IL-6: Η κέα βημιμγηθή ζεναπεία ζηε νεομαημεηδή ανζνίηηδα Kονηαθή Μπμθή Σηζμακόγιεημ Νμζμθμμείμ
ΡΑ από ηεκ παζμγέκεηα ζηεκ θιηκηθή πνάλε Κοηηανμθίκεξ: TNF- a: θιηκηθή πνάλε IL- 1: θιηκηθή πνάλε IL- 6: θιηκηθέξ μειέηεξ B θύηηανα: Rituximab: θιηκηθή πνάλε T θύηηανα: Λεθιμοκμμίδε, Κοθιμζπμνίκε A Abatacept (CTLA4.Ig): θιηκηθή πνάλε
IL-6 νοζμηζηηθόξ νόιμξ ζηε θιεγμμκώδε απάκηεζε IFN IL-17 stnfr, TNF- IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR T cell Macrophage IL-15 Fibroblast B cell IL-18 IL-6 IL-8 FGF TGF Rheumatoid factor RANKL Liver Chondrocyte Acute-phase proteins Hepcidin Osteoclast Bone Cartilage Firestein GS. Nature 2003;423:356 61; Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003;2:473 88
Tocilizumab: πιήνωξ ακζνωπμπμηεμέκμ ακηίζωμα έκακηη ημο IL-6R MOUSE CHIMERIC HUMANISED CDR Fab Fc Murine protein Human protein Anti-IL-6R antibody TCZ
Tocilizumab: Μεπακηζμόξ δνάζεξ IL-6 IL-6 mil-6r sil-6r gp130 gp130 Κλαζζική Οδός Εναλλακηική Οδός
ACR response (%) Θεναπεοηηθή ακηαπόθνηζε ζε 12 εβδμμάδεξ Japanese Phase II Ν=164 ασθενείς 100 80 78.2 Placebo (Ν=53) Tocilizumab 4 mg/kg (Ν=54) Tocilizumab 8 mg/kg (Ν=55) 60 40 20 0 57.4 40.0 26.0 20.4 16.4 11.3 11 1.9 0 ACR20 ACR50 ACR70 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761 9
Patients (%) Θεναπεοηηθή ακηαπόθνηζε ACR20 Τocilizumab ± MTX N=359 αζζεκείξ 80 70 60 * * * 61% 63% 64% * 63% *** 74% TCZ 2 mg/kg TCZ 4 mg/kg TCZ 8 mg/kg 50 40 30 41% 31% 20 10 0 MTX alone TCZ monotherapy TCZ + MTX *p<0.05, ***p=0.001 vs MTX Maini RN, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29.
Patients (%) 100 Θεναπεοηηθή ακηαπόθνηζε ζε 16 εβδμμάδεξ European Phase II 80 60 40 41% *** 74% * * 64% 63% 29% 32% 37% * 53% N=359 αζζεκείξ MTX TCZ 2 mg/kg + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX * 37% 20 16% 14% 12% 0 ACR20 ACR50 ACR70 *p<0.05, ***p=0.001 vs MTX Maini RN, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29
Σεμακηηθέξ μεηαβμιέξ DAS28 θαηά ηε δηάνθεηα ηεξ ζεναπείαξ Maini RN, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29
Μεηαβμιέξ CRP θαη πμιεζηενόιεξ θαηά ηε δηάνθεηα ηεξ ζεναπείαξ Maini RN, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29 Sattar N et al. Circulation 2003; 108:2957-63 Dursunoglu D et al. Rheumatol Int 2005; 25:241-5
Mean Change from Baseline 7 6 5 4 3 2 1 0 Μεηαβμιή αθηηκμιμγηθώκ δεηθηώκ p=0.001 6.12 ** 2.34 TSS Total Sharpe Score p<0.001 3.21 *** 0.85 ES Erosion Score Tocilizumab (N = 157) Control (N = 143) p=0.018 2.91 * 1.49 JSN Joint Space Narrowing Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1162 7
Tocilizumab: Kιηκηθέξ μειέηεξ θάζεξ ΙΙΙ ΜΤΧ με-ακηαπμθνηζέκηεξ, μέηνηα ζμβανή ΡΑ DMARDs με-ακηαπμθνηζέκηεξ, μέηνηα ζμβανή ΡΑ Ακηη-TNF με-ακηαπμθνηζέκηεξ, μέηνηα ζμβανή ΡΑ MTX ακηαπμθνηζέκηεξ, μέηνηα ζμβανή ΡΑ ΜΤΧ με-ακηαπμθνηζέκηεξ, μέηνηα ζμβανή ΡΑ
ΜΓΛΓΤΗ OPTION: tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate RespONders Αζζεκείξ με μέηνηα-ζμβανή εκενγό ΡΑ, με ακεπανθή απάκηεζε ζηε ΜΤΧ Οη αζζεκείξ μπμνεί κα είπακ πάνεη ακηη-tnf-α ακηαγςκηζηέξ, αιιά κα μεκ είπακ δηαθόρεη ιόγς απμηοπίαξ Δηαθμπή όιςκ ηςκ DMARDs πιεκ MTX Δηπιή ηοθιή, ηοπαημπμηεμέκε, ειεγπόμεκε ΤCZ + MTX vs PBO + MTX Κύνημξ ηειηθόξ ζηόπμξ: απάκηεζε ACR20 ηεκ εβδμμάδα 24 Δεοηενεύμκηεξ ζηόπμη ACR50, ACR70 Αιιαγέξ ζημκ DAS28 θαη πμζμζηό DAS28 οθέζεςκ Άιια (HAQ, CRP, ) Αζθάιεηα Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ Γνγαζηενηαθέξ πανάμεηνμη Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987-97
Patients (%) Θεναπεοηηθή ακηαπόθνηζε 70 60 50 40 30 20 10 0 26.5% *** 47.9% 58.5% *** 10.8% 31.5% *** *** 43.9% MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 2.0% ***p<0.0001 *** 12.2% ACR20 ACR50 ACR70 *** 22.0% Cochran-Mantel-Haenszel analysis was used to calculate p-values All comparisons are to placebo + MTX Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987-97
Patients (%) Tαπεία απάκηεζε θαη δηαηήνεζε απμηειεζμαηηθόηεηαξ (ACR20) MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 8 12 16 20 24 Week Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987-97
DAS28 Βειηίωζε εκενγόηεηαξ ηεξ κόζμο MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 8 7 6 5 4 3 Ύθεζε (<2.6) 0.8% 13.5% 27.5% 0 0 2 4 8 12 16 20 24 Week Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987-97
Mean change in HAQ Βειηίωζε πμηόηεηαξ δωήξ MTX TCZ 4 mg/kg + Week MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 0 0 2 4 8 12 16 20 24 0.2 Minimal clinically important difference (MCID) = 0.22 0.4 0.6 Alten R, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):428
ΜΓΛΓΤΗ TOWARD: TOcilizumab in combination With traditional DMARD therapy Αζζεκείξ με μέηνηα-ζμβανή εκενγό ΡΑ, με ακεπανθή απάκηεζε ζε ζεναπεία DMARDs Δηπιή ηοθιή, ηοπαημπμηεμέκε, ειεγπόμεκε με PBO ΤCZ + DMARDs vs PBO + DMARDs Κύνημξ ηειηθόξ ζηόπμξ: απάκηεζε ACR20 ηεκ εβδμμάδα 24 Δεοηενεύμκηεξ ζηόπμη ACR50, ACR70 Αιιαγέξ ζημκ DAS28 θαη πμζμζηό DAS28 οθέζεςκ Άιια (HAQ, θαηαβμιή, ) Αζθάιεηα Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ Γνγαζηενηαθέξ πανάμεηνμη Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2008; 58(10):2968-2980
Αζθενείς με ACR20 ανηαπόκριζη (%) Tαπεία απάκηεζε θαη δηαηήνεζε απμηειεζμαηηθόηεηαξ (ACR20) 70 60 50 40 30 20 10 * 0 0 4 8 12 16 20 24 Εβδομάδες Placebo + DMARDs Tocilizumab 8 mg/kg + DMARDs p < 0.0001 Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2008; 58(10):2968-2980
ΜΓΛΓΤΗ RADIATE: Research on Actemra Determining efficacy after Anti-TNF failures Αζζεκείξ με μέηνηα-ζμβανή εκενγό ΡΑ, με ακεπανθή απάκηεζε ζε έκακ ή πενηζζόηενμοξ ακηη-tnf Δηαθμπή ακηαγςκηζηώκ TNF 2 εβδμμάδεξ (etanercept) ή 8 εβδμμάδεξ (infliximab, adalimumab) πνηκ ηεκ έκανλε ηεξ ζεναπείαξ Δηαθμπή όιςκ ηςκ DMARDs πιεκ MTX Δηπιή ηοθιή, ηοπαημπμηεμέκε, ειεγπόμεκε ΤCZ + MTX vs PBO + MTX Κύνημξ ηειηθόξ ζηόπμξ: απάκηεζε ACR20 ηεκ εβδμμάδα 24 Δεοηενεύμκηεξ ζηόπμη ACR50, ACR70 Αιιαγέξ ζημκ DAS28 θαη πμζμζηό DAS28 οθέζεςκ Αζθάιεηα Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ, ιμημώλεηξ, ακηηδνάζεηξ θαηά ηεκ έγποζε. Emery P et al, Ann Rheum Dis Published Online First: 14 July 2008
ΜΓΛΓΤΗ AMBITION: Actemra versus Methotrexate double-blind Investigative Trial In monotherapy Αζζεκείξ με μέηνηα-ζμβανή εκενγό ΡΑ Αζζεκείξ μη μπμίμη δεκ έπμοκ ιάβεη ΜΤΧ ή δεκ έπμοκ ιάβεη MTX 6 μήκεξ. Δεκ ζομπενηιαμβάκεη αζζεκείξ πμο έπμοκ απμηύπεη ζε ζεναπεία DMARDs ή ακηη-tnf Δηπιή ηοθιή, ηοπαημπμηεμέκε, ειεγπόμεκε ΤCZ + PBO vs PBO + MTX Κύνημξ ηειηθόξ ζηόπμξ: οπενμπή ημο TCZ (ACR20) έκακηη ηεξ MTX ηεκ εβδμμάδα 24 Δεοηενεύμκηεξ ζηόπμη ACR50, ACR70 Αιιαγέξ ζημκ DAS28 θαη πμζμζηό DAS28 οθέζεςκ, ακηαπμθνίζεηξ EULAR HAQ, FACIT-Fatigue θαη SF-36 Αζθάιεηα Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ, ενγαζηενηαθέξ πανάμεηνμη Jones G et al., Ann Rheum Dis Published Online First: 17 March 2009
ΜΓΛΓΤΗ LITHE: TociLIzumab Safety and THE Prevention of Structural Joint Damage Αζζεκείξ με μέηνηα-ζμβανή εκενγό ΡΑ, με ακεπανθή απάκηεζε ζηε ΜΤΧ Οη αζζεκείξ μπμνεί κα είπακ πάνεη ακηη-tnf-α ακηαγςκηζηέξ, αιιά κα μεκ είπακ δηαθόρεη ιόγς απμηοπίαξ Δηαθμπή όιςκ ηςκ DMARDs πιεκ MTX Δηπιή ηοθιή, ηοπαημπμηεμέκε, ειεγπόμεκε ΤCZ + MTX vs PBO + MTX Κύνημη ζηόπμη Να εθηημεζεί ε απμηειεζμαηηθόηεηα ηεξ ζεναπείαξ με tocilizumab έκακηη placebo, ζε ζοκδοαζμό με MTX Πενημνηζμόξ ζεμείςκ θαη ζομπηςμάηςκ ζε δηάζηεμα 6 μεκώκ Πνόιερε δμμηθήξ βιάβεξ ηςκ ανζνώζεςκ ζε δηάζηεμα 12 μεκώκ (με επηβεβαίςζε ζημοξ 24 μήκεξ) Βειηίςζε ηεξ θοζηθήξ ιεηημονγηθόηεηαξ ζε δηάζηεμα 12 μεκώκ (με επηβεβαίςζε ζημοξ 24 μήκεξ) Να εθηημεζεί ε αζθάιεηα ημο tocilizumab έκακηη ημο placebo, ζε ζοκδοαζμό με MTX Kremer JM, et al. ACR, 2008. Oral Presentation L14.
Mean change from baseline Ακαζημιή ηεξ αθηηκμιμγηθήξ βιάβεξ ηεκ εβδμμάδα 52 Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0.001 p<0.001 1.2 1.13 p<0.001 1.0 p<0.001 0.8 0.6 0.71 p<0.01 p<0.01 0.4 0.2 0.34 0.29 0.21 0.17 0.42 0.130.12 0 Total score Erosion score JSN score Kremer JM, et al. ACR, 2008. Oral Presentation L14
Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ ~50% αζζεκώκ (ήπηεξ ή μέηνηαξ βανύηεηαξ) Δεκ είκαη δμζμελανηώμεκεξ Ακηηδνάζεηξ θαηά ηεκ έγποζε ήπηεξ θαη πανμδηθέξ Μηθνό πμζμζηό ζμβανώκ ιμημώλεςκ Ακηηδνάζεηξ οπενεοαηζζεζίαξ παναηενήζεθακ μόκμ ζε μηθνέξ δόζεηξ θαη ζε μμκμζεναπεία Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761 9 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7
Σμβανέξ ιμημώλεηξ Infections and infestations Control TCZ Total patients n (%) 6 (4.1) 12 (7.6) Pneumonia 2 (1.4) 3 (1.9) Upper respiratory tract infection 1 (0.7) 2 (1.3) Cellulitis 2 (1.3) Gastroenteritis 3 (2.1) 1 (0.6) Herpes zoster 1 (0.7) 1 (0.6) Herpes simplex 1 (0.6) Perianal abscess 1 (0.6) Sepsis 1 (0.7) Unidentified infection 1 (0.6) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162 7
Ακεπηζύμεηεξ εκένγεηεξ Πανμδηθή αύλεζε επαηηθώκ εκδύμςκ (ALT) 10% Αύλεζε ιηπηδίςκ 20-40% (πμιεζηενόιε, HDL, ηνηγιοθενίδηα) Πανμδηθή μοδεηενμπεκία Anti-tocilizumab ακηηζώμαηα < 2% Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761 9 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817 29 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7
Αζθενείς (%) Μεηαβμιέξ ζηε πμιεζηενόιε End of treatment LDL-cholesterol level 60 <100 mg/dl 100-<160 mg/dl >160 mg/dl 55 50 45 40 35 30 25 20 1 10 5 5 0 <100 100 <160 160 <100 100 <160 160 <100 100 <160 160 Placebo + MTX (n=392) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=399) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=399) Kremer JM, et al. ACR, 2008. Oral Presentation L14