Ήρθε η εποχή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (το καθένα ξεχωριστά) να αντικαταστήσουν τις ομάδες φαρμάκων;

Σύγχρονες αντιθέσεις μετά τα αποτελέσματα των μεγάλων μελετών Ήρθε η εποχή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (το καθένα ξεχωριστά) να αντικαταστήσουν τις ομάδες φαρμάκων; Παναγιώτης Τσαπόγας Αναπληρωτής Διευθυντής Γ Παθολογικής Κλινικής Κέντρο Μεταβολισμού και Διαβήτη

Σύγχρονες αντιθέσεις μετά τα αποτελέσματα των μεγάλων μελετών Ήρθε η εποχή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (το καθένα ξεχωριστά) να αντικαταστήσουν τις ομάδες φαρμάκων; Παναγιώτης Τσαπόγας Αναπληρωτής Διευθυντής Γ Παθολογικής Κλινικής Κέντρο Μεταβολισμού και Διαβήτη

Σύγχρονες αντιθέσεις μετά τα αποτελέσματα των μεγάλων μελετών Ήρθε η εποχή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (το καθένα ξεχωριστά) να αντικαταστήσουν τις ομάδες αντιδιαβητικών φαρμάκων; Παναγιώτης Τσαπόγας Αναπληρωτής Διευθυντής Γ Παθολογικής Κλινικής Κέντρο Μεταβολισμού και Διαβήτη

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Επιβραδύνουν την πέψη και την απορρόφηση των υδατανθράκων από το έντερο Σουλφονυλουρίες και γλινίδες Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης Αναστολείς DPP-4 Παρατείνουν τη δράση του GLP-1, διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης Διγουανίδια Ελαττώνουν την ηπατική νεογλυκογένεση και την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης, αυξάνουν την περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Ανάλογα GLP-1 Αυξάνουν τη δράση του GLP-1, διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης ελαττώνουν την όρεξη, επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση Ινσουλίνη Βελτιώνει την έκκριση ινσουλίνης και την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη Θειαζολιδινεδιόνες Ελαττώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη στους ιστούς στόχους

Presentation title Date 7 Diabetes Care 2016 39 (Suppl.1): s52-s59

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Σουλφονυλουρίες

Σουλφονυλουρίες Υπέρ Αποτελεσματικές Δραστικές και γρήγορες Μικρή πρωτοπαθής αστοχία HbA1c 1-2 % Δοκιμασμένες Φθηνά Κατά Υπογλυκαιμία Αύξηση σωματικού βάρους Εξάντληση β-κυττάρου Δεν διαρκούν πολύ Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Οι σουλφονυλουρίες χρησιμοποιούνται από τη δεκαετία του 1950 κι έτσι έχουμε μεγάλη συλλογική εμπειρία. Δυστυχώς, ακόμα και γι αυτή την κατηγορία φαρμάκων δεν διαθέτουμε καλά δεδομένα για τα μακροχρόνια αποτελέσματά τους. Μια ανησυχία που σέρνεται ήδη από την UGDP είναι ο κίνδυνος για καρδιαγγειακά συμβάμματα που σχετίζονται μ αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Οι ειδικοί ακόμα δεν μπορούν να συμφωνήσουν πάνω σ αυτό!

Rev Port Cardiol. 2013;32(11):893---904 ISCHEMIC PRECONDITIONING Ένα ή περισσότερα επεισόδια ισχαιμίας επαναιμάτωσης που δεν είναι σε θέση να προκαλέσουν μη αναστρέψιμες βλάβες, προστατεύουν το μυοκάρδιο από τις επιπτώσεις ενός επακόλουθου ισχαιμικού επεισοδίου. Ελληνικοί όροι: Ισχαιμική προετοιμασία της καρδιάς Προγύμναση για την ισχαιμία

Heart 2004;90:9 12 Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι σουλφονυλουρίες αυξάνουν τα ποσοστά καρδιαγγειακών συμβαμμάτων ή τη θνητότητα σε ασθενείς με αιφνίδια στένωση ή απόφραξη των στεφανιαίων αγγείων. Οι σουλφονυλουρίες σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα μετά από αγγειοπλαστική, αλλά πιθανώς όχι με εγχείρηση παράκαμψης των στεφανιαίων (αντικρουόμενες μελέτες)

Κλινικές καταστάσεις στις οποίες η θεραπεία με σουλφονυλουρίες μπορεί να είναι βλαπτική Circulation 1994;90:700 5, Eur Heart J 1998;19:1601 3, J Am Coll Cardiol 1999;33:119 24.

Cardiovasc Drugs Ther (2008) 22:429 436

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003, 88(2):528 530 J Clin Endocrinol Metab, November 2010, 95(11):4867 4870

Είναι επικίνδυνος ο συνδυασμός Σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης; Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση του θεραπευτικού συνδυασμού ούτε στην θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια, ούτε από κάθε αίτιο.

1. Χρειαζόμαστε (πραγματικά) τις σουλφονυλουρίες ή (μήπως κάποια) καινούργια φάρμακα έχουν ίση αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ελάττωση της γλυκόζης ως πρώτη επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη; 2. Έχουν άλλα φάρμακα ίση ή μικρότερη επιβάρυνση με ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως υπογλυκαιμία, σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες; 3. Προσφέρουν άλλα φάρμακα όφελος όσον αφορά το καρδιαγγειακό, σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες;

Diabetes Care 2015;38:166 169 Συνδέεται η χρήση σουλφονυλουριών με σοβαρά ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα; Πόσο έντονα συνδέεται η υπογλυκαιμία με τις σουλφονυλουρίες; Όλα τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας προκαλούν υπογλυκαιμία με την ίδια συχνότητα; Πρέπει οι σουλφονυλουρίες να υποβιβαστούν ως μια λιγότερο αποδεκτή εναλλακτική πρόταση, ειδικά όταν το οικονομικό κόστος της ιατρικής αυξάνεται υπερβολικά και αυτά τα φάρμακα είναι φθηνά και πολύ αποτελεσματικά; Πως μπορούμε να ζητάμε υποβάθμιση των σουλφονυλουριών ενώ έχουμε κάνει μικρή μόνο πρόοδο στην αύξηση των ατόμων με επίτευξη στόχου της γλυκαιμικής ρύθμισης τη HbA1c <7%, και μάλιστα το 6,5%; Πόσο «επικίνδυνες» είναι οι σουλφονυλουρίες; Πρέπει να παραμείνουν ως αποδεκτή επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη, όταν η μετφορμίνη μόνη της δεν επαρκεί για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων;

Σουλφονυλουρίες και υπογλυκαιμία Βαριά υπογλυκαιμία έχει αναφερθεί περίπου Σε 1 για κάθε 100 άτομα που αντιμετωπίζονται με σουλφονυλουρία (1 ης γενιάς, γλιβενκλαμίδη, γλιμεπιρίδη) Σε 1 κάθε 10 που αντιμετωπίζονται με ινσουλίνη Σε 1 κάθε 2000 που αντιμετωπίζονται με μετφορμίνη Diabetes Care 26:1176 1180, 2003 UKPDS Βαριά υπογλυκαιμία 0.5% στην ομάδα σουλφονυλουρίας (>1 επεισόδιο/έτος: χλωροπροπαμίδη: 11% γλιβενκλαμίδη 17,7%) Lancet 1998;352:837 853 ADOPT (γλιβενκλαμίδη, μετφορμίνη, ροσιγλιταζόνη) Λιγότεροι από 30% στην ομάδα της σουλφονυλουρίας ανέφεραν ελάσσονες υπογλυκαιμίες και μόνον 0,6% ανέφεραν βαριά υπογλυκαιμία. N Engl J Med 2006;355:2427 2443 Κυρίως οι ηλικιωμένοι, οι νεφροπαθείς και αυτοί που παρέλειψαν γεύματα Diabetes Metab J 2012;36:280 284

Σύγκριση σουλφονυλουριών με DPP4-αναστολείς Μεταβολή HbA1c% Υπογλυκαιμικά επεισόδια Υπογλυκαιμικά επεισόδια Μεταβολή Σωματικού Βάρους Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 55 61, 2013. Clin Invest Med 2016; 39 (2): E48-E62.

Δέκα τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ΣΔτ2 με ανεπαρκή έλεγχο. Όσον αφορά την κλινική αποτελεσματικότητα δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ DPP4-i και σουλφονυλουριών είτε όταν προστίθενται στη μετφορμίνη, είτε ως μονοθεραπεία. Η ανάλυση για την ασφάλεια έδειξε σημαντική ελάττωση του κινδύνου για υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν DPP4-i Δεν υπήρχαν στοιχεία για αξιολόγηση καρδιαγγειακών συμβαμμάτων Δεν υπήρχαν διαφορές στις μετρήσεις αρτηριακής πίεσης και δυσκαμψίας αρτηριών Clin Invest Med 2016; 39 (2): E48-E62. 1. Σιταγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2011 Ν=1035 30 εβδ. παρακολούθηση 2. Βιλδαγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2014 Ν=167, 24 εβδ. 3. Βιλδαγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2009 Ν=2789, 52 εβδ. 4. Βιλδαγλιπτίνη Γλικλαζίδη 2010 Ν=1007, 52 εβδ. 5. Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2012 Ν=1551 104 εβδ. 6. Σαξαγλιπτίνη Γλιπιζίδη 2013 Ν=858, 104 εβδ. 7. Σιταγλιπτίνη Γλιβενκλαμίδη 2012 Ν=40, 12 εβδ. 8. Βιλδαγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2010 Ν=3120, 96 εβδ. 9. Σιταγλιπτίνη Γλιπιζίδη 2010 Ν=1172, 96 εβδ. 10. Σιταγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη 2012 Ν=50, 18 εβδ.

Πόσοι επέτυχαν HbA1c <7% και 6,5% (Α) Όλοι οι συμμετέχοντες (Β) Χωρίς προηγούμενη λήψη φαρμάκων 52 εβδομάδες: Ελάττωση της HbA1c Γλιμεπιρίδη κατά 0,51% (SD 1,20%) Μεταβολή του σωματικού βάρους Λιραγλουτίδη 1,2 mg 0,84% (SD 1,23%) Διαφορά -0,33%. 95% CI -0.53 έως -0,13, p=0,0014 Λιραγλουτίδη 1.8 mg 1.14% (SD 1,24%) Διαφορά 1.24%. 95% CI -0.83 έως -0,42 p=0,0001 Αποτελεσματικότητα (Α) Όλοι οι συμμετέχοντες (Β) Χωρίς προηγούμενη λήψη φαρμάκων (C) Με προηγούμενη λήψη φαρμάκων Lancet 2009; 373: 473 81

Σύγκριση γλιμεπιρίδης με εμπαγλιφλοζίνη Lancet Diabetes Endocrinol 2014 HbA1c HbA1c Υπογλυκαιμίες

Σύγκριση γλιμεπιρίδης με εμπαγλιφλοζίνη Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Σωματικό βάρος

Σύγκριση γλιμεπιρίδης με εμπαγλιφλοζίνη Αρτηριακή πίεση Lancet Diabetes Endocrinol 2014

Σύγκριση γλιμεπιρίδης με νταπαγλιφλοζίνη Diabetes Obes Metab. 2014 Nov;16(11):1111-20

Νταπαγλιφλοζίνη: γλυκαιμικός έλεγχος άνω των 4 ετών έναντι γλιπιζίδης

Νταπαγλιφλοζίνη: απώλεια βάρους άνω των 4 ετών έναντι γλιπιζίδης

Least square mean change (±SE) Από την αρχική τιμή Σύγκριση καναγλιφλοζίνης με γλιμεπιρίδη (2 έτη) Αρχική HbA 1c 7,8% Εβδομάδες Γλιμεπιρίδη Least square mean change 0,38% 0,20% (95% CI -0,34, -0,06) Καναγλιφλοζίνη 100 mg 0,58% 0,68% 0,30% (95% CI -0,44, -0,16) Καναγλιφλοζίνη 300 mg Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τις σουλφονυλουρίες στους 6 και 12 μήνες και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε μεγαλύτερες περιόδους Langslet G et al. EASD 2013 Abstract 182

Current Diabetes Reports 2006, Volume 6, (5): 373 377

1. Χρειαζόμαστε (πραγματικά) τις σουλφονυλουρίες ή (μήπως κάποια) καινούργια φάρμακα έχουν ίση αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ελάττωση της γλυκόζης ως πρώτη επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη; 2. Έχουν άλλα φάρμακα ίση ή μικρότερη επιβάρυνση με ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως υπογλυκαιμία, σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες; 3. Προσφέρουν άλλα φάρμακα όφελος όσον αφορά το καρδιαγγειακό, σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες;

Σύγκριση σουλφονυλουριών με DPP4-αναστολείς Συνέχιση αγωγής Οι DPP-4 I είχαν μικρότερο ποσοστό διακοπής της θεραπείας, και μειωμένη συχνότητα μακροαγγειακών συμβαμμάτων σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες Ελεύθεροι μακροαγγειοπάθειας Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 55 61, 2013.

ΜΕΛΕΤΗ EMPA-REG OUTCOME Shown are the cumulative incidence of the primary outcome (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) (Panel A), cumulative incidence of death from cardiovascular causes (Panel B), the Kaplan Meier estimate for death from any cause (Panel C), and the cumulative incidence of hospitalization for heart failure (Panel D) in the pooled empagliflozin group and the placebo group among patients who received at least one dose of a study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Επίπτωση καρδιαγγειακών επιπλοκών ΜΕΛΕΤΗ EMPA-REG OUTCOME Κύριο αποτέλεσμα (Επιπλοκές 3 σημείων) Θάνατος από Κ/Α αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ Θάνατος από κάθε αιτία Θάνατος από Κ/Α αίτια Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή θάνατος από Κ/Α αίτια (εκτός από θανατηφόρο ΑΕΕ) N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Αναστολείς SGLT-2 και καρδιοπροστασία Ανασκόπηση Μείζων ανεπιθύμητη ενέργεια από το καρδιαγγειακό σύστημα: ελαττωμένος κίνδυνος 16% (σχετικός κίνδυνος 0.84 [95% CI 0.75 0.95] P=0.006) Θάνατος από Κ/Α αίτιο : ελαττωμένος κίνδυνος 37% (0.63 [0.51 0.77] P<0.0001) Καρδιακή ανεπάρκεια στοιχεία μόνο για την εμπαγλιφλοζίνη: ελαττωμένος κίνδυνος 35% (0.65 [0.50 0.85] P=0.002 Θάνατος από κάθε αιτία: ελαττωμένος κίνδυνος 29% (0.71 [0.61 0.83] P<0.0001) Μη θανατηφόρο ΟΕΜ: μη σημαντική διαφορά (0.88 [0.72 1.07] P=0.18) Εισαγωγή σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη: μη σημαντική διαφορά (0.95 [0.73 1.23] P=0.70) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ: αυξημένος κίνδυνος 30% (1.30 [1.00 1.68] P=0.049) (ίσως λόγω αιμοσυμπύκνωσης) Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φαρμάκων αυτών σχετικά με τα αποτελέσματα από το καρδιαγγειακό Lancet Diabetes Endocrinol. 2016, 4(5):411-9

Αναστολείς SGLT-2 και καρδιοπροστασία Ανασκόπηση Η καρδιοπροστατευτική δράση των SGLT-2i είναι μεγαλύτερη από την αναμενόμενη για την αντι-υπεργλυκαιμική δράση τους και μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αντιυπερτασικής τους δράσης Η ευεργετική δράση τους στην καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ελάττωσης του αυξημένου ενδαγγειακού όγκου (παρατηρήθηκε στην εμπαγλιφλοζίνη) Lancet Diabetes Endocrinol. 2016, 4(5):411-9

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον κίνδυνο συνολικής θνητότητας μεταξύ των τριών φαρμάκων στο συνολικό πληθυσμό. Στους ήδη καρδιοπαθείς βρέθηκε τάση για αυξημένη θνητότητα στην ομάδα της γλιβενκλαμίδης σε σχέση με τη γλιμεπιρίδη (hazard ratio 1.36 [95% CI 0.96 1.91]) και στην ομάδα της γλιπιζίδης σε σχέση με τη γλιμεπιρίδη (1.39 [0.99 1.96]) Θνητότητα (Α) στο σύνολο και (Β) στην ομάδα με γνωστό καρδιαγγειακό ιστορικό Diabetes Care 33:1224 1229, 2010

Διαφέρει η γλικλαζίδη; Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96. Λιγότερο πιθανό να επέλθει δευτεροπαθής αστοχία J Diabetes Complications. 1994 Oct-Dec;8(4):201-3 ADVANCE: Ελάττωση μικρο- και μακρο- αγγειακών συμβαμμάτων 15% (Ρ=0,002) Ελάττωση κινδύνου για νεφρικά συμβάμματα 28% (Ρ=0,0001) Ελάττωση θανάτων από κάθε αιτία 18% (Ρ=0,04) Diabetes Care 32:2068 2074, 2009

19 Μελέτες με σημαντική ετερογένεια και διάφορες ελλείψεις (bias) 3083 ασθενείς σε γλικλαζίδη και 3155 ασθενείς σε άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα Συγκρινόμενη με άλλα υπογλυκαιμικά (πλην της μετφορμίνης) η γλικλαζίδη ήταν ελαφρά περισσότερο αποτελεσματική (-0.13% (95%CI: -0.25, -0.02, I 2 55%)). Ένας σε 2387 χρήστες γλικλαζίδης είχε ένα βαρύ υπογλυκαιμικό επεισόδιο (ενώ ελάμβανε και ινσουλίνη) 25 επιβεβαιωμένα μη σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια (2.2%) σε 1152 χρήστες γλικλαζίδης και 22 επεισόδια (1.8%) σε 1163 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης (risk ratio 1.09 (95% CI: 0.20, 5.78, I 2 77%)). Λίγες μελέτες ανέφεραν διαφορές στο σωματικό βάρος και καμιά δεν είχε σχεδιαστεί για αξιολόγηση καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων. Συμπέρασμα: Η ποιότητα των μεθόδων των τυχαιοποιημένων μελετών που συγκρίνουν τη γλικλαζίδη με άλλα υπογλυκαιμικά δισκία είναι πτωχή και οι εκτιμήσεις για το σωματικό βάρος περιορίζονται από bias. Τα υπογλυκαιμικά επεισόδια είναι υπερβολικά λίγα και η γλικλαζίδη φαίνεται ότι είναι τουλάχιστο εξ ίσου αποτελεσματική συγκρινόμενη με άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα. ( ) PLOS ONE February 2014 Volume 9 Issue 2 e82880

Η γλικλαζίδη μπορεί να μην έχει μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας από τις άλλες σουλφονυλουρίες. 120803 ασθενείς BMJ 2016;354:i3625

Η γλικλαζίδη έχει τις λιγότερες πιθανότητες από τις άλλες σουλφονυλουρίες να προκαλέσει υπογλυκαιμία όταν προστεθεί στη μετφορμίνη BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY 82(5), November 2016, 1291 1302

Σύγκριση γλικλαζίδης με DPP4i Παρόμοιος μικρός κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας με τους DPP4i Pooled analysis of randomized trials comparing the number of patients who experienced at least one hypoglycemic event while under treatment with gliclazide in comparison to DPP-4 inhibitors. Heterogeneity: Chi2 = 1.49, df =2 (P=0.47); I 2 =0%; test for overall effect: Z=0.51 (P=0.61). As the I 2 value was equal to 0% a fixed-effects model was used. M-H = Mantel-Haenzel method; CI = confidence intervals. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Aug;109(2):226-32

The Lancet Diabetes & Endocrinology 2015 3: 43-51

Διαφορές μεταξύ των σουλφονυλουριών Συγγένεια με υποδοχείς SU στους ιστούς Η γλικλαζίδη συνδέεται με SUR1 του παγκρέατος αποκλειστικά Η γλιβενκλαμίδη και η γλιπιζίδη είναι μη ειδικές και συνδέονται με SUR2A (μυοκαρδίου) και SUR2B (αγγείων) Η γλιβενκλαμίδη καταργεί το πλεονέκτημα του μυοκαρδιακού ισχαιμικού preconditioning Heart 2004;90:9 12 Expert Review of Clinical Pharmacology 2016

Μεταβολή της HbA1c (%) ΠΟΣΟ ΔΙΑΡΚΕΙ Η ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ 1 0-1 -2 Γλιβενκλαμίδη SU Γλιβενκλαμίδη Γλιβενκλαμίδη Γλιβενκλαμίδη SU Γλικλαζίδη Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιβενκλαμίδη Alvarsson (n=39) Alvarsson (n=48) RECORD (n=272) Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=313) UKPDS (n=1,573) Chicago (n=230) ADOPT (n=1,441) PERISCOPE (n=181) Tan (n=297) 0 1 2 3 4 5 6 10 Έτη

Η χρονική περίοδος μέχρι την έναρξη ινσουλίνης (Α) από την έναρξη του διαβήτη, (Β) από την έναρξη αντιδιαβητικών δισκίων (συμπεριλαμβανομένων γλικλαζίδης και γλιβενκλαμίδης) και (C) από την έναρξη οποιουδήποτε αντιδιαβητικού δισκίου. Diabetes Research and Clinical Practice 70 (2005) 291 297

PLOS ONE June 2016 Ο χρόνος από την έναρξη της διπλής θεραπείας (SU+MET) μέχρι την ανάγκη για τρίτο φάρμακο ή ινσουλίνη είναι ίδιος για γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη, τολβουταμίδη

Είμαστε σίγουροι ότι οι σουλφονυλουρίες είναι ασφαλείς σχετικά με τα καρδιαγγειακά συμβάμματα; Οι περισσότερες μελέτες παρατήρησης δείχνουν χειρότερα αποτελέσματα με τις σουλφονυλουρίες σε σύγκριση με τη μετφορμίνη, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο αν η μετφορμίνη είναι ωφέλιμη, αν οι ασθενείς που χρησιμοποιούν την μετφορμίνη είναι περισσότερο υγιείς, ή αν οι σουλφονυλουρίες είναι επιβλαβείς. Όλα αυτά είναι αρκετά μπερδεμένα και μπορείς να βρεις ενδείξεις που ταιριάζουν και με τις δυο πλευρές της διαφωνίας.

Έτσι δεν νομίζω ότι ο ήλιος έδυσε για τις σουλφονυλουρίες. Όχι ακόμη. Όχι μέχρι να έχουμε φάρμακα οικονομικά, περισσότερο ασφαλή και εξ ίσου αποτελεσματικά

Κατά τη γνώμη μου όχι μόνο έχει δύσει ο ήλιος, αλλά θα έπρεπε να τις βγάλουν από την αγορά. Ώστε λοιπόν είναι φθηνότερες. Αλήθεια; Η νοσηρότητα και η θνητότητα γι αυτή την κατηγορία φαρμάκων για ένα γηράσκοντα πληθυσμό είναι πραγματικά να σε φοβίζει. Τα κατάγματα του ισχίου από υπογλυκαιμίες μέσα στη νύχτα, η μεταβολική εγκεφαλοπάθεια από υποτροπιάζουσες υπογλυκαιμίες, τα δυστυχήματα από την οδήγηση με ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία είναι συχνές καταστάσεις που δεν φαίνεται κανείς να αναγνωρίζει ή να συζητά. Πάντα με εκνευρίζει αυτό το «είναι φθηνά και κατεβάζουν το ζάχαρο». Και τι λέμε για τη διατήρηση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου; «Χμμ, μπορείς πάντοτε να αυξήσεις τη δόση». Αλήθεια; Αυτό το δρόμο έχουμε πάρει στη θεραπεία του διαβήτη; Φθηνά και πάμε για νούμερα; Ως οικογενειακός γιατρός με ιατρείο που βλέπει διαβήτη πάνω από 95% διαφωνώ εντονότατα. Καλύτερα να έχω κάποιον σε βασική ινσουλίνη ή σε αντλία ινσουλίνης (αν μας καλύπτει η ασφάλειά του) από σουλφονυλουρίες. Ενώ είναι φθηνά να τα αγοράσεις, κανείς δεν βλέπει το εκτεταμένο κόστος της χρήσης τους και είναι πολύ άσχημο που κανείς δεν φαίνεται να είναι πρόθυμος να το αναλάβει γιατί κοστίζει χρήματα. Πόσο κοστίζει μια αντικατάσταση ισχίου; Πόση Victoza, ή Januvia, ή πιογλιταζόνη καλύπτουν το κόστος μιας αντικατάστασης ισχίου; Φαίνεται ότι η ιατρική έχει απομακρυνθεί πολύ από την επιστήμη και πολύ περισσότερο στο να δικαιολογεί τον ίδιο βηματισμό λόγω του κόστους. Ντροπή!

3Diabetes Care 2016 39 (Suppl.1): s52-s59 Presentation title Date 5

ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΛΛΑΓΗ ΤΡΟΠΟΥ ΖΩΗΣ Περιλαμβάνει και την απώλεια βάρους μετά από ιατρική βοήθεια Αρχική A1C <7,5% Αρχική A1C 7,5% Αρχική A1C >9% Μονοθεραπεία* Μετφορμίνη Αν δεν επιτευχθεί ο στόχος εντός τριμήνου προχωρήστε σε διπλό συνδυασμό Διπλός συνδυασμός* Είτε άλλο φάρμακο πρώτης γραμμής Αν δεν επιτευχθεί ο στόχος εντός τριμήνου προχωρήστε σε τριπλό συνδυασμό Βασική ινσουλίνη Κολεσεβελάμη Βρωμοκρυπτίνη Η σειρά των φαρμάκων αντιπροσωπεύει την προτεινόμενη ιεράρχηση χρήσης: το μήκος της γραμμής αντανακλά την ισχύ των συστάσεων Τριπλός συνδυασμός* Είτε άλλο φάρμακο 2ης γραμμής Βασική ινσουλίνη Κολεσεβελάμη Βρωμοκρυπτίνη Αν δεν επιτευχθεί ο στόχος εντός τριμήνου προχωρήστε σε ινσουλίνη ή εντατικοποιείστε την ινσουλινοθεραπεία Ε Ξ Ε Λ Ι Ξ Η Τ Η Σ Ν Ο Σ Ο Υ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΟΧΙ ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΙΤΕ ΤΡΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ± ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΡΟΣΘΗΚΗ /ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Παραπομπή στον αλγόριθμο ινσουλίνης Λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες ή/και πιθανά οφέλη Χρήση με προσοχή

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Θειαζολιδινεδιόνες

Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 967 977, 2013. Αν η ελάττωση της γλυκόζης αίματος ήταν ο μόνος λόγος για χρησιμοποιήσουμε ένα αντιδιαβητικό φάρμακο, τότε με την έλευση άλλων φαρμάκων με την ίδια λίγο πολύ αποτελεσματικότητα στην ελάττωση της γλυκόζης, αλλά με καλύτερη ανοχή (αναστολείς DPP- IV, ανταγωνιστές υποδοχέων SGLT2, αγωνιστές υποδοχέων GLP-1), κάποιος θα έπρεπε να πιεστεί σκληρά για να συνεχίσει να χρησιμοποιεί την πιογλιταζόνη. Όμως, προκειμένου να εκτιμήσει κάποιος τη βαρύτητα των πλεονεκτημάτων της πιογλιταζόνης, πρέπει να λάβει υπ όψιν ότι καθώς αυξάνεται προοδευτικά η γνώση της παθοφυσιολογίας του ΣΔτ2, θα έπρεπε να έχουμε τη φιλοδοξία να θεραπεύουμε τη νόσο και να τροποποιούμε την πορεία της, παρά απλώς να ελαττώνουμε τη γλυκόζη αίματος.

Θειαζολιδινεδιόνες και μεταβολικός έλεγχος Η πιογλιταζόνη Βελτιώνει τα επίπεδα γλυκόζης σε άτομα με ΣΔτ2 Diabetes Care 2000; 23: 1605 1611 Έχει αποτελεσματικότητα που δεν είναι κατώτερη των σουλφονυλουριών, των γλινίδων ή των αναστολέων DPP-IV. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 589 595. Βρέθηκε ανώτερη της γλικλαζίδης σε δύο τουλάχιστον μελέτες Diabet Med 2005; 22: 399 405, Diabetes Care 2005; 28: 544 550. Βρέθηκε σημαντικά ανώτερη της σιταγλιπτίνης στην ελάττωση της HbA1c σε ασθενείς που δεν είχαν πάρει προηγουμένως αντιδιαβητική αγωγή Diabetes Care 2012; 35: 252 258 (DURATION-4) Διατήρησε αποδεκτό μεταβολικό έλεγχο HbA1c < 8% επί 2 έτη σε μεγαλύτερο ποσοστό σε σύγκριση με τη γλικλαζίδη και ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη Diabetes Care 2012; 35: 1364 1379, N Engl J Med 2006; 355: 2427 2443. 19 (ADOPT - ροσιγλιταζόνη), QJM 2011; 104: 185 192. Η θεραπεία με ΘΖΔ φαίνεται ότι καθυστερεί τη μετατροπή της IGT και της IFG σε ΣΔ Lancet 2006; 368: 1096 1105 BMC Endocr Disord 2009; 9: 17 (ACT NOW) και την εμφάνιση (αργότερα) ΣΔ σε γυναίκες με ΣΔ της κύησης Diabetes 2006; 55: 517 522 Αυξάνει την αποθήκευση των FFA στο λιπώδη ιστό (και την μειώνει στο πλάσμα και στο ήπαρ) Diabetes 2003; 52: 1364 1370. 31, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2784 2791. Ελαττώνει φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNF-α, IL-6), αυξάνει την αντιπονεκτίνη Annu Rev Biochem 2008; 77: 289 312. 33, Diabetes 2002; 51: 2968 2974 Αυξάνει τη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους μυς Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 625 635 Ίσως έχει άμεση προστατευτική δράση στο β- κύτταρο J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6678 6686, Eur J Clin Invest 2002; 32(Suppl. 3): 24 34, Diabetologia 2000; 43: 1165 1169.

Θειαζολιδινεδιόνες: καρδιαγγειακή δράση Οι PPARγ προκαλούν μετατροπή στη φλεγμονή των αγγείων. Η ενεργοποίησή τους ελαττώνει την έκφραση δεικτών φλεγμονής (TNF-a, μεταλλοπρωτεϊνάση-9) στο αρτηριακό τοίχωμα Nat Rev Immunol 2010; 10: 365 376. 40, J Clin Invest 2000; 106: 523 531 Ελαττώνουν την έκφραση VCAM-1 που προκαλεί ο TNFα σε ενδοθηλιακά κύτταρα Circulation 2000; 102: 2165 2168. Οι ΘΖΔ αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, και την έκφραση του υποδοχέα της ΑΤ ΙΙ Circulation 2000; 101: 1311 1318. 43. Endocrinology 2001; 142: 3125 3134. Η πιογλιταζόνη ελαττώνει το ρυθμό αύξησης του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 393 399. Πιθανόν να ελαττώνει τη συγκέντρωση αθηρογόνων οξειδωμένων LDL στο αγγειακό τοίχωμα Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 500 505. Έχει προστατευτική δράση στο πειραματικό έμφραγμα και την εγκεφαλική ισχαιμία Diabetes 2005; 54: 554 562. 47, J Neurochem 2006; 97: 435 448. 48, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H1158 H1169. 49, Ελαττώνουν την CRP, αυξάνουν την αντιπονεκτίνη, βελτιώνουν την αλβουμινουρία Prog Lipid Res 2007; 46: 283 296 Η ροσιγλιταζόνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος Diabetes Obes Metab 2010; 12: 1023 1035. 51. Arch Intern Med 2010; 170: 1191 1201. Η πιογλιταζόνη ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 18% και εμφανίζει τάση για ελάττωση των εμφραγμάτων Diabetes Obes Metab 2010; 12: 1023 1035 Η πιογλιταζόνη ελαττώνει την αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αγγείων συγκρινόμενη με γλιμεπιρίδη JAMA 2008; 299: 1561 1573 (PERISCOPE) PROactive

Θειαζολιδινεδιόνες: καρδιαγγειακή δράση Οι PPARγ προκαλούν μετατροπή στη φλεγμονή των αγγείων. Η ενεργοποίησή τους ελαττώνει την έκφραση δεικτών φλεγμονής (TNF-a, μεταλλοπρωτεϊνάση-9) στο αρτηριακό τοίχωμα Nat Rev Immunol 2010; 10: 365 376. 40, J Clin Invest 2000; 106: 523 531 Ελαττώνουν την έκφραση VCAM-1 που προκαλεί ο TNFα σε ενδοθηλιακά κύτταρα Circulation 2000; 102: 2165 2168. Οι ΘΖΔ αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, και την έκφραση του υποδοχέα της ΑΤ ΙΙ Circulation 2000; 101: 1311 1318. 43. Endocrinology 2001; 142: 3125 3134. Η πιογλιταζόνη ελαττώνει το ρυθμό αύξησης του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 393 399. Πιθανόν να ελαττώνει τη συγκέντρωση αθηρογόνων οξειδωμένων LDL στο αγγειακό τοίχωμα Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 500 505. Έχει προστατευτική δράση στο πειραματικό έμφραγμα και την εγκεφαλική ισχαιμία Diabetes 2005; 54: 554 562. 47, J Neurochem 2006; 97: 435 448. 48, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H1158 H1169. 49, Ελαττώνουν την CRP, αυξάνουν την αντιπονεκτίνη, βελτιώνουν την αλβουμινουρία Prog Lipid Res 2007; 46: 283 296 Η ροσιγλιταζόνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος Diabetes Obes Metab 2010; 12: 1023 1035. 51. Arch Intern Med 2010; 170: 1191 1201. Η πιογλιταζόνη ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 18% και εμφανίζει τάση για ελάττωση των εμφραγμάτων Diabetes Obes Metab 2010; 12: 1023 1035 Η πιογλιταζόνη ελαττώνει την αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αγγείων συγκρινόμενη με γλιμεπιρίδη JAMA 2008; 299: 1561 1573 (PERISCOPE) PROactive Επιβεβαίωση σε Μεγάλη Βρετανία. BMJ 2009; 339: b4731. 61, Σε ασθενείς με ΑΕΕ η πιογλιταζόνη ελαττώνει την πιθανότητα νέου ΑΕΕ κατά 50% Stroke 2007; 38: 865 873 Πιογλιταζόνη + μετφορμίνη ελαττώνουν τη θνητότητα από κάθε αιτία και τα συνολικά συνδυασμένα τελικά σημεία J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 4605 4612.

Θειαζολιδινεδιόνες: Καρδιαγγειακή δράση Ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη αυξάνουν την LDL (η πιογλιταζόνη σημαντικά λιγότερο) Η ροσιγλιταζόνη αυξάνει τα τριγλυκερίδια - η πιογλιταζόνη τα ελαττώνει και μεταβάλλει τα σωματίδια της LDL με ωφέλιμο τρόπο Diabetes Care 2005; 28: 1547 1554. 63. Η πιογλιταζόνη αυξάνει την HDL περισσότερο από την ροσιγλιταζόνη Diabetes Obes Metab 2011; 13: 759 764 (PROactive) Circulation 2008; 117: 2123 2130 (CHICAGO) Ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη επηρεάζουν γονίδια με διαφορετικό τρόπο BMJ 2009; 339: b2942 Η πιογλιταζόνη (και όχι η ροσιγλιταζόνη) έχει προστατευτική δράση στην επαναστένωση των αγγείων μετά από αγγειοπλαστική Cardiovasc Revasc Med 2010; 11: 227 231, Int J Cardiovasc Imaging 2012; 28: 455 465 (APPROACH) Η πιογλιταζόνη ελαττώνει τα ΝΚ-cells και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2655 2665 Η πιογλιταζόνη ελαττώνει τη στεατοηπατίτιδα, τις τρανσαμινάσες και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε άτομα με και χωρίς διαβήτη N Engl J Med 2010; 362: 1675 1685 (PIVENS), J Hepatol 2011; 55: 1383 1390, αλλά η ροσιγλιταζόνη λιγότερο και με αβέβαια αποτελέσματα Θειαζολιδινεδιόνες: Σωματικό βάρος Οι ΘΖΔ αυξάνουν το σωματικό βάρος, ιδίως όταν συγχορηγούνται με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη Diabetes Obes Metab 2007; 9: 386 393, Diabetes Care 2001; 24: 1226 1232. Η αύξηση του ΣΒ ίσως οφείλεται στην κατακράτηση νερού ή στη συσσώρευση λίπους. Diabetes Care 2006; 29: 510 514, J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 463 478, J Hepatol 2007; 47: 565 570. Προκαλούν ανακατανομή του λίπους από το σπλαγχνικό λιπώδη ιστό στον υποδόριο ιστό (ωφέλιμη δράση) J Clin Invest 1997; 100: 3149 3153 Η αύξηση του ΣΒ δεν είναι σίγουρο ότι έχει επίδραση στον καρδιαγγειακό κίνδυνο Lancet 2005; 366: 1279 1289. (PROactive), αλλά δεν επιτρέπει τη συμμόρφωση του ασθενούς με τη θεραπεία

Θειαζολιδινεδιόνες: κατακράτηση νερού και καρδιακή ανεπάρκεια Οι ΘΖΔ προκαλούν οιδήματα στα κάτω άκρα (7%), ιδίως αν συγχορηγούνται με ινσουλίνη (15%) Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151 163 Η κατακράτηση νερού μπορεί να ευθύνεται για οίδημα της οπτικής θηλής Retina 2006; 26: 562 570, Arch Intern Med 2012; 172: 1005 1011, Am J Ophthalmol 2009; 147: 583 586 e1. Αυτό δεν επιβεβαιώθηκε στις ACCORD Eye Study Arch Ophthalmol 2010; 128: 312 318. 98., RECORD Lancet 2009; 373: 2125 2135., PROactive Lancet 2005; 366: 1279 1289. Στη RECORD όσοι πήραν ροσιγλιταζόνη είχαν διπλάσιο κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά και όσοι έλαβαν πιογλιταζόνη N Engl J Med 2007; 357: 28 38. Στην PROactive: σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με πιογλιταζόνη 5,7%, με placebo: 4,1%. Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ο κίνδυνος θανάτου ήταν 36% μικρότερος σε όσους πήραν πιογλιταζόνη σε σχέση με το placebo Diabetes Care 2007; 30: 2773 2778. Σε σύγκριση με τη ροσιγλιταζόνη η πιογλιταζόνη έχει 25% μικρότερη πιθανότητα για καρδιακή ανεπάρκεια JAMA 2010; 304: 411 418 Θειαζολιδινεδιόνες: Κατάγματα -καρκίνος Οι μελέτες ADOPT και PROactive έθεσαν υποψίες για αυξημένο αριθμό καταγμάτων σε γυναίκες N Engl J Med 2006; 355: 2427 2443, Drug Saf 2009; 32: 187 202. Επιβεβαίωση σε επόμενες μελέτες (αλλά όχι σε άνδρες) Can Med Assoc J 2009; 180: 32 39, Diabetologia 2012; 55: 2929 2937 και μάλιστα για την πιογλιταζόνη περισσότερο από τη ροσιγλιταζόνη. Can Med Assoc J 2007; 177: 723 724. Θεραπεία 88 ατόμων με ΘΖΔ επί 3 έτη συνεπάγεται 1 κάταγμα. Arch Intern Med 2009; 169: 1395 1402 Γυναίκες που έλαβαν ΘΖΔ είχαν ελαττωμένη οστική πυκνότητα J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1696 1701. Ίσως οι ΘΖΔ αυξάνουν τη διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων προς λιποκύτταρα εις βάρος των οστεοβλαστών ή προκαλούν απόπτωση οστεοκυττάρων J Biol Chem 2012; 287: 23517 23526 Καρκίνος ουροδόχου κύστης: Όχι σαφή αποτελέσματα. Πιθανότατα δεν υφίσταται κίνδυνος Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 967 977, 2013. (Αλλά οι απαγορεύσεις;)

Αξιολογούμε τα οφέλη και τον κίνδυνο για την πιογλιταζόνη Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 967 977, 2013.

Πλειοτροπικές δράσεις των νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων

Heerspink et al. Circulation 2016 Δράσεις των SGLT2 αναστολέων

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Ουρικοζουρικά φάρμακα

Ελάττωση του ουρικού οξέος Νταπαγλιφλοζίνη Kidney International (2014) 85, 962 971 Luseogliflozin Biopharm. Drug Dispos. 35: 391 404 (2014) Ελάττωση ουρικού οξέος και στις δύο ομάδες νταπαγλιφλοζίνης (10 και 25 mg) -0.30 mg/dl (-0.018 mmol/l)

Ελάττωση του ουρικού οξέος mg/dl Εμπαγλιφλοζίνη επί μετφορμίνης Ελάττωση Ουρικού οξέος 0.76-0.94 mg/dl Diabetes Care 2014;37:1650 1659 Diabetes Care 36:4015 4021, 2013

Ελάττωση του ουρικού οξέος Όλοι Οι ασθενείς με υπερουριχαιμία Την 26 η εβδομάδα η καναγλιφλοζίνη 100 και 300 mg ελάττωσε το ουρικό οξύ κατά 13% στον ορό σε σύγκριση με το placebo. Η ομάδα των ασθενών με υπερουριχαιμία (>8 mg/dl) είχε παρόμοια αποτελέσματα με το σύνολο των ασθενών. Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα των υπερουριχαιμικών ασθενών επέτυχαν τον στόχο <6 mg/dl τόσο με την καναγλιφλοζίνη 100 mg (23.5%) όσο και με 300 mg (32.4%) σε σχέση με το placebo (3.1%). Percent change in serum uric acid levels in (A) the overall pooled cohort and (B) the subset of patients with hyperuricaemia (baseline serum uric acid 8 mg/dl). The overall pooled cohort and the subset of patients with hyperuricaemia comprised the safety analysis set, regardless of rescue medication. Patients needed baseline and 1 uric acid measurement at week 26 for inclusion in this analysis. Data are least squares mean percent change from baseline (± standard error). CANA, canagliflozin; CI, confidence interval; PBO, placebo. Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 426 429, 2015

Ελάττωση ουρικού οξέος Αλλοπουρινόλη 34-35% Φεμπουξοστάτη Αναλόγως δόσης 80 mg 45-48% 120 mg 52-55% 240 mg 66-68% Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2016, 41,290 297 Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) 59 (11) 2008, 1540 1548

Inzucchi S et al. Diabetes & Vasc Dis Res 2015;12(2):90-100 Άλλες κατευθύνσεις (;) Αρτηριακή πίεση Αρτηριακή δυσκαμψία Αλβουμινουρία Δραστηριότητα ΣΝΣ (;) Γλυκόζη Ινσουλίνη Ουρικό οξύ Σωματικό βάρος Σπλαγχνική παχυσαρκία Οξειδωτικό στρες LDL-χολ HDL-χολ Τριγλυκερίδια

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου και ΑΤΙΙ αποκλειστές

Ευεργετική δράση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου στη διαβητική νεφροπάθεια Diabetes 39:76-82, 1990 Ελάττωση της μικροαλβουμινουρίας Επιβράδυνση της επιδείνωσης του GFR Μηχανισμός: Επιλεκτική αγγειοδιαστολή των απαγωγών αρτηριολίων Ελάττωση της ενδοσπειραματικής υπέρτασης Αύξηση της επιλεκτικότητας της μεμβράνης Βελτίωση των χαρακτηριστικών αύξησης των σπειραμάτων

Ευεργετική δράση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου και των ARB στη διαβητική νεφροπάθεια Μετα-ανάλυση (Random effect model) Οι ΑΜΕΑ πιο αποτελεσματικοί από τους αναστολείς ασβεστίου ή το placebo για την πρόληψη της μικροαλβουμινουρίας Σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια οι ΑΜΕΑ (αλλά όχι οι αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης) ελάττωσαν τη θνητότητα από κάθε αιτία ΑΜΕΑ και ARB ελάττωσαν την εξέλιξη από μικρο- σε μακροαλβουμινουρία. Οι ARB ελάττωσαν τον κίνδυνο ESRD και το διπλασιασμό της κρεατινίνης περισσότερο από το placebo J Am Soc Nephrol 17: S153 S155, 2006

Δράση της Exendine-4 στο νεφρό Η exendin-4 βελτιώνει σημαντικά την υπερτροφία των σπειραμάτων, την αύξηση του μεσαγγείου, την έκφραση του TGF-1 και τη συγκέντρωση του κολλαγόνου τύπου VI. (db/db mice) J Am Soc Nephrol 2007;18: 1227 1238. Η exendin-4 ελαττώνει την νεφρική βλάβη ελαττώνοντας την έκφραση του TGF-1 και το κολλαγόνο τύπου IV στο νεφρό και αναστέλλει την παραγωγή του μορίου προσκόλλησης -1 χωρίς να ελαττώνει τη γλυκόζη αίματος σε επίμυς με ΣΔτ1. (streptozotocin rats) Diabetologia 2011;54: 965 978 Το GLP-1 ελαττώνει την παραγωγή ROS και μειώνει την έκφραση του γονιδίου MCP-1 και την έκφραση πρωτεϊνών σε ανθρώπινα κύτταρα του μεσαγγείου που έχουν εκτεθεί σε AGE. Metabolism 2011;60:1271 1277

Η Exenatide ελαττώνει την Μικροαλβουμινουρία Kidney Blood Press Res 2012;35:483 488

H liraglutide βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ΣΔτ2 Endocrine. 2015 Dec;50(3):620-6

Semaglutide και μακροαλβουμινουρία

Πιθανοί μηχανισμοί: Η εμπαγλιφλοζίνη ελαττώνει την Μικροαλβουμινουρία 1. Ελάττωση ενδοσπειραματικής πίεσης 2. Ελάττωση αρτηριακής πίεσης και αρτηριακής δυσκαμψίας 3. Ελάττωση φλεγμονής και ίνωσης 4. Ελάττωση (μέτρια αλλά σταθερή) του κυκλοφορούντος όγκου 5. Ελάττωση νατριουρητικών ορμονών (νατριουρητικού πεπτιδίου) Ανεξάρτητα από τη HbA1c, την αρτηριακή πίεση και το σωματικό βάρος Diabetologia 2016 59(9): 1860-1870

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Αντιυπερτασικά φάρμακα

Αντιυπερτασική δράση αγωνιστών GLP-1

Αντιυπερτασική δράση αγωνιστών GLP-1 Hypertension. 2014;64:731-737

Καρδιαγγειακά πλεονεκτήματα SGLT-2i 1. Ρύθμιση σακχάρου αίματος Μικρή πιθανότητα υπογλυκαιμιών Ελάττωση των διακυμάνσεων της γλυκόζης πλάσματος Πιθανή ελάττωση της αντίστασης στην ινσουλίνη 1 2. Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης 3. Πιθανή ελάττωση της αρτηριακής δυσκαμψίας 4. Ελάττωση σωματικού βάρους 5. Ελάττωση του σωματικού λίπους 6. Ελάττωση του λόγου αποβολής αλβουμίνης προς κρεατινίνη στα ούρα 7. Ελάττωση του ουρικού οξέος 8. Βελτίωση του λιπαιμικού προφίλ 9. Ελάττωση λευκοκυττάρωσης που προκαλεί η υπεργλυκαιμία * 10. Ελάττωση φλεγμονής * 11. Ελάττωση του οξειδωτικού στρες * * Σε πειραματόζωα 1 J Clin Invest. 2014;124(2):509 514, Diabetes & Vascular Disease Research 2015, Vol. 12(2) 90 100

Η εμπαγλιφλοζίνη ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε άτομα με ΣΔτ2 Ίσως λόγω 1. της διουρητικής δράσης 2. Της ελάττωσης του σωματικού βάρους 3. Της απώλειας νατρίου Η εμπαγλιφλοζίνη ελαττώνει την αρτηριακή δυσκαμψία σε ασθενείς με ΣΔτ1 (σε ευγλυκαιμικό clamp) Χωρίς αύξηση του καρδιακού ρυθμού (πιθανώς λόγω σχετικής καταστολής του Συμπαθητικού ΝΣ) Tikkanen I. et al. Diabetes Care 2015;38:420-428 Cardiovascular Diabetology 2014 13:28

www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 4 October 2016 p. 814

Ποιές ομάδες φαρμάκων; Στατίνες

Cardiovasc Diabetol (2016) 15:95

Μεταβολή στο λιπιδαιμικό προφίλ Changes in LDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides (TG) with SGLT-2 inhibition as reported in pooled analysis. Diabetes & Vascular Disease Research 2015, Vol. 12(2) 90 100

Όμως ο ήλιος δύει για τα πατερναλιστικά μοντέλα της ιατρικής. Είναι πράγματι καιρός να βγάλουμε την αντιπαράθεση από το αμφιθέατρο στα συνέδρια της ADA και να τη βάλουμε στα ιατρεία με τους ασθενείς μας.

Η γνώμη του ομιλητή σχετικά με την κατάργηση ομάδων φαρμάκων Ο ομιλητής διαφωνεί με την κατάργηση ομάδων φαρμάκων διότι έχει τη γνώμη ότι: Η ποικιλία δίνει τη δυνατότητα για εξατομικευμένες εναλλακτικές θεραπείες. Η γενίκευση αδικεί μεμονωμένες εξαιρέσεις. Παραδείγματα: Η απαγόρευση των διγουανιδίων στις ΗΠΑ μέχρι το 1995. Η απαγόρευση της πιογλιταζόνης στην Ινδία το 2013. Η επιστημονική κοινότητα οφείλει να ελέγχει κάθε πρόταση στη λεπτομέρειά της. Οι ριζοσπαστικές λύσεις δεν πρέπει να είναι χαρακτηριστικό της επιστήμης. Μεμονωμένα φάρμακα θα πρέπει να καταργούνται μετά από απόλυτα επιβεβαιωμένες ενδείξεις τοξικότητας, [παραδείγματα: Η απαγόρευση της τρογλιταζόνης, της ροσιγλιταζόνης, της σεριβαστατίνης (πολλά ερωτηματικά), της σισαπρίδης, ή της μπουφλομεδίλης], είτε αποδεδειγμένα μη αποτελεσματικότητας [π.χ. η κατάργηση των αναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης (τολρεστάτη)].

Η γνώμη του ομιλητή σχετικά με την κατάργηση ομάδων φαρμάκων Η ιατρική οφείλει να συνεκτιμά όλες τις καταστάσεις που αφορούν τους ασθενείς. Η οικονομική παράμετρος είναι σημαντική. Σε χώρες με μεγάλο οικονομικό πρόβλημα (π.χ. Ινδία) το κόστος των φαρμάκων είναι πολύ σημαντικό για το σύστημα υγείας Τα παλαιότερα φάρμακα, εφ όσον είναι φθηνότερα (αλλά όχι τοξικά) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για όσο χρόνο είναι αποτελεσματικά (π. χ. η γλιβενκλαμίδη για δύο μόνο έτη) και να εξηγούμε στους ασθενείς ότι με αυτά τα φάρμακα δεν θα ρυθμίζονται για πάντα. Να χρησιμοποιούμε τις άλλες (αποτελεσματικότερες ενδεχομένως) κατηγορίες φαρμάκων αργότερα (μπορεί να μην απαιτείται πρώιμη χρήση ΑΜΕΑ ή ΑΤΙΙi). Αυτό το επιχείρημα άλλωστε χρησιμοποιούμε για την έναρξη της ινσουλίνης. Δεν έχουμε την πολυτέλεια να καταργούμε φάρμακα που αποδεδειγμένα ελαττώνουν τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ιδίως όταν διαμαρτυρόμεθα ότι οι στόχοι για τη ρύθμιση του διαβήτη δεν έχουν επιτευχθεί.

VOLUME 22 NUMBER 7 JULY 2016 pp 694-696 NATURE MEDICINE

VOLUME 22 NUMBER 7 JULY 2016 pp 694-696 NATURE MEDICINE

Ευχαριστώ για την προσοχή σας