ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ Γ.

Η πρόοδος που σημειώθηκε τα τελευταία χρόνια στην αντιμετώπιση των νεοπλασματικών παθήσεων αύξησε την επιβίωση των ασθενών με νεοπλασίες αλλά ταυτόχρονα αύξησε και την συχνότητα εμφάνισης προβλημάτων που παλαιότερα δεν προλάβαιναν να εμφανιστούν

Η πρόοδος που σημειώθηκε τα τελευταία χρόνια στην αντιμετώπιση των νεοπλασματικών παθήσεων αύξησε την επιβίωση των ασθενών με νεοπλασίες αλλά ταυτόχρονα αύξησε και την συχνότητα εμφάνισης προβλημάτων που παλαιότερα δεν προλάβαιναν να εμφανιστούν μεταξύ των πιο συχνών προβλημάτων που εμφανίζονται στα άτομα που έχουν μακροχρόνια επιβίωση μετά από κακοήθεια είναι χαμηλή οστική πυκνότητα με αποτέλεσμα τα οστεοπορωτικά κατάγματα

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΣΕ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Η οστεοπόρωση είναι ένα συχνό και αυξανόμενο πρόβλημα σε ασθενείς με κακοήθειες Τα οστά επηρεάζονται συχνά από τις αντινεοπλασματικές θεραπείες Η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς επιβάλλει την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της οστικής νόσου

Σχετικός κίνδυνος θανάτου μετά από κλινικό κάταγμα Fracture Intervention Trial (FIT)* Οποιοδήποτε συμπτωματικό Μη σπονδυλικό Ισχίου Σπονδυλικής στήλης Αντιβράχιου Αλλο 6.7 8.6 0.0 1.0 2.0 5.0 10.0 16.0 Σχετικός κίνδυνος προσαρμοσμένος με την ηλικία (95% CI) *6459 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 55-81 ετών παρακολουθήθηκαν κατά μέσο όρο 3.8 έτη. Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-561.

J Bone Miner Res 2004;19:1215 1220.

CANCER THERAPIES THAT CAUSE BONE LOSS Surgery that causes hypogonadism (such as oophorectomy, orchiectomy) Gastrectomy Chemotherapy drugs that induce hypogonadism ( methotrexate [Trexall], ifosfamide [Ifex], cyclophosphamide [Cytoxan], doxorubicin [Doxil], fluorouracil [Adrucil], interferon alfa [Intron-A, Roferon-A]) Glucocorticoids (> 5 mg per day for more than 2 months) Thyroid-stimulating hormone suppressive therapy?? Cyclosporine Aromatase Inhibitors Androgen Deprivation Radiation therapy resulting in growth hormone deficiency JAMA 2001;285(6):785-95;

Osteoporosis in Cancer Survivors Breast cancer Prostate cancer Testicular cancer Hodgkin and non-hodgkin lymphoma Acute lymphatic leukemia Hematologic malignancies Osteosarcoma Thyroid cancer?? Gastric cancer Multiple Myeloma?? Brain tumors JAMA 2001;285(6):785-95;

Lack of deleterious effect on bone mineral density of longterm thyroxine suppressive therapy for differentiated thyroid carcinoma Endocrine-Related Cancer (2005) 12 973 981

καρκίνος μαστού: > 80% 10ετής επιβίωση καρκίνος προστάτη: 68 97% 10ετής επιβίωση Cancer statistics, 2006 A Cancer Journal for Clinicians Am J Med. 2010 January ; 123(1): 8

καρκίνος μαστού: > 80% 10ετής επιβίωση καρκίνος προστάτη: 68 97% 10ετής επιβίωση μακροχρόνια επιβίωση παρουσιάζουν ( γύρω στο 80% ) οι συχνότεροι παιδικοί καρκίνοι ( οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, νόσος Hodgkin, non Hodgkin λέμφωμα, όγκοι εγκεφάλου ) Cancer statistics, 2006 A Cancer Journal for Clinicians Am J Med. 2010 January ; 123(1): 8

Volume 11 Supplement 3 Journal of the National Comprehensive Cancer Network

Αίτια απώλειας οστικής πυκνότητας Χημειοθεραπευτικά σχήματα Κορτιζόνη Υπογοναδισμός (οιστρογονικός/ανδρογονικός αποκλεισμός) πρωτοπαθής νόσος αφ εαυτής

O φαύλος κύκλος της οστικής νόσου σε κακοήθεια Clinical pharmacology & Therapeutics VOLUME 91 NUMBER 1 January 2012

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ θεραπείες στο Ca μαστού που αναστέλλουν τη δράση ή σύνθεση οιστρογόνων οδηγούν σε μείωση της οστικής πυκνότητας Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού Χημειοθεραπεία Χειρουργική ή φαρμακευτική ωοθηκεκτομή (GnRH ανάλογα :- γοσερελίνη - λευπρολίδη - Zoladex Daronda) Ταμοξιφαίνη Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού Χημειοθεραπεία Ταμοξιφαίνη Αναστολείς αρωματάσης

Robert Marcus, Osteopororosis, Volume 1-2, Third Edition 2007

Fractures, % 12 10 8 6 4 2 0 N = Median F/U = P <.0001 11 7.7 ATAC 2 6,186 68 months P =.003 5.0 7.0 IES 3 4,724 58 months P <.001 4.0 Letrozole Tamoxifen 1. Adapted from Hadji P. US Oncological Disease. 2007;1:18-21. Available at: http://www.touchoncology.com/files/article_pdfs/onco_7588; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8(2):119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at: SABCS 2008. Abstract 15. 5.7 BIG 1-98 4 8,010 26 months P =.25 4.6 Placebo Anastrozole 5.3 MA.17 5 5,187 30 months Exemestane P = NS 2.3 2.7 TEAM 6 9,670 33 months

Κατάγματα ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με Ca μαστού (Ταμοξιφαίνη vs AI) P<0.001 Osteopor Int, Dec 2010

Annals of Oncology 22: 2546 2555, 2011

The Oncologist 2006;11:1121 1131

Annals of Oncology 22: 2546 2555, 2011

16% 1% 24% 46% 25% 54% 1% 23% 4% 23% 29% 44% The Oncologist 2008;13:187 195

U S O N C O L O G I C A L D I S E A S E 2 0 0 7

Cumulative mean percent change in BMD from baseline, denosumab vs. placebo in women with breast cancer receiving aromatase inhibitors At 12 months, BMD in the lumbar spine increased by 5.5% in the denosumab group compared with the placebo group ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ (denosumab Γ. 4.8%, placebo 0.7%, P < 0.0001). At 24 months, the difference between groups was 7.6%, P < 0.0001 Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:6 297

Percentage of Patients 31 100% 80% 60% 40% 20% 0% Preservation of BMD at Month 24 13% Placebo (N = 122) 3% 80% Denosumab (N = 123) 50% Percentage Change From Baseline Gain (> 6%) Moderate Gain (> 3% to 6%) Minimal Gain (> 0% to 3%) Loss ( 0%) Ellis GK et al. J Clin Oncol. 2008;26:4875-4882.

Ellis GK et al. J Clin Oncol. 2008;26:4875-4882.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Ενώ σε ηλικία 40-50 ετών οι άντρες παρουσιάζουν οστική απώλεια 0.5-1% /έτος σαν αποτέλεσμα της σταδιακής μείωσης των ανδρογόνων, οι ασθενείς με Ca προστάτη παρουσιάζουν μεγαλύτερη μείωση της οστικής πυκνότητας συγκριτικά με υγιείς της ίδιας ηλικία Hormone-naive patients with advanced prostate cancer have significantly lower bone mineral density (BMD) compared with age-matched controls. Using forearm densitometry, BMD was expressed as the standard deviation below the mean for a healthy population age 20 40 years (T score) and for a healthy age-matched population (Z score). *p < 0.05 J Urol Int 92(7), 690 694 (2003)

Καρκίνος προστάτη Κεντρική στρατηγική της αντιμετώπισης του μη μεταστατικού καρκίνου του προστάτη είναι η θεραπεία αποκλεισμού των ανδρογόνων (deprivation therapy ADT) που παράγονται από τους όρχεις ( 95%) και από τα επινεφρίδια ( 5%)

Χειρισμοί για αποκλεισμό των ανδρογόνων σε καρκίνο προστάτη Αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή GnRH αγωνιστές GnRH ανταγωνιστές Αντιανδρογόνα Συνδυασμός GnRH αγωνιστών και αντιανδρογόνων

Δράση των φαρμάκων του καρκίνου προστάτη

Η θεραπεία αποκλεισμού των ανδρογόνων επιταχύνει την οστική απώλεια J Clin Endocrinol Metab 87(8), 3656 3661 (2002).

Κατάγματα σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη που έλαβαν ADT P= 0.001 σημαντικά περισσότερα κατάγματα ΣΣ και περιφερικά σε 288 άνδρες με καρκίνο προστάτη που πήραν GnRH αγωνιστές συγκριτικά με 300 που δε πήραν ADT

Fracture rate per person per year, % ADT και κατάγματα σε Ca προστάτη 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 p < 0.001 12.6% 19.4% Shahinian 2005 Shahinian 1 (1-5 year) 20051 αναδρομική μελέτη 50613 ανδρών με καρκίνο προστάτη No ADT ADT 1. Shahinian, et al. N Engl J Med 2005;154-64;.

ADT και κίνδυνος κατάγματος Ο καταγματικός κίνδυνος αυξάνει ανάλογα των δόσεων GnRH αγωνιστή που χορηγήθηκαν τον πρώτο χρόνο της θεραπείας N Engl J Med 2005; 352:154-164

Πρόληψη της οστικής απώλειας σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη με διφωσφονικά Zoledronate 4 mg IV /12 months 1 Zoledronate 4 mg IV /3 months 2 Alendronate 70 mg Oral /weekly 3 p< 0.0001 Total hip Lumbar spine Total hip Lumbar spine Tota hip Lumbar spine -4-2 0 2 4 6 8 Change in BMD (%) after 1 year Placebo Drug 1. Michaelson, et al. J Clin Oncol 2007;25:1038-42; 2. Smith, et al. J Urol 2003;169:2008-12; 3. Greenspan, et al. J Clin Oncol 2008;26:4426-34.

NNT zoledronic acid : 2,68 alendronate : 3,06 clodronate : 2,49 Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2012) 15, 36 44

NNT vertebral fracture non-vertebral fracture Bisphosphonates : 100 52.6 zoledronic acid : 41.6 17.5 Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2012) 15, 36 44

Clin Cancer Res 2006;12(20 Suppl) October 15, 2006

THE JOURNAL OF UROLOGY H μετά διετία επίπτωση νέων σπονδυλικών καταγμάτων ήταν 4.9% (23 ασθενείς) με placebo vs 2.5% (11) με toremifene, μια σημαντική μείωση του relative risk κατά 50% (95% CI 1.5 to 75.0, p< 0.05).. H μετά διετία επίπτωση όλων καταγμάτων ήταν 10.3% (47 ασθενείς) με placebo vs 6.3% (28) με toremifene, μια σημαντική μείωση του relative risk κατά 38% (95% CI 2.2 to 60.2, p = 0.036).. THE JOURNAL OF UROLOGY Vol. 184, 1316-1321, October 2010

Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:6

p< 0.0001 Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:6

Algorithm for the management of bone health in cancer patients in the United States. Volume 11 Supplement 3 Journal of the National Comprehensive Cancer Network

Volume 11 Supplement 3 Journal of the National Comprehensive Cancer Network

άτομα που επιβιώνουν από καρκίνο παιδικής ηλικίας τριάντα χρόνια μετά, σχεδόν τα 2/3 των ατόμων που επιβίωσαν από παιδικό καρκίνο, παρουσιάζουν τουλάχιστον μια σοβαρή νόσο που σχετίζεται με τη θεραπεία που τους είχε χορηγηθεί και το 1/3 αυτών των διαταραχών είναι τόσο σοβαρές που οδηγούν σε καταστάσεις απειλητικές για την ζωή

άτομα που επιβίωσαν από καρκίνο παιδικής ηλικίας έχουν μειωμένη οστική πυκνότητα και αυξημένο καταγματικό κίνδυνο Aisenberg et al 2008, Wasilewski-Masker et al 2008 Αν και η οστική πυκνότητα βελτιώνεται μετά τη θεραπεία, οι ασθενείς παραμένουν σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπενίας/οστεοπορωσης μακροχρόνια Thomas et al 2008. Wasilewski-Masker et al 2008

ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ( ΟΛΛ) ο ποιο κοινός καρκίνος παιδικής ηλικίας, θεραπεύεται σε ποσοστό γύρω στο 80% Οστεοπενία/οστεοπορωση έχει παρατηρηθεί σε όλες τις φάσεις της νόσου ( διάγνωση θεραπεία - μεταθεραπευτική περίοδο μέχρι και 20 χρόνια ) κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ 10 20% των παιδιών παρουσιάζουν μειωμένη BMD στην ΟΜΣΣ κατάγματα παρουσιάζονται πάνω από 39% κατά την διάρκεια της θεραπείας της ΟΛΛ

HODGKIN S ΛΕΜΦΩΜΑ ( ΗL) ο ποιο κοινός καρκίνος εφηβικής ηλικίας, θεραπεύεται σε ποσοστό γύρω στο 90% σε παρακολούθηση 24 ετών Οστεοπενία έχει διαπιστωθεί στο 41% των ασθενών με Hodgkin s λέμφωμα

Korean J Pediatr 2013;56(2):60-67

Αίτια απώλειας οστικής πυκνότητας σε άτομα που επιβίωσαν από καρκίνο παιδικής και εφηβικής ηλικίας πρωτοπαθής νόσος αφ εαυτής χημειοθεραπευτικά σχήματα ( μεθοτρεξάτη ) χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ορμονικές ανεπάρκειες που σχετίζονται με τις κακοήθειες ή τη θεραπευτική αντιμετωπισή τους (GH, ορμόνες του φύλου)

αντιμετώπιση οστεοπόρωσης στις κακοήθειες παιδικής/εφηβικής ηλικίας προληπτικά μέτρα πρόσληψη ασβεστίου & βιταμίνης D διακοπή καπνίσματος άσκηση χορήγηση ορμονών φύλου ή GH

Efficacy of pamidronate in children with low bone mineral density during and after chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia and non-hodgkin lymphoma * Pamidronate was infused at 1mg/kg/day for 3 days at 1 4 month intervals * Blood Res 2013;48:99-106.

* * 800 to 1,500 mg daily (for 10 to 50 years old)., Patients ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ with diagnosed Γ. osteoporosis should receive 1,500 mg of calcium daily Vitamin D supplementation: at least 200 IU. Korean J Pediatr 2013;56(2):60-67

Συμπερασματικά όσο αυξάνεται το προσδόκιμο επιβίωσης, στόχος θα γίνεται η ποιότητα ζωής των ασθενών που επιβιώνουν από κακοήθειες Ανάγκη μακροχρόνιας παρακολούθησης σε επιβιώσαντες από κακοήθειες για έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της Οστεοπόρωσης & του αυξημένου καταγματικού κινδύνου που μπορεί να προκαλέσουν σοβαρά προβλήματα υγείας στα άτομα αυτά