το φύλο του ασθενούς, τα συμπτώματα και το ιστορικό καθώς και προηγούμενες απεικονίσεις εφόσον υπάρχουν [61]. Η τρέχουσα σταθερή πρακτική στην νευροαπεικόνιση των όγκων του εγκεφάλου βασίζεται στην συμβατική, «ανατομική» Μαγνητική Τομογραφία με την χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας ως σκιαστικού μέσου. Η ΜΤ είναι μη επεμβατική μέθοδος που παρέχει την υψηλότερη ευαισθησία στην ανίχνευση των όγκων και 32

στον χαρακτηρισμό αυτών με σημαντική διαφορά συγκριτικά με οποιαδήποτε άλλη απεικονιστική μέθοδο [62]. Τα βασικά πλεονεκτήματα της ΜΤ είναι η δυνατότητα λήψης τομών σε πολλαπλά επίπεδα και η μεγάλη αντίθεση στο σήμα των διαφορετικών ιστών. Η ΜΤ έχει την δυνατότητα να παράγει εικόνες με διαφορά και αντίθεση στο σήμα των ιστών με ποικίλες μορφές διέγερσης και χρόνους επανάληψης για να εξεταστεί κάθε φορά η δομή που ενδιαφέρει. Στην κλινική πράξη διάφορες ακολουθίες εφαρμόζονται για την χαρτογράφηση και την διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου [63]. Έτσι μπορεί να καθοριστεί με μεγάλη ακρίβεια η εντόπιση ενός όγκου και η έκταση αυτού, με συνέπεια να μπορεί να καθοδηγηθεί η βιοψία και το θεραπευτικό πλάνο. Το βασικό πρωτόκολλο εξέτασης με ΜΤ για την διάγνωση ενός όγκου του εγκεφάλου συνήθως περιλαμβάνει Τ1-weighted εικόνες χωρίς την έγχυση παραμαγνητικής ουσίας (ΠΟ), T2-weighted και FLAIR εικόνες για την ανάδειξη των ορίων της βλάβης και του περιεστιακού οιδήματος και Τ1-weighted εικόνες μετά την έγχυση παραμαγνητικής ουσίας. Οι Τ1 εικόνες είναι οι πλέον χρήσιμες για την απεικόνιση των ανατομικών δομών αλλά και για την πιθανή ανάδειξη αιμορραγικών εστιών ή μελανίνης σε δευτεροπαθή εστία από μελάνωμα (υψηλό σήμα). Η χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας είναι ιδιαίτερης σημασίας για την μελέτη των όγκων του εγκεφάλου. Στην καθημερινή κλινική πράξη η χρήση ΠΟ ως σκιαστικού μέσου αποτελεί σταθερή πρακτική στην νευρο-ογκολογία. Το χορηγούμενο σκιαστικό είναι το γαδολίνιο που απεκκρίνεται από τους νεφρούς και διαχέεται στον εξωκυττάριο χώρο. Στον εγκέφαλο διέρχεται του αιμοτοεγκεφαλικού φραγμού εφόσον έχει διασπαστεί [64,65]. Η κοινώς αποδεκτή δόση ΠΟ είναι 0.1 mmol/kg αν και μελέτες δείχνουν ότι μεγαλύτερες δόσεις προάγουν την ανάδειξη των όγκων [66]. Μετά την χορήγηση ΠΟ λαμβάνονται T1-weighted εικόνες. Η χορήγηση ΠΟ βοηθά στον διαχωρισμό των όγκων από άλλες παθολογικές καταστάσεις. Ο εμπλουτισμός ή όχι ενός όγκου, η μορφή, η ένταση και η έκταση του εμπλουτισμού είναι στοιχεία που λαμβάνονται υπ όψιν καθώς συμβάλλουν στην διάγνωση και τον χαρακτηρισμό αυτών. 33

Στην πλειοψηφία τους, οι όγκοι του εγκεφάλου εμφανίζουν χαμηλό σήμα στις Τ1 εικόνες και υψηλό στις Τ2, στοιχεία που αντανακλούν την αυξημένη περιεκτικότητα τους σε νερό. Εξαιρέσεις αποτελούν οι όγκοι που εμφανίζουν υψηλό σήμα στις Τ1 εικόνες και χαμηλό σήμα στις Τ2 εικόνες λόγω ύπαρξης παραμαγνητικών ουσιών, όπως μελανίνης ή αιμοσιδηρίνης. Επιπρόσθετα χαμηλό σήμα στις Τ2 εικόνες μπορεί να παρατηρηθεί σε περίπτωση ύπαρξης επασβεστώσεων, μεγάλης κυτταροβρίθειας ή μεγάλης αναλογίας πυρήνων προς κυτταρόπλασμα στα νεοπλασματικά κύτταρα. Οι FLAIR εικόνες αποτελούν αναπόσπαστο στοιχείο του πρωτοκόλλου, καθώς καταστέλλουν το σήμα του ΕΝΥ. Με τον τρόπο αυτό διαχωρίζονται τα κυστικά στοιχεία ενός όγκου και οριοθετείται ακριβέστερα ένας όγκος που γειτνιάζει με τις κοιλίες ή με μετεγχειρητικές πορεγκεφαλικές περιοχές που εμφανίζουν σήμα ΕΝΥ. Οι FLAIR εικόνες υπερέχουν στην ανάδειξη των ορίων των όγκων και του περιεστιακού οιδήματος από τις Τ2 εικόνες ακριβώς λόγω της καταστολής του ΕΝΥ καθώς και της ελάττωσης της αντίθεσης μεταξύ της λευκής και φαιάς ουσίας. Έτσι οι φλοιϊκές και περικοιλιακές βλάβες αναδεικνύονται με μεγαλύτερη ευκρίνεια. Ο βαθμός εμπλουτισμού των όγκων του εγκεφάλου ποικίλλει και εξαρτάται κυρίως από την αγγειοβρίθεια της βλάβης και την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Για την σωστή ερμηνεία της ΜΤ στην διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου ο ακτινολόγος θα πρέπει να είναι εξοικειωμένος με την νευροανατομία και την νευροπαθολογία, καθώς τα ευρήματα στην ΜΤ αντανακλούν τα παθολογικάιστολογικά ευρήματα. Επίσης θα πρέπει εκτός από τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά να γνωρίζει την επιδημιολογία, την εντόπιση, την βιολογική συμπεριφορά των όγκων καθώς επίσης τις θεραπευτικές επιλογές για να είναι σε θέση να απαντά σε κλινικά ερωτήματα που είναι σημαντικά για την λήψη αποφάσεων. Οι περισσότερες απαντήσεις στα ερωτήματα αυτά βρίσκονται στις εικόνες της ΜΤ. 34

3.4. Νεότερες εξελιγμένες τεχνικές Μαγνητικής Τομογραφίας στην μελέτη των όγκων του εγκεφάλου. Το πρότυπο κριτήριο για την ταξινόμηση των όγκων του εγκεφάλου είναι η ιστοπαθολογική ανάλυση, μέθοδος η οποία ενέχει τα δικά της όρια. Δύο σημαντικοί περιορισμοί που σχετίζονται με αυτή είναι οι εξής: το εγγενές δειγματοληπτικό σφάλμα που συνδέεται με την στερεοτακτική βιοψία και η αδυναμία να αξιολογήσει η μέθοδος τον υπολειμματικό ιστό του όγκου μετά από όγκο-μειωτική χειρουργική επέμβαση. Επίσης η ιστοπαθολογική κατάταξη των γλοιωμάτων είναι και η ίδια ένα αμφιλεγόμενο θέμα, και υπό συνεχή συζήτηση και αναθεώρηση [67,68,69,70]. Ως εκ τούτου, η ιστοπαθολογική ταξινόμηση των γλοιωμάτων έχει μειονεκτήματα και εσωτερικά σφάλματα. Επιπρόσθετα κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, καθώς αναπτύσσονται νέες θεραπείες για τους ασθενείς με όγκους στον εγκέφαλο, γινόμαστε μάρτυρες μιας μετατόπισης της απεικόνισης από την απλή παροχή πληροφοριών ως προς τις ανατομικές δομές, προς την απεικόνιση που συγχρόνως παρέχει πληροφορίες για τη φυσιολογία του όγκου. Οι πρόσφατες εξελίξεις στην απεικόνιση των όγκων του εγκεφάλου αποτελούν μια μικρή επανάσταση στην νευροογκολογία, καθώς προσφέρουν μοναδικές ανατομικές καθώς και παθοφυσιολογικές πληροφορίες, περιέχουν νέες ιδέες στην μελέτη των όγκων του εγκεφάλου, που κατευθύνονται στη διευκόλυνση της λήψης θεραπευτικών αποφάσεων και παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση. Οι πληροφορίες αυτές προς το παρόν χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική για την αρχική διάγνωση και την μη επεμβατική, προεγχειρητική ταξινόμηση των όγκων, το σχεδιασμό της βιοψίας, της χειρουργικής επέμβασης και της ακτινοβολίας καθώς και για τον καθορισμό της πρόγνωσης. Σε ερευνητικό περιβάλλον τα εργαλεία αυτά χρησιμοποιούνται σε ποικίλα σχέδια μελέτης για την επίτευξη διαφόρων στόχων. Στις νεότερες εξελιγμένες τεχνικές που περιγράφονται περιλαμβάνονται η MΤ διάχυσης, η MΤ αιμάτωσης, και η φασματοσκοπία. 35

3.4.1. MΤ διάχυσης (Diffusion-weighted MRI) Η ΜΤ διάχυσης είναι η απλούστερη μορφή της απεικόνισης διάχυσης και πρέπει να είναι αναπόσπαστο στοιχείο του πρωτοκόλλου της ΜΤ του εγκεφάλου για την μελέτη των όγκων. Είναι μια ακολουθία παλμού ευαίσθητη ως προς την τυχαία κίνηση των μορίων του ύδατος μέσα στους ιστούς (Brownian motion). Η διάχυση είναι μια τρισδιάστατη διαδικασία σε μικροσκοπικό επίπεδο, που είναι ανισότροπη (ποικίλλει στις διάφορες διευθύνσεις). Η διάχυση των μορίων του ύδατος του εγκεφάλου δεν είναι τυχαία και ελεύθερη αλλά περιορίζεται από την παρουσία μεμβρανών, νευρικών ινών και εξωκυττάριων μακρομορίων [71]. Για τις εικόνες με αντίθεση διάχυσης συνήθως χρησιμοποιείται μια SE EPI ακολουθία στην οποία έχουν προστεθεί δύο πανομοιότυποι βαθμιδωτοί παλμοί, πριν και μετά από τον παλμό 180. Η φυσική αρχή πίσω από τις εικόνες αντίθεσης διάχυσης είναι παρόμοια με αυτή της αγγειογραφίας αντίθεσης φάσης, μόνο που η τελευταία αναφέρεται σε μακροσκοπική κίνηση ενώ η DWI σε μικροσκοπική κίνηση των μορίων. Ειδικότερα, ο πρώτος βαθμιδωτός παλμός εισάγει μια διαφορά φάσης στα μόρια του νερού, ενώ ο δεύτερος αναιρεί αυτή τη διαφορά φάσης επανακτώντας τη συμφασικότητά τους. Τα κινούμενα μόρια όμως θα καταλήξουν με διαφορά φάσης λόγω της κίνησής τους στο διάστημα μεταξύ της εφαρμογής των δύο παλμών. Με άλλα λόγια οι ακίνητοι πυρήνες θα μείνουν συμφασικοί, ενώ οι κινούμενοι θα έχουν μερική απώλεια της συμφασικότητας που θα προκαλέσει μείωση του σήματος τους. Η εξίσωση του σήματος είναι εκθετικής μορφής και δίνεται από τη σχέση Signal=Soexp (-bd) όπου So είναι ο παράγοντας απορρόφησης, D είναι ο τανυστής διάχυσης του ιστού, που χαρακτηρίζει τους ρυθμούς διάχυσης και b είναι ο συντελεστής διάχυσης. Ο τελευταίος εξαρτάται από έναν αριθμό παραγόντων όπως ο χρόνος, το επίπεδο της απεικόνισης, το είδος και η ενεργειακή κατάσταση του ιστού [72]. Σε ζωντανούς οργανισμούς, παράγοντες όπως η μικρο-αγγείωση, η κίνηση των υγρών και η μακροσκοπική κίνηση συνεισφέρουν στην απώλεια σήματος, οπότε ο όρος συντελεστής διάχυσης αντικαθίσταται από τον όρο συντελεστής προφανούς διάχυσης (Apparent Diffusion Coefficient, ADC). Το ADC υπολογίζεται για κάθε εικονοστοιχείο ξεχωριστά και έτσι παράγεται ένας παραμετρικός χάρτης της διάχυσης υποβαθμίζοντας τα Τ2 36

χαρακτηριστικά της εικόνας που θα οδηγούσαν σε παρερμηνεία λόγω του λεγόμενου T2 shine through effect [73]. Ορισμένες παθολογικές καταστάσεις περιορίζουν την κανονική τυχαία κίνηση των μορίων του νερού στους ιστούς του εγκεφάλου και αυτό αναφέρεται ως περιορισμένη διάχυση. Η ακολουθία διάχυσης επιτρέπει να γίνει διαχωρισμός μεταξύ ταχείας διάχυσης των πρωτονίων (χωρίς περιορισμούς διάχυσης) και αργής διάχυσης των πρωτονίων (περιορισμένη διάχυση). Βλάβες που έχουν περιορισμένη διάχυση απεικονίζονται με υψηλό σήμα στις εικόνες διάχυσης και ελαττωμένη ένταση σήματος στο συνοδευτικό χάρτη που προκύπτει από το συντελεστή προφανούς διάχυσης (ADC). Χρησιμοποιώντας ένα χάρτη ADC είναι δυνατόν να ποσοτικοποιηθεί η διάχυση στους ιστούς του εγκεφάλου. Εφαρμογές της ΜΤ διάχυσης Η ΜΤ διάχυσης μελετήθηκε αρχικά στην πρώιμη διάγνωση τους οξέος ισχαιμικού εμφράκτου. Το οξύ ισχαιμικό έμφρακτο σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 3 ωρών απεικονίζεται ως περιοχή που εμφανίζει αισθητά περιορισμένη διάχυση, δηλαδή υψηλό σήμα στις εικόνες διάχυσης και χαμηλές τιμές ADC στους αντίστοιχους χάρτες Ο περιορισμός στην διάχυση αποδίδεται στο κυτταροτοξικό οίδημα που προκαλείται λόγω της ισχαιμίας. Στους όγκους του εγκεφάλου, η απεικόνιση της διάχυσης είναι χρήσιμη για την προεγχειρητική, μη επεμβατική, ακτινολογική ταξινόμησή τους [74]. Η περιορισμένη διάχυση ή το χαμηλό ADC στο συμπαγές τμήμα ενός γλοιώματος είναι γνωστό ότι αντανακλά υψηλότερο βαθμό κακοήθειας, όπως το αναπλαστικό αστροκύτωμα και το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM), ενώ ένα χαμηλού βαθμού αστροκύτωμα εμφανίζει υψηλότερες τιμές του ADC. Το χαμηλό ADC των συμπαγών τμημάτων των υψηλού βαθμού κακοήθειας γλοιωμάτων αποδίδεται σε κυτταροβρίθεια και υψηλή αναλογία πυρήνων/κυτταροπλάσματος των νεοπλασματικών κυττάρων των όγκων. Υπάρχουν μελέτες που αποδεικνύουν πως όσο πιο ψηλός είναι ο βαθμός της κακοήθειας ενός όγκου τόσο πιο χαμηλό είναι το ADC, και έτσι οι τιμές του ADC ενός όγκου προεγχειρητικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως προγνωστικός δείκτης [75,76]. Σε μια πρόσφατη μέτα- 37

ανάλυση ο Chen L και συν συμπεριέλαβαν 28 μελέτες όπου αναδείχθηκε μια αντιστρόφως ανάλογη σχέση του ADC ενός όγκου με την κυτταροβρίθεια ιδιαίτερα στον εγκέφαλο [77]. Επίσης οι τιμές ADC ενός όγκου μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες παρακολούθησης του θεραπευτικού αποτελέσματος. Άλλοι όγκοι με αυτά τα χαρακτηριστικά, με περιορισμό δηλαδή της διάχυσης είναι το λέμφωμα και το μυελοβλάστωμα. Oι επιδερμοειδείς κύστεις σχεδόν πάντα εμφανίζουν περιορισμένη διάχυση λόγω του περιορισμού στην κίνηση των πρωτονίων από την παρουσία μεμβρανών πυκνού επιθηλίου ενώ αντίθετα οι αραχνοειδείς κύστεις έχουν χαμηλό σήμα λόγω της ελεύθερης κίνησης των μορίων του νερού [78,79,80]. Στην μελέτη μιας δακτυλιοειδώς εμπλουτιζόμενης βλάβης με περιεστιακό οίδημα με την αξονική ή την συμβατική μαγνητική τομογραφία, συχνά δεν είναι δυνατόν να γίνει διάκριση ενός αποστήματος από ένα υψηλής κακοήθειας νεκρωτικό γλοίωμα. Τα νεκρωμένα φλεγμονώδη κύτταρα εντός μιας αποστηματικής συλλογής προκαλούν περιορισμό της διάχυσης των μορίων του ύδατος. Αντίθετα στο κυστικό-νεκρωτικό τμήμα ενός όγκου είναι υγρικό χωρίς έντονη κυτταροβρίθεια και δεν προκαλεί περιορισμό στην διάχυση. Η παρουσία μιας περιοχής με σαφώς περιορισμένη διάχυση στο κέντρο μιας δακτυλιοειδώς εμπλουτιζόμενης βλάβης συνηγορεί υπέρ της ύπαρξης πύου και θέτει τη διάγνωση ενός εγκεφαλικού αποστήματος [81].Το νεκρωτικό περιεχόμενο στο κέντρο ενός γλοιώματος εμφανίζει σπάνια περιορισμένη διάχυση, όταν συνυπάρχουν αιμορραγικά ή φλεγμονώδη στοιχεία [82]. Η τεχνική διάχυσης μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την διαφορική διάγνωση του κυτταροτοξικού από το αγγειογενές οίδημα. Το αγγειογενές οίδημα που συνοδεύει τα πρωτοπαθή νεοπλάσματα δεν είναι ιστολογικά ίδιο με το οίδημα των μεταστάσεων. Το οίδημα στα πρωτοπαθή διηθητικά νεοπλάσματα με κύριο εκπρόσωπο το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα αναφέρεται και ως διηθητικό οίδημα, καθώς αποτελεί συγχρόνως αγγειογενές οίδημα και διήθηση από νεοπλασματικά κύτταρα [83]. Η τεχνική διάχυσης μπορεί να βοηθήσει στην δδ των μονήρων μεταστάσεων από το γλοιοβλάστωμα βασιζόμενη στις μετρήσεις του χάρτη ADC στο περιεστιακό 38

οίδημα. Οι τιμές ADC τείνουν να είναι μικρότερες στο περιεστιακό οίδημα ενός γλοιοβλαστώματος συγκρινόμενες με τις ανάλογες τιμές μιας μετάστασης [84]. 3.4.2. Μαγνητική Τομογραφία αιμάτωσης (Perfusion MRΙ) Η απεικόνιση της αιμάτωσης με την αξονική και μαγνητική τομογραφία είναι μια νέα τεχνική ακτινολογικής μη επεμβατικής αξιολόγησης της αιμοδυναμικής του εγκεφάλου σε συγκεκριμένο κλινικό περιβάλλον. Η απεικόνιση αιμάτωσης του εγκεφάλου περιγράφει τη διέλευση του αίματος διαμέσου του αγγειακού δικτύου του εγκεφάλου. Σε μια μελέτη MT αιμάτωσης, μια ενδοφλέβια ένεση σκιαγραφικού ακολουθείται από μια κατά σειρά απεικόνιση για την παρακολούθηση της πρώτης διόδου αυτού από την κοίτη των τριχοειδών του εγκεφαλικού ιστού. Συνήθως χρησιμοποιείται διπλή δόση σκιαγραφικού μέσου, το οποίο χορηγείται ενδοφλέβια με ταχύτατο ρυθμό (3 με 4 ml/s) με τη χρήση έγχυσης υπό πίεση (μέσω εγχυτή). Περίπου 700 εικόνες λαμβάνονται σε 1 λεπτό και 20 δευτερόλεπτα κατά μέσο όρο. Αυτά τα δεδομένα υφίστανται μια μετεπεξεργασία για να δημιουργηθούν χάρτες με χρωματικούς κώδικες των τεσσάρων παραμέτρων αιμάτωσης, οι οποίες είναι ο εγκεφαλικός όγκος αίματος (CBV), η εγκεφαλική ροή αίματος (CBF), ο μέσος χρόνος διέλευσης (ΜΤΤ), και ο χρόνος κορύφωσης (TTP) [85]. Οι εικόνες αιμάτωσης στηρίζονται στο ότι κατά τη διέλευση της παραμαγνητικής ουσίας από τον ενδοαγγειακό χώρο δημιουργούνται τοπικά ανομοιογένειες στο πεδίο, που προκαλούν φαινόμενα μαγνητικής επιδεκτικότητας τα οποία οδηγούν σε μείωση του σήματος στις Τ2* εικόνες. Η πτώση του σήματος οφείλεται τόσο στη συγκέντρωση της παραμαγνητικής ουσίας στα αγγεία, όσο και στη συγκέντρωση μικρών αγγείων σε κάθε στοιχείο όγκου του ιστού. Οι αλλαγές στην ένταση του σήματος χρησιμοποιούνται για την δημιουργία της εικόνας-χάρτη του σχετικού εγκεφαλικού όγκου αίματος [relative cerebral blood volume (rcbv)]. Για την ταυτόχρονη λήψη πολλαπλών Τ2 τομών χρησιμοποιούνται ΕΡΙ ακολουθίες κατά τη διάρκεια της χορήγησης σκιαγραφικής ουσίας με ισχυρά και ταχέως εναλλασσόμενα βαθμιδωτά πεδία. 39

Ο χάρτης rcbv είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος για την ανάδειξη της μικροαγγείωσης ενός όγκου, συνεπώς από τη μέτρηση αυτή μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα και για τον βαθμό κακοήθειάς του. Έρευνες που συσχετίζουν το βαθμό κακοήθειας με το rcbv, ανέδειξαν υψηλή διαγνωστική ακρίβεια αυτής της παραμέτρου. Ειδικότερα τα γλοιώματα χαμηλής κακοήθειας έχουν ομοιογενώς χαμηλό rcbv, ενώ οι όγκοι υψηλής κακοήθειας έχουν μεγάλο εύρος υψηλών τιμών rcbv [86,87,88]. Οι χάρτες rcbv μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον προσδιορισμό του περιγράμματος ενός όγκου. Με τη μέθοδο αυτή μπορεί να χαρτογραφηθεί το νεόπλασμα και να επιλεγεί η «θερμή» περιοχή για βιοψία, δηλαδή η περιοχή με την υψηλότερη συγκέντρωση νεόπλαστων αγγείων και άρα υψηλότερου βαθμού κακοήθειας. Επίσης η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την διαφορική διάγνωση μεταξύ υποτροπής ενός όγκου υψηλής καοκοήθειας από εμπλουτιζόμενο μη-νεοπλασματικό ιστό, όπως η μετακτινική νέκρωση. Μελέτες υποστηρίζουν ότι η rcbv ενός όγκου μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ως προγνωστικός παράγων [89,90,91]. 3.4.3. Μαγνητική Φασματοσκοπία (MR Spectroscopy) Ενώ η συμβατική ΜΤ απεικονίζει με υψηλή ανάλυση την ανατομία του εγκεφάλου, την θέση, τη μορφολογία και την έκταση των όγκων του εγκεφάλου, δεν παρέχει πληροφορίες σχετικά με την φυσιολογία αυτών. Η Μαγνητική Φασματοσκοπία παρέχει πληροφορίες σχετικά με την βιοχημική σφραγίδα του υπό εξέταση ιστού με τρόπο μη επεμβατικό. Στον τομέα της νευρο-ογκολογίας έχει αποδειχτεί χρήσιμη στην εκτίμηση του βαθμού κακοήθειας των όγκων, στην πλοήγηση για στερεοτακτική βιοψία, για ακτινοθεραπεία και στην ανάδειξη της υποτροπής μετά την ακτινοθεραπεία. Η μαγνητική φασματοσκοπία πρωτονίων (1H-MRS) προσφέρει δύο δυνατότητες. Τη φασματοσκοπία μονήρους στοιχειακού όγκου (SVS) και την απεικόνιση χημικής μετατόπισης (CSI). Στην πρώτη περίπτωση διεγείρεται ένας όγκος ιστού και το ανιχνευόμενο σήμα μετατρέπεται σε φάσμα. Στη δεύτερη 40