ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΜΗΝΟΜΗΤΡΟΡΡΑΓΙΩΝ ΤΗΣ ΕΦΗΒΕΙΑΣ: ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΑ Γ. ΜΠΕΣΙΡΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2014

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΜΗΝΟΜΗΤΡΟΡΡΑΓΙΩΝ ΤΗΣ ΕΦΗΒΕΙΑΣ: ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΑ Γ. ΜΠΕΣΙΡΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2014

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ Επίκουρος καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής ΑΣΗΜΙΝΑ ΓΑΛΛΗ - ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ Αναπληρώτρια καθηγήτρια Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας ΑΛΕΞΙΟΣ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ Αναπληρωτής καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας

1 Περιεχόμενα σελίδα Πρόλογος 3 Συντομογραφίες 5 Γενικό μέρος 7 Κεφάλαιο 1. Εισαγωγικά στοιχεία και ορισμοί 9 1.1. Εισαγωγικά στοιχεία 9 1.2. Ορισμοί 10 Κεφάλαιο 2. Φυσιολογία και Παθολογική Φυσιολογία 13 Κεφάλαιο 3. Διαγνωστική προσέγγιση 15 Κεφάλαιο 4. Κλινική εικόνα και διαφορική διάγνωση 19 Κεφάλαιο 5. Θεραπευτική προσέγγιση 23 5.1. Μετάγγιση αίματος 23 5.2. Ορμονική θεραπεία 24 5.2.1. Άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση 25 5.2.2. Θεραπεία συντήρησης 29 5.3. Μη ορμονική θεραπεία 31 5.4. Χειρουργική αντιμετώπιση 34 Ειδικό μέρος 35 Κεφάλαιο 6. Σκοπός 37 Κεφάλαιο 7. Υλικό και Μέθοδοι 39 7.1. Στρατηγική αναζήτησης 39 7.2. Κριτήρια εισόδου Κριτήρια αποκλεισμού 40 7.3. Αποτελέσματα βιβλιογραφικής αναζήτησης 40 7.4. Συλλογή δεδομένων 42 7.5. Εκβάσεις 42 Κεφάλαιο 8. Αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης 43 8.1. Μεφαιναμικό οξύ έναντι εικονικού φαρμάκου 47 8.2. Τρανεξαμικό οξύ έναντι εικονικού φαρμάκου 48 8.3. Συζευγμένα οιστρογόνα έναντι εικονικού φαρμάκου 50 8.4. Ενδοφλέβια συζευγμένα οιστρογόνα έναντι ορμονικής 51 θεραπείας από του στόματος 8.5. Τριφασικό συνδυασμένο αντισυλληπτικό δισκίο έναντι 52 εικονικού φαρμάκου

2 8.6. Μονοφασικό συνδυασμένο αντισυλληπτικό δισκίο 53 Κεφάλαιο 9. Συζήτηση 55 9.1. Σύνοψη των αποτελεσμάτων 55 9.2. Περιορισμοί της συστηματικής ανασκόπησης 56 9.3 Μελλοντικές προοπτικές 57 Συμπεράσματα 59 Περίληψη 61 Abstract 63 Βιβλιογραφία 65

3 Πρόλογος Η εφηβεία αποτελεί περίοδο συνεχών σωματικών, ορμονικών και ψυχολογικών μεταβολών. Η μεγάλη συχνότητα και ποικιλία των προβλημάτων της συγκεκριμένης μεταβατικής ηλικίας, σε συνδυασμό με το μικρό αριθμό μελετών που είχαν εκπονηθεί για το συγκεκριμένο ηλικιακό φάσμα είχε ως αποτέλεσμα το ερευνητικό ενδιαφέρον να στραφεί προς την κατεύθυνση αυτή, κατά την τελευταία δεκαετία. Η προσέλευση της εφήβου στον ιατρό λόγω διαταραχών της εμμηνορρυσίας αποτελεί συνηθισμένο φαινόμενο στην κλινική πράξη. Η απουσία επιστημονικά τεκμηριωμένου θεραπευτικού πρωτοκόλλου μας ώθησε στην εκπόνηση της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης της βιβλιογραφίας, προκειμένου να προσδιορισθεί το καταλληλότερο σκεύασμα (οιστρογόνα, προγεσταγόνα, συνδυασμός), η δοσολογία, η οδός χορήγησης αλλά και η ασφάλεια των προτεινόμενων προσεγγίσεων. Η παρούσα διπλωματική εργασία με τίτλο «Θεραπευτική αντιμετώπιση των μηνομητρορραγιών της εφηβείας: συστηματική ανασκόπηση» εκπονήθηκε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία», της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ). Η εκπόνησή της δε θα ήταν εφικτή χωρίς την πολύτιμη συμβολή του επιβλέποντος καθηγητή Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής ΑΠΘ, Δημήτριου Γ. Γουλή. Θα ήθελα να εκφράσω την απεριόριστη ευγνωμοσύνη μου για την ενεργό συμμετοχή του, τη συνέπεια, τις στοχευμένες παρατηρήσεις και την άριστη επιστημονικά καθοδήγησή του, καθ όλη τη διάρκεια συγγραφής του παρόντος πονήματος. Οι πολύτιμες γνώσεις, η ερευνητική του εμπειρία και η πολυσχιδής προσωπικότητά του ήταν καθοριστικές στην προσέγγιση και εκπόνηση της μελέτης. Εντυπωσιάστηκα από το ήθος, την υπομονή, τη δικαιοσύνη και την εργατικότητά του, αρετές που διέπουν έναν καταξιωμένο πανεπιστημιακό λειτουργό και αποτελούν παράδειγμα προς μίμηση για κάθε νέο επιστήμονα.

4 Τον ανάλογο σεβασμό και εκτίμηση οφείλω στην αναπληρώτρια καθηγήτρια Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Ασημίνα Γαλλή Τσινοπούλου, της οποίας η καθοδήγηση και οι συμβουλές δημιουργούν τις κατάλληλες προϋποθέσεις κάθε επιτυχούς ερευνητικής προσπάθειας. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον αναπληρωτή καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας Αλέξιο Παπανικολάου. Οι πολύτιμες γνώσεις, η πολυετής εμπειρία και οι υποδείξεις του ήταν καθοριστικές και απαραίτητες για την περάτωση της μελέτης. Τελος, χρωστώ ένα μεγάλο ευχαριστώ στους γονείς μου, που με τη στήριξη και την αγάπη τους όλα αυτά τα χρόνια συνέβαλαν στη υλοποίηση των στόχων μου και στις προσωπικές μου επιτυχίες. Αφιερώνω την παρούσα μελέτη στην μνήμη του λατρευτού μου πατέρα Γεωργίου, που νιώθω νοερά τη δυναμική του παρουσία σε κάθε σημαντική στιγμή της ζωής μου.

5 Συντομογραφίες Αγγλικοί όροι APTT CAH COC DDAVP DUB E 2 EACA FSH FVIII:C GnRH GPlb HPO LH LNG IUS MPA MRI n NSAIDs PBCA score PCOS POP PT TSH TXA vwd Activated Partial Thromboplastin Time Congenital Adrenal Hyperplasia Combined Oral Contraceptives 1-Desamino-8-D-arginine Vasopressin Dysfunctional Uterine Bleeding Estradiol Epsilon-Aminocaproic Acid Follicle Stimulating Hormone Factor VIII-coagulant Gonadotropin Releasing Hormone Platelet Glycoprotein lb Hypothalamic Pituitary Ovarian Luteinizing Hormone Levonorgestrel Intrauterine System Medroxyprogesterone Acetate Magnetic Resonance Imaging Number Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Pictorial Blood Assessment Chart and Scoring System Polycystic Ovary Syndrome Progestogen-Only Pill Prothrombin Time Thyroid Stimulating Hormone Tranexamic Αcid von Willebrand Disease

6 vwf vwf:ag vwf:rco WHO von Willebrand Factor von Willebrand Factor Antigen von Willebrand Factor Ristocetin Cofactor Activity World Health Organization Ελληνικοί όροι ΑΠΘ ΗΠΑ ΣΜΝ Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7

9 Κεφάλαιο 1 Εισαγωγικά στοιχεία και ορισμοί 1.1. Εισαγωγικά στοιχεία O Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) ορίζει την εφηβεία ως την ηλικία μεταξύ 10 και 19 ετών. Αποτελεί ένα μεταβατικό στάδιο μεταξύ της παιδικής ηλικίας και της ενηλικίωσης, κατά την οποία συμβαίνουν σημαντικές σωματικές και ψυχικές αλλαγές. Ο όρος «ήβη» αναφέρεται σε μια σύντομη περίοδο, κατά την οποία πραγματοποιούνται οι βιοσωματικές αλλαγές, που σχετίζονται με την ωρίμανση της γενετήσιας λειτουργίας. Κάποιες από αυτές τις αλλαγές, που ονομάζονται «πρωτογενή χαρακτηριστικά της ήβης», αναφέρονται στην ανάπτυξη του γεννητικού συστήματος (όρχεων του άρρενος, ωοθηκών του θήλεος), στην παραγωγή ώριμων σπερματικών κυττάρων (σπερματοζωαρίων του άρρενος, ωαρίων του θήλεος), στην ανάπτυξη και τη λειτουργική προετοιμασία της μήτρας για την κύηση και στην ανάπτυξη των αναπαραγωγικών οργάνων του άρρενος. Άλλες αλλαγές, που ονομάζονται «δευτερογενή χαρακτηριστικά της ήβης», αναφέρονται σε εξωτερικά και φυσιογνωμικά χαρακτηριστικά, τα οποία συμβάλλουν στην ετερόφυλη έλξη και τη σεξουαλική καταλληλότητα (η ηβική τρίχωση, η διόγκωση των μαστών στα κορίτσια, η τρίχωση του προσώπου στα αγόρια, η αλλαγή στον τόνο της φωνής). Η πρώτη εμμηνορρυσία του θήλεος καλείται εμμηναρχή και αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της εφηβείας. Επέρχεται, συνήθως, 2-3 έτη μετά τη θηλαρχή, στο στάδιο IV της ανάπτυξης του μαζικού αδένα κατά Tanner. Από το 1800 εως το 1950, η εμμηναρχή εμφανίζεται σε ολοένα και νεαρότερες ηλικίες. Στις ημέρες μας, παρά τις παρατηρούμενες διακυμάνσεις, η εμμηναρχή εμφανίζεται, στις αναπτυγμένες χώρες, συνήθως μεταξύ 12 και 13 ετών. (1,2) Διαφορές αναφέρονται ως προς τη φυλή και την εθνικότητα. Η μέση ηλικία εμφάνισης της εμμηναρχής είναι τα 12,1 έτη για τη μαύρη φυλή, 12,2 έτη για τις Μεξικανές και 12,7 έτη για τη λευκή φυλή. (3) Στην Ελλάδα ηλικία εμφάνισης εμμηναρχής είναι τα 12,3 έτη.

10 Η ανώμαλη κολπική αιμορραγία συμβαίνει συχνά κατά την εφηβεία, ανησυχεί ιδιαίτερα τα νεαρά άτομα και τις οικογένειές τους και αποτελεί την πιο συχνή αιτία προσέλευσης τους στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και στους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης. Η μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία μπορεί να οφείλεται σε πολλές παθολογικές καταστάσεις. Παρά το ευρύ φάσμα της αιτιών, η πιο πιθανή διάγνωση, μεταξύ των κατά τα άλλα υγιών εφήβων, είναι η δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας (dysfunctional uterine bleeding - DUB). Η παραπάνω κατάσταση οφείλεται στην ανωριμότητα του άξονα «υποθάλαμος υπόφυση - ωοθήκες», η οποία οδηγεί σε ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους και απρόβλεπτη αιμορραγία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η ανώμαλη κολπική αιμορραγία μπορεί να είναι το πρώτο κλινικό σύμπτωμα μιας πιο σοβαρής υποκείμενης νόσου. (4) Ως εκ τούτου, η DUB αποτελεί διάγνωση εξ αποκλεισμού. 1.2. Ορισμοί Ως μηνορραγία ορίζεται η υπερβολική απώλεια αίματος κατά τη διάρκεια της εμμηνορυσίας. Κλασικά, αποτελεί αιμορραγία που διαρκεί περισσότερο από 7 συνεχόμενες ημέρες ή με απώλεια αίματος μεγαλύτερη των 80 ml, η οποία εμφανίζεται σε τακτά χρονικά διαστήματα. Ως μητρορραγία ορίζεται η ακανόνιστη αιμορραγία, ενώ ως μηνομητρορραγία η ακανόνιστη αιμορραγία μεταξύ των εμμηνορρυσιών ή η παρατεταμένη εμμηνορυσία. Η εκτίμηση της ποσότητας της απώλειας αίματος είναι υποκειμενική. Σύμφωνα με μία πρόσφατη μελέτη, οι γυναίκες που χαρακτήρισαν την εμμηνορρυσία τους ως «πολύ βαριά» είχαν μια μέση απώλεια αίματος κατά 61% (23-110%) υψηλότερη συγκριτικά με τις γυναίκες που χαρακτήρισαν την εμμηνορρυσία τους ως «φυσιολογική». (5) Το ακριβές εργαλείο για την αντικειμενική εκτίμηση της απώλειας αίματος είναι η ποσοτικοποίηση της αλκαλικής αιματίνης, μια πολύπλοκη και χρονοβόρα τεχνική. (6) Μία εναλλακτική προσέγγιση είναι η χρήση ενός εικονογραφημένου διαγράμματος αξιολόγησης απώλειας αίματος (PBAC), εκτιμώντας το αποτύπωμα των σταγόνων αίματος των χρησιμοποιούμενων προϊόντων υγιεινής, καθώς και το συνολικό αριθμό των

11 προϊόντων. (7) Βαθμολογία > 100 αντιστοιχεί σε απώλεια αίματος > 80 ml. Η PBAC αποτελεί μία απλή, φθηνή και ακριβή μέθοδο, με ευαισθησία και ειδικότητα που ξεπερνούν το 80%. (7,8) Πολλές έφηβες με μηνορραγία δε γνωρίζουν ότι πάσχουν από τη συγκεκριμένη διαταραχή της εμμηνορρυσίας. (9) Μια πιθανή εξήγηση είναι το γεγονός ότι συνήθως δε συζητούν τις εμμηνορρυσιακές τους εμπειρίες με άλλους. Στην περίπτωση που αποφασίζουν να μιλήσουν με κάποιον, επιλέγουν κυρίως μέλη της οικογένειάς τους, τα οποία τους δίνουν λανθασμένες πληροφορίες, καθώς συχνά έχουν παρόμοιες εμπειρίες, τις οποίες θεωρούν φυσιολογικές. (10)

13 Κεφάλαιο 2 Φυσιολογία και Παθοφυσιολογία Η μέση διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου της ενηλίκου είναι 28 ημέρες, με εύρος από 24 έως 35 ημέρες. (11,12) Κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης του κύκλου, η παλμική έκκριση της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) από τον υποθάλαμο διεγείρει την έκκριση της ωχρινοτρόπου (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH ) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Οι FSH και LH διεγείρουν την ανάπτυξη ενός κυρίαρχου ωοθυλακίου στις ωοθήκες (εξωκρινής λειτουργία), καθώς και την παραγωγή οιστραδιόλης (Ε 2 ) (ενδοκρινής λειτουργία). Κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης, η Ε 2 καταστέλλει την παραγωγή της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Όταν το ωάριο έχει σχεδόν ωριμάσει, οι συνεχώς αυξανόμενες συγκεντρώσεις της Ε 2 ξεπερνούν έναν ουδό, πάνω από τον οποίον το αποτέλεσμα αντιστρέφεται και η Ε 2 διεγείρει την παραγωγή και έκκριση της LH. Αυτή η διαδικασία, γνωστή ως «κύμα» ή «αιχμή LH», ξεκινά περίπου την 14η μέρα του κύκλου και μπορεί να διαρκέσει έως 48 ώρες. Η ωοθυλακιορρηξία συμβαίνει, περίπου, 12 ώρες μετά την αιχμή της LH. Μετά από αυτήν ακολουθεί η ωχρινική ή εκκριτική φάση. Οι γοναδοτροπίνες FSH και LH είναι υπεύθυνες για τη μετατροπή του κυρίαρχου ωοθυλακίου σε ωχρό σωμάτιο, μετά την ωοθυλακιορρηξία. Το ωχρό σωμάτιο συνεχίζει να αυξάνεται και παράγει μεγάλες ποσότητες ορμονών, κυρίως προγεστερόνης, με παρατηρούμενη αιχμή 8 ημέρες μετά την την αιχμή της LH. Ενώ η ωχρινική φάση εμφανίζει σταθερή διάρκεια 14 ημερών, η διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης μπορεί να ποικίλει, οδηγώντας σε μεταβλητότητα της διάρκειας του κύκλου. Οι ορμόνες που παράγονται από το ωχρό σωμάτιο καταστέλλουν την παραγωγή των γοναδοτροπινών, τις οποίες χρειάζεται το ωχρό σωμάτιο για τη διατήρησή του. Η ελάττωση των συγκεντρώσεων των γοναδοτροπινών έχει ως αποτέλεσμα την υποστροφή του ωχρού σωματίου, την ελάττωση των συγκεντρώσεων της προγεστερόνης και την απόπτωση της λειτουργικής στιβάδας του ενδομητρίου, που γίνεται αντιληπτή ως εμμηνορρυσία. Κατά μέσο όρο, η απώλεια αίματος κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας είναι 40 ml, με τα 25-69 ml να θεωρούνται φυσιολογικό εύρος. (13) Η μεγαλύτερη ποσότητα χάνεται κατά τις

14 πρώτες ημέρες της εμμηνορρυσίας, η διάρκεια της οποίας κυμαίνεται από 2 έως 7 ημέρες. Η έκκριση των γοναδοτροπινών στην κυκλοφορία ή η αποθήκευσή τους σε κυστίδια στα γοναδοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης εξαρτάται από τις συγκεντρώσεις της Ε 2. Η τελευταία εμφανίζει θετική ή αρνητική παλίνδρομη δράση στην έκκριση των γοναδοτροπινών, ανάλογα με την συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Μικρές συγκεντρώσεις Ε 2 αναστέλλουν την απελευθέρωση, ενώ συγχρόνως ενισχύουν τη βιοσύνθεση των γοναδοτροπινών, δρώντας συνεργιστικά με τη GnRH, σε υποθαλαμικό και υποφυσιακό επίπεδο. Μεγαλύτερες συγκεντρώσεις Ε 2 ή παρατεταμένη χρονικά δράση της διεγείρουν την έκλυση των γοναδοτροπινών. Η προγεστερόνη προκαλεί θετικό μηχανισμό παλίνδρομης ρύθμισης, μόνο εάν υπάρξει προηγουμένως οιστρογονική επίδραση. Ταυτόχρονη χορήγηση οιστρογόνων και προγεστερόνης προκαλεί αρνητικό μηχανισμό παλίνδρομης ρύθμισης (αντισυλληπτικά δισκία). Κατά την εφηβεία και συγκεκριμένα κατά τα πρώτα 2 έως 5 έτη μετά την εμμηναρχή, η θετική παλίνδρομη ρύθμιση της Ε 2 στην έκκριση της LH δε συμβαίνει πάντα. Στα κορίτσια με εμμηναρχή < 12 ετών, μεταξύ 12-13 ετών και > 13 ετών το 50% των κύκλων είναι ωορρηκτικοί σε ένα, τρία και 4,5 χρόνια, αντίστοιχα. (14) Η παρουσία ωοθυλακιορρηκτικών κύκλων οδηγεί σε κυκλική εμμηνορρυσιακή αιμορραγία. Σε περίπτωση ανωοθυλακιορρηξίας, το ωχρό σωμάτιο δεν παράγεται και η ωοθήκη δεν εκκρίνει προγεστερόνη, παρά το γεγονός ότι συνεχίζεται η παραγωγή Ε 2. Η συνεχής έκκριση Ε 2 έχει ως αποτέλεσμα η εμμηνορυσιακή αιμορραγία να μην είναι κυκλική και η ποσότητα του αίματος να μην είναι σταθερή. Επίσης, η συνεχής παραγωγή Ε 2 διεγείρει το ενδομήτριο, με αποτέλεσμα την αύξηση του πάχους του. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία έχει συσχετιστεί με υπερπλασία του ενδομητρίου και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομήτριου. (15) Η παχυσαρκία προάγει την περιφερειακή μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, ενισχύοντας περαιτέρω την υπερπλασία του ενδομητρίου.

15 Κεφάλαιο 3 Διαγνωστική προσέγγιση Η εκτίμηση της εφήβου με ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας ξεκινά με τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού. Το ατομικό ιστορικό θα πρέπει να λαμβάνεται σε δυο χρόνους. Αρχικά με την παρουσία του κηδεμόνα στο ιατρείο και έπειτα χωρίς αυτόν. Ο κηδεμόνας είναι πιο ακριβής και παραθέτει σημαντικά στοιχεία και λεπτομέρειες, τα οποία ενδεχομένως η μικρή ασθενής να παραλείψει. Επιπλέον, πολλές έφηβες επιθυμούν να συνοδεύονται από τον έναν γονέα τους μιας και νιώθουν άβολα όταν συζητούν για την εμμηνορρυσία με τον ιατρό. Αντίθετα, οι σεξουαλικά ενεργές έφηβες προτιμούν να είναι μόνες τους κατά τη διάρκεια της συνέντευξης. Είναι σημαντικό να ληφθεί ένα λεπτομερές ατομικό (εμμηναρχή, χαρακτηριστικά εμμηνορρυσίας, εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων, χρόνια νόσος) και οικογενειακό ιστορικό (αιμορραγικές διαταραχές, υπογονιμότητα, διαταραχές της εμμηνορρυσίας, θυρεοειδοπάθεια, διαβήτης, διαταραχές των λιπιδίων, ηλικία της εμμηναρχής της μητέρας και των αδελφών). Η γενική εξέταση περιλαμβάνει τη μέτρηση του ύψους, του βάρους, του ανοίγματος των χεριών (arm span), την εκτίμηση του σωματότυπου και την κατανομή του λίπους, τη μέτρηση των ζωτικών σημείων, την ψηλάφηση του θυρεοειδούς αδένα και την αναζήτηση σημείων αυξημένης παραγωγής ανδρογόνων. Επιπρόσθετα, εκτιμάται η ενδεχόμενη ύπαρξη παχυσαρκίας και υπερτρίχωσης, ευρήματα που σχετίζονται με χρόνια ανωοθυλακιορρηξία. (16) Οφθαλμολογική εκτίμηση και βυθοσκόπηση διενεργούνται πάντα, για τον αποκλεισμό όγκου της υπόφυσης. Η κλινική εξέταση ολοκληρώνεται με την σταδιοποίηση κατά Tanner των μαστών, την αναζήτηση γαλακτόρροιας, την εξέταση του δέρματος για μελανίζουσα ακάνθωση ή ενδείξεις διαταραχής της πήξης του αίματος (π.χ. πετέχειες, μώλωπες, κ.ά.) και την ψηλάφηση της κοιλιάς για τυχόν μάζα της μήτρας ή των ωοθηκών. Η εξέταση των έξω γεννητικών οργάνων διενεργείται σε όλους τους ασθενείς, όπου εκτιμάται το μέγεθος της κλειτορίδας, η τριχοφυΐα του εφηβαίου και η αρτιότητα του παρθενικού υμένα. Επίσης, είναι σημαντικό να αποκλείονται

16 αιτίες αιμορραγίας εκτός της μήτρας (π.χ. τραυματισμός του περινέου, βλάβες του αιδοίου, σημεία σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων). Τα κορίτσια που έχουν σημάδια τραύματος στο περίνεο θα πρέπει να ερωτηθούν κατ ιδίαν, για τον αποκλεισμό σεξουαλικής κακοποίησης. Στις έφηβες με μηνορραγία που επισκέπτονται τους παρόχους υγείας θα πρέπει να ερευνάται το ενδεχόμενο ύπαρξης διαταραχής της πήξης του αίματος, παρά το γεγονός ότι δεν έχει καθοριστεί με σαφήνεια συγκεκριμένο πρωτόκολλο, σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τη χρησιμότητα ειδικών εργαστηριακών και απεικονιστικών εργαλείων. Το υπερηχογράφημα της πυέλου αρκεί για να εκτιμηθεί το πάχος του ενδομητρίου και να αποκλεισθούν δομικές ανωμαλίες ή μάζες των ωοθηκών. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας και της καλύτερης διακριτικής ικανότητας, συνήθως, απεικονίζει περισσότερες λεπτομέρειες και οριστικοποιεί τη διάγνωση. Το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης πρέπει να αποκλείεται εξ αρχής, με τη χρήση απλής δοκιμασίας εγκυμοσύνης. Εκτός της γενικής αίματος (αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, αριθμός αιμοπεταλίων) θα πρέπει να διενεργούνται οι εξής δοκιμασίες: χρόνος προθρομβίνης (PT), χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt) και προσδιορισμός ινωδογόνου, ποσοτικός και ποιοτικός. Εφόσον οι παραπάνω δοκιμασίες είναι παθολογικές, θα πρέπει να εκτιμάται η λειτουργία των παραγόντων της πήξεως του αίματος: ανίχνευση αντιγόνου του παράγοντα του von Willebrand (vwf:ag), δραστικότητα συμπαράγοντα ριστοσετίνης (vwf:rco) και συγκεντρώσεις παράγοντα VIII. Σε περίπτωση ελαττωμένης συγκέντρωσης του vwf ή ελαττωμένης δραστικότητας του συμπαράγοντα ριστοσετίνης γίνεται ανάλυση των πολυμερών του vwf. Η ανάλυση του συμπαράγοντα ριστοσετίνης εκτιμά τη λειτουργία του vwf με το να προσδιορίζει την προκαλούμενη από τη ριστοσετίνη δέσμευση του vwf στην GPIb των αιμοπεταλίων, που οδηγεί σε συγκόλληση. Ο προσδιορισμός του συμπαράγοντα ριστοσετίνης αποτελεί την πιο ειδική ανάλυση για τη διάγνωση της νόσου von Willebrand (vwd). Η

17 δραστικότητα του συμπαράγοντα ριστοσετίνης είναι ελαττωμένη σ όλους τους τύπους της vwd, ενώ είναι φυσιολογική στην αιμορροφιλία Α. Ο παράγοντας VΙΙΙ παράγεται στο ήπαρ και, πιθανόν, σε άλλους ιστούς. Κυκλοφορεί στο αίμα δεσμευμένος στον vwf και, ως εκ τούτου, προστατεύεται από πρώιμη αποδόμηση από την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Ο παράγοντας VΙΙΙ αποτελεί τμήμα της ενδογενούς οδού της πήξης και η δραστικότητά του πρέπει να ελέγχεται. Αυτές οι δοκιμές μπορούν να επαναληφθούν για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της vwd, καθώς οι συγκεντρώσεις του παράγοντα στο αίμα παρουσιάζουν μεγάλες διακυμάνσεις. Μία τουλάχιστον αιμοληψία θα πρέπει να πραγματοποιείται κάτα την εμμηνορρυσία, όπου οι συγκεντρώσεις του vwf:ag και FVIII:C είναι τα χαμηλότερα. (17) Οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντισυλληπτικά θα πρέπει να υποβάλλονται στις παραπάνω δοκιμές στο τέλος της εβδομάδας του εικονικού φαρμάκου, ώστε τα αποτελέσματα να είναι αξιόπιστα. Δεδομένου ότι ένα πλήθος παραγόντων επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις vwf και καθιστούν δύσκολη την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, συνιστάται εκτίμηση από αιματολόγο. Τέλος, σε περίπτωση που ο έλεγχος για τη vwd αποβεί αρνητικός, ενώ υπάρχει οικογενειακό ιστορικό αιμορραγικής διάθεσης, θα πρέπει να εκτιμάται η ύπαρξη διαταραχής στη λειτουργία και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. (18,19) Ο έλεγχος θρομβοπενίας περιλαμβάνει τόσο τη μέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, όσο και την εκτίμηση του μεγέθους και της μορφολογίας των αιμοπεταλίων. Προηγούμενες μετρήσεις αιμοπεταλίων είναι καθοριστικές στη διάκριση της επίκτητης θρομβοπενίας από τη συγγενή μορφή. Κατά τη λήψη του ατομικού ιστορικού θα πρέπει να καταγραφεί η φαρμακευτική αγωγή που λαμβάνει η ασθενής και να διακόπτεται η λήψη φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τα αιμοπετάλια, εφ όσον αυτό είναι εφικτό, 10-14 ημέρες πριν την εξέταση. Για να εκτιμηθεί η πραγματική συγκέντρωση αιμοπεταλίων, πρέπει να ληφθούν δείγματα που ελήφθησαν πρόσφατα και δεν είναι θρομβοπενικά. (18) Η κυτταρομετρία ροής είναι χρήσιμη για την διάγνωση του συνδρόμου Bernard Soulier και της θρομβοασθένειας Glanzmann's. (18) Η δυσλειτουργική συσσώρευση των αιμοπεταλίων μπορεί επίσης να οφείλεται

18 σε φάρμακα, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDs), αντιισταμινικά και αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες. (20) Οι παραπάνω εξετάσεις πρέπει να πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων ημερών της εμμηνορρυσίας.

19 Κεφάλαιο 4 Κλινική εικόνα και διαφορική διάγνωση Τα αίτια, που οδηγούν τις έφηβες στο τμήμα επειγόντων περιστατικών ή στα εξωτερικά ιατρεία των νοσοκομείων με βαριά αιμορραγία είναι πολλαπλά. (4) Η λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού και η ενδελεχής κλινική εξέταση είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή διάγνωση και διαχείριση των περιστατικών, συμβάλλοντας στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας. (21) Κατά την εκτίμηση των εφήβων με μηνορραγία, θα πρέπει να εκτιμάται το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης και φλεγμονώδους νόσου της πυέλου. Ανεξάρτητα από το αν οι έφηβες δηλώνουν ότι δεν είναι σεξουαλικά ενεργείς, οι πάροχοι υγείας οφείλουν να διερευνούν και να αποκλείουν την πιθανότητα εγκυμοσύνης, καθώς η μη διάγνωσή της έχει καταστροφικές συνέπειες για την υγεία της εφήβου. Η ύπαρξη κολπικής αιμορραγίας νωρίς κατά την εγκυμοσύνη σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα απειλούμενης αυτόματης αποβολής ή με έκτοπη κύηση. Η σηπτική έκτρωση είναι σοβαρή επιπλοκή της κύησης και χαρακτηρίζεται από την επιμόλυνση του περιεχομένου της εγκύμονος μήτρας. (22) Η συχνότερη αιτία είναι η εκτέλεση τεχνητής έκτρωσης, κατά την οποία δεν έγινε η αυστηρή εφαρμόγη των κανόνων της τοπικής ασηψίας και αντισηψίας. Η αντιμετώπιση της σηπτικής έκτρωσης απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή, λόγω του κινδύνου να εγκατασταθεί σηψαιμική καταπληξία. Η διάγνωση των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων (ΣΜΝ) είναι συχνότερη στους σεξουαλικά δραστήριους εφήβους σε σχέση με τους ενήλικες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το 25% των εφήβων αναπτύσσουν ΣΜΝ. Η ενδομητρίτιδα και η τραχηλίτιδα είναι συχνές και σοβαρές αιτίες μηνορραγίας. (23) Λοίμωξη από Neisseria gonorrhea και Chlamydia trachomatis πρέπει απαραίτητα να αποκλειστεί. (4) Τα δηλωθέντα κρούσματα αποτελούν υποεκτίμηση του πραγματικού αριθμού, καθώς δεν είναι όλα τα ΣΜΝ συμπτωματικά και τα συμπτώματα μπορεί να μην εμφανιστούν αμέσως μετά τη μόλυνση. Ανάλογα με τη νόσο, μερικά ΣΜΝ χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσουν σε υπογονιμότητα, χρόνιο πόνο ή ακόμη και θάνατο.

20 Ο προσδιορισμός των χαρακτήρων της αιμορραγίας βοηθά στη διαφορική διάγνωση. Η αιμορραγία μπορεί να είναι κυκλική (ανά τακτά χρονικά διαστήματα) ή μη κυκλική (ακανόνιστη). Οι περιπτώσεις κυκλικής αιμορραγίας οφείλονται κυρίως σε δομικές ανωμαλίες (πολύποδες, ινομυώματα) και σε διαταραχές της πήξης του αίματος, ενώ η DUB αποτελεί την πιό συχνή αιτία ακανόνιστης αιμορραγίας. Συνήθως, όταν προηγούνται συμπτώματα που σχετίζονται με την εμμηνορυσία (ευαισθησία στο στήθος, αύξηση του σωματικού βάρους λόγω κατακράτησης υγρών, εναλλαγές της διάθεσης, ή αίσθημα κραμπών) οι κύκλοι είναι ωοθυλακιορρηκτικοί. (24) Αντίθετα, βαριά αιμορραγία που εμφανίζεται ακανόνιστα σχετίζεται συνήθως με ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Σύμφωνα με πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, οι γυναίκες που προσέρχονται στο νοσοκομείο με μηνορραγία, χωρίς παθολογία της πυέλου και με απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία > 80 ml έχουν 17% πιθανότητα να έχουν μία υποκείμενη διαταραχή της πήξης του αίματος. (25) Έπειτα από 9 έτη παρατήρησης σε παιδιατρική κλινική, το 19% των περιπτώσεων με μηνορραγία οφείλονταν σε αιμορραγική διάθεση των ασθενών λόγω ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας, vwd, νόσου του Glanzmann, αναιμίας Fanconi και μείζονος θαλασσαιμίας. (26) Η αιμορραγική διάθεση στους εφήβους μπορεί, επίσης, να σχετίζεται με τη χρήση φαρμάκων, όπως αναστολείς αντιπηκτικού ή αιμοπεταλίων. Το μοναδικό σύμπτωμα της αιμορραγικής διαταραχής μπορεί να είναι η μηνορραγία. Εννέα από τα 17 άτομα (52%) με κληρονομούμενη αιματολογική διαταραχή και μηνορραγία δεν ανέφεραν άλλα συνοδά συμπτώματα αιμορραγίας. (27) Αντίθετα, το 46% (104 από 227) των ατόμων χωρίς αιμορραγική διαταραχή ανέφερε άλλα συνοδά συμπτώματα αιμορραγίας. Η πρώτη ασθενής που περιγράφεται με vwd απεβίωσε από μητρορραγία σε ηλικία 13 ετών. (28) Οι εκχυμώσεις, η επίσταξη και η αιμορραγία των ούλων, ως συμπτώματα που υποδηλώνουν αιμορραγική διάθεση, πρέπει να διερευνώνται. Στη μελέτη των Oral et al. (29) βρήκαν παρόμοια συμπτώματα στο 43% των ασθενών. Σε άλλη μελέτη, το 75% των ασθενών με αιματολογική διαταραχή

21 είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό αιμορραγικής διαταραχής. (30) Η λήψη ενός λεπτομερούς ατομικού και οικογενειακού ιστορικού για μώλωπες και αιμορραγία είναι απαραίτητη σε όλες τις έφηβες με μηνορραγία. Σε περίπτωση βαριάς αιμορραγίας πρέπει να αξιολογείται το αιματολογικό profile της ασθενούς. Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει (31): α) γενική εξέταση αίματος, με μέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και της μορφολογίας τους, β) προσδιορισμό της φερριτίνης για την ανίχνευση αναιμίας ή θρομβοπενίας και γ) πηκτικό έλεγχο (aptt και PT). Η μηνορραγία σχετίζεται με ενδοκρινικές διαταραχές, όπως θυρεοειδοπάθεια, νοσήματα επινεφριδίων, υπερπρολακτιναιμία ή πολυκυστικές ωοθήκες. (4) Ο υποθυρεοειδισμός έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου και στην ποσότητα της απώλειας αίματος. Σε πρόσφατη μελέτη, 50-80% των ασθενών με υποθυρεοειδισμό αναφέρουν υπερμηνόρροια και πολυμηνόρροια. (32) Επιπρόσθετα, η αναφερόμενη υψηλή συχνότητα διαταραχών της εμμηνορυσίας δεν μπορεί να γενικευθεί σε όλους τους ασθενείς με υποθυρεοειδισμό. Οι Kakuno et al. (33) χώρισαν τις ασθενείς σε δυο ομάδες, ηπίων και σοβαρών περιπτώσεων, με βάση τις συγκεντρώσεις της TSH στον ορό. Η ομάδα με τις σοβαρές περιπτώσεις είχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της έμμηνης ρύσης (34,8%) από ό,τι η ομάδα με τις ήπιες περιπτώσεις (10,2%), υποδηλώνοντας ότι η σοβαρότητα της νόσου επηρεάζει σημαντικά τις διαταραχές της εμμηνορρυσίας. Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί συχνή αιτία ακανόνιστης αιμορραγίας στην ομάδα των εφήβων με χρόνια ανωοθυλακιορρηξία. (34) Εως και 30% των ασθενών με PCOS παρουσιάζουν ακανόνιστη, βαριά αιμορραγία. Η διάγνωση του συνδρόμου βασίζεται σε κλινικά και βιοχημικά κριτήρια. Θα πρέπει να αναζητηθεί σε όλες τις εφήβους με παχυσαρκία, διαταραχές της εμμηνορρυσίας, αντίσταση στην ινσουλίνη ή / και σημεία υπερανδρογοναιμίας (υπερτρίχωση, ακμή, υπερτροφική κλειτορίδα). Όταν συνυπάρχουν σημεία υπερανδρογοναιμίας και ακανόνιστης αιμορραγίας θα πρέπει να αποκλεισθούν η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (CAH), ο καρκίνος των ωοθηκών ή επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing και η

22 υπερπρολακτιναιμία. Όγκοι της υπόφυσης και ορισμένα φάρμακα (π.χ. μετοκλοπραμίδη, μεθυλντόπα) μπορεί να προκαλέσουν υπερπρολακτιναιμία. Οι συστηματικές ασθένειες αποτελούν λιγότερο συχνές αιτίες μηνορραγίας. Επηρεάζουν τη λειτουργία των ωοθηκών και του ήπατος, προκαλώντας ανωμαλίες στην ωοθυλακιορρηξία και την πήξη, αντίστοιχα. Παραδείγματα τέτοιων συστηματικών ασθενειών αποτελούν ο σακχαρώδης διαβήτης, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η νεφρική ανεπάρκεια, η κακοήθεια και η μυελοδυσπλασία. Επιπρόσθετα, δομικές βλάβες, όπως πολύποδες του τραχήλου της μήτρας και λειομυώματα (ινομυώματα) μπορούν να προκαλέσουν μηνορραγία. Η χορήγηση εξωγενούς ορμόνης (π.χ., ορμονική αντισύλληψη) είναι μια συχνή αιτία μη φυσιολογικής αιμορραγίας της μήτρας σε εφήβους. Η λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών, η οξική μεδροξυπρογεστερόνη και ο κολπικός δακτύλιος μπορεί να έχουν ως ανεπιθύμητη ενέργεια την αιμορραγία εκ διαφυγής. (35) Τα οφέλη της χορήγησης των ορμονικών θεραπειών εξαρτώνται, σε μεγάλο βαθμό, από τη συμμόρφωση των ασθενών. Γι αυτό είναι σημαντική η συνειδητή συγκατάθεση τους. Άλλες αιτίες αιμορραγιών στις εφήβους είναι οι πολύποδες του τραχήλου της μήτρας, ξένα σώματα, τραύματα και ορισμένα φάρμακα (π.χ. αντιπηκτικά).

23 Κεφάλαιο 5 Θεραπευτική προσέγγιση Υπάρχουν αρκετές αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές για τις εφήβους με μηνορραγία. Ο στόχος της θεραπείας είναι να αποτρέψει τη νοσηρότητα που σχετίζεται με μηνορραγία, να συμβάλλει στην πρόληψη της αναιμίας και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής. Οι ασθενείς λαμβάνουν αγωγή, όχι μόνο κατά τη διάρκεια της οξείας αιμορραγίας αλλά και ως θεραπεία συντήρησης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, θα πρέπει να διατηρείται ημερολόγιο εμμηνορρυσίας στο οποίο θα καταγράφονται όλα τα επεισόδια της DUB. Ένα τέτοιο ημερολόγιο μπορεί επίσης να υπενθυμίζει στις έφηβες ποιες ημέρες θα πάρουν τα φάρμακά τους. Η αντιμετώπιση της DUB έχει συγκεκριμένους στόχους. Πρώτον, η ασθενής πρέπει να σταθεροποιηθεί αιμοδυναμικά. Δεύτερο μέλημα αποτελεί η διόρθωση της οξείας ή χρόνιας αναιμίας. Τρίτον, ο εμμηνορυσιακός κύκλος της ασθενούς πρέπει να αποκατασταθεί και ο ιατρός να αποτρέψει τις υποτροπές και τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της ανωοθυλακιορρηξίας. (36) 5.1. Μετάγγιση αίματος Οι ασθενείς που είναι αιμοδυναμικά ασταθείς, που έχουν χαμηλή συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ή που παρουσιάζουν συμπτώματα λόγω αναιμίας χρήζουν νοσηλείας σε νοσοκομείο. Η κύρια ενδείξη για την εισαγωγή σε νοσοκομείο είναι αιμοσφαιρίνη < 7 g / dl ή / και σημεία αιμοδυναμικής αστάθειας. Η ανάγκη για μετάγγιση αίματος θα πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την αιμοσφαιρίνη, την απώλεια αίματος, τα ζωτικά σημεία, καθώς και την ικανότητα να ελεγχθεί η αιμορραγίας μέσω της ενδοφλέβιας χορήγησης υγρών, παράγωγα πλάσματος και ορμονικής θεραπείας. (37) Η μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά θα πρέπει να βασίζεται στα εργαστηριακά ευρήματα, στο ατομικό ιστορικό, καθώς και στα συμπτώματα της ασθενούς.

24 Έλεγχος για αιμορραγικές διαταραχές θα πρέπει να πραγματοποιείται σε όλες τις έφηβες που χρήζουν εισαγωγή στο νοσοκομείο. Το δείγμα θα πρέπει να λαμβάνεται πριν από τη χορήγηση προϊόντων αίματος ή οιστρογόνων. Σε περίπτωση βαριάς θρομβοπενίας (αιμοπετάλια < 50.000 / mm 3 ) ενδείκνυται η μετάγγιση αιμοπεταλίων σε συνδυασμό με τη θεραπεία για την υποκείμενη νόσο (π.χ. κορτικοστεροειδή και ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών, για την ιδιοπαθή θρομβοπενία). (37) Η χορήγηση του παράγοντα VII ενδείκνυται μόνο σε περιπτώσεις σοβαρών αιμορραγικών διαταραχών, όπως στη νόσο Bernard- Soulier και στη θρομβοασθένεια Glanzmann, ώστε να αποφευχθούν πολλαπλές μεταγγίσεις. (37) Περίπου το 10-15% των γυναικών με vwd δε θα ανταποκριθεί στη χορήγηση δεσμοπρεσσίνης (DDAVP), επειδή πάσχουν από βαριά τύπου 1 μορφή ή μορφές τύπου 2 ή 3. Σε περιπτώσεις όπου η ασθενής δεν ανταποκρίνεται στην αντιινωδολυτική ή /και στην ορμονική θεραπεία ή σε περιπτώσεις προφύλακτικής θεραπείας πριν το χειρουργείο δύναται να χορηγηθεί ο vwf με συμπυκνωμένο FVIII. (38) 5.2. Ορμονική θεραπεία Στις έφηβες, η αιμορραγία συμβαίνει όταν το ενδομήτριο γίνεται ασταθές, δηλαδή πολλαπλασιάζεται πέρα από την ικανότητα των οιστρογόνων να διατηρήσουν την ακεραιότητά του. Η χορήγηση οιστρογόνων επουλώνει τα σημεία αιμορραγίας του ενδομητρίου, προάγοντας τον περαιτέρω πολλαπλασιασμό του και παρέχοντας αιμόσταση. Η χορήγηση προγεστερόνης διακόπτει τον πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου, σταθεροποιεί το ενδομήτριο και προωθεί τη ρήξη. Υπάρχουν πολλές ορμονικές θεραπευτικές επιλογές για τις έφηβες με σοβαρή DUB. Η θεραπεία πρώτης γραμμής είναι τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά με υψηλή δόση οιστρογόνων. Η χορήγηση προγεστερόνης μόνο αποτελεί μία εναλλακτική λύση για τις ασθενείς στους οποίους τα οιστρογόνα αντενδείκνυται ή σε αυτές που δεν επιθυμούν να λαμβάνουν συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά. Η ενδοφλέβια θεραπεία με οιστρογόνα εφαρμόζεται συνήθως σε ασταθείς ασθενείς, που δεν μπορούν να λάβουν από του στόματος αγωγή. (36)

25 5.2.1. Άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση α) Συνδυασμένα αντισυλληπτικά από του στόματος Τα συνδυασμένα αντισυλληπτικά, συμπεριλαμβανομένων των από του στόματος, των διαδερμικών αυτοκόλλητων και των κολπικών δακτυλίων, είναι συχνά οι θεραπείες πρώτης γραμμής για DUB. Αποτελούν θεραπεία επιλογής για τις εφήβους. (39) Η θεραπεία περιλαμβάνει ένα μονοφασικό συνδυασμένο αντισυλληπτικό χάπι (CΟC) με 50 mcg οιστραδιόλης και 0,5 mg νοργεστρέλης ή 50 mcg οιστραδιόλης και 1 mg νορεθινδρόνης, που χορηγείται με διάφορα σχήματα. Το προτιμώμενο σχήμα είναι η λήψη ενός χαπιού κάθε τέσσερις ώρες μέχρι να υποχωρήσει η αιμορραγία (συνήθως εντός 24 ωρών). Στη συνέχεια, το χάπι χορηγείται τέσσερις φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες, έπειτα, τρεις φορές την ημέρα για τρεις ημέρες και τέλος, δύο φορές την ημέρα για δύο εβδομάδες. Ένα εναλλακτικό σχήμα προτείνει τη χορήγηση οιστραδιόλης (50 mcg) / νοργεστρέλης (0,5 mg) κάθε τέσσερις ώρες, μέχρι να σταματήσει η αιμορραγία (συνήθως εντός 24 ωρών). Στη συνέχεια, το χάπι χορηγείται κάθε 6 ώρες για 24 ώρες, έπειτα κάθε 8 ώρες για 48 ώρες, και τέλος δύο φορές την ημέρα μέχρι να ολοκληρωθεί ο κύκλος των 21 ημερών. Όταν η αιμορραγία δεν υποχωρεί κατά τις πρώτες 24 ώρες, η ενδοφλέβια χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων ή / και αμινοκαπροϊκού οξέος ενδέχεται να αποτελεί θεραπεία επιλογής. Αν επανεμφανιστεί αιμορραγία κατά την μείωση της δόσης, η δόση αυξάνεται στη χαμηλότερη ικανή δόση που ελέγχει την αιμορραγία. (40) Αντιεμετικά, όπως προμεθαζίνη ή ονδανσετρόνη, ενδέχεται να χορηγηθούν στις έφηβες που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία, λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

26 β) Οιστρογόνα ενδοφλέβια Τα οιστρογόνα χρησιμοποιούνται από το 1982 για τον έλεγχο της οξείας αιμορραγίας, όταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη έδειξε ότι στο 72% των ασθενών με αιμορραγία, που έλαβαν οιστρογόνα ενδοφλεβίως σταμάτησε η αιμορραγία, μετά από δύο δόσεις, σε σύγκριση με το 38% των μαρτύρων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. (41) Η θεραπεία με οιστρογόνα δρα προκαλώντας αγγειοσύσπαση των αγγείων του ενδομητρίου, αναγέννηση του αποδομημένου επιθηλίου και αύξηση των παραγόντων πήξης. Η ενδοφλέβια θεραπεία με συζευγμένα οιστρογόνα εφαρμόζεται, συνήθως, σε ασταθείς ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν αγωγή από του στόματος. Δύναται να χρησιμοποιηθεί, αρχικά, μέχρι να σταματήσει η αιμορραγία. Μόλις αυτό επιτευχθεί, η θεραπεία πρέπει να αλλαχθεί σε από του στόματος χορήγηση αντισυλληπτικού, που περιέχει τουλάχιστον 50 mcg οιστραδιόλης. Η δόση του ενδοφλέβιου συζευγμένου οιστρογόνου είναι 25 mg κάθε τέσσερις έως έξι ώρες, μέχρι να σταματήσει η αιμορραγία. Οι χορηγούμενες δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις έξι. Καθώς μία πιθανή επιπλοκή της ενδοφλέβιας θεραπείας με οιστρογόνα είναι η πνευμονική εμβολή, για τον έλεγχο της αιμορραγίας θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση. (42) Όπως με κάθε θεραπεία με υψηλές δόσεις οιστρογόνου, πρέπει να χορηγούνται αντιεμετικά (π.χ. προμεθαζίνη 12,5 έως 25 mg από του στόματος, διαδερμικά ή από το ορθό) μία ώρα πριν κάθε δόση, ώστε να ανακουφίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες (ναυτία, έμετος). Η αιμορραγία, συνήθως, υποχωρεί 4 έως 24 ώρες από την έναρξη της ενδοφλέβιας χορήγησης οιστρογόνων. (43) Εάν η αιμορραγία διαρκέσει περισσότερο από 24 έως 48 ώρες, προστίθεται προγεστερόνη από του στόματος, για να σταθεροποιήσει το ενδομήτριο. (44) Οι έφηβες που λαμβάνουν συζευγμένα οιστρογόνα ενδοφλεβία ή αντισυλληπτικά από του στόματος, σε υψηλές δόσεις, θα πρέπει να μεταβούν σε θεραπεία συντήρησης, σταδιακά. Οι έφηβες που ήδη λαμβάνουν αντισυλληπτικά

27 από του στόματος και παρουσιάζουν μηνορραγία, πάρα τη θεραπεία, θα πρέπει είτε να μεταβούν σε ενδοφλέβια χορήγηση είτε να αυξήσουν τη δόση του αντισυλληπτικού. (45) γ) Προγεσταγόνα Η προγεστερόνη είναι ορμόνη που παράγεται για να διασφαλίσει τη δημιουργία ενδομητρίου. Επίσης διευκολύνει την εμφύτευση του εμβρύου στα τοιχώματά της μήτρας, κατά τις πρώτες ημέρες της εγκυμοσύνης. Η χρόνια χορήγηση από του στόματος μιφεπριστόνης σε χαμηλές δόσεις αναστέλλει την ωοθυλακιορρηξία και προκαλεί αμηνόρροια ή σημαντική μείωση της αιμορραγίας του ενδομητρίου. (46) Η χρόνια χορήγηση αντιπρογεσταγόνου αναστέλλει τόσο την έκκριση του ενδομητρίου όσο και τον πολλαπλασιασμό του. (47) Σε περιπτώσεις σοβαρής DUB, για ασθενείς που μπορούν να λάβουν αγωγή από του στόματος άλλα στις οποίες αντενδείκνυται η λήψη υψηλών δόσεων οιστρογόνου (π.χ. αρτηριακή ή φλεβική θρομβοεμβολή, οιστρογόνοεξαρτώμενοι όγκοι, ηπατική νόσος ή δυσλειτουργία), μπορεί να χορηγηθεί οξική νορεθινδρόνη (5 έως 10 mg) ή κρυσταλλική προγεστερόνη (200 mg). Θα πρέπει να δίνονται σαφείς οδηγίες στους ασθενείς να λαμβάνουν ένα χάπι κάθε τέσσερις ώρες, μέχρι να σταματήσει η αιμορραγία. Μόλις αυτό συμβεί, μπορούν να πάρουν ένα χάπι τέσσερις φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες, στη συνέχεια τρεις φορές την ημέρα για τρεις ημέρες, και τέλος δύο φορές την ημέρα για δύο εβδομάδες. Υψηλή δόση μεδροξυπρογεστερόνης (αρχίζοντας από 20-40 mg, τρεις φορές την ημέρα) ή αντισυλληπτικά που περιέχουν μόνο προγεστερόνη (POP), με σταδιακή μείωση της δόσης, μπορούν να χορηγηθούν για την αντιμετώπιση της οξείας αιμορραγίας. (21) Μόλις ολοκληρωθεί η θεραπεία της οξείας φάσης, τα POP μπορούν να συνταγογραφηθούν ως θεραπεία συντήρησης, παρά το γεγονός

28 ότι δεν θεωρούνται φάρμακα πρώτης γραμμής για τις εφήβους, καθώς η συμμόρφωση των ασθενών είναι καθοριστική για την αποτελεσματικότητά τους. (39) Η οξική μεδροξυπρογεστερόνη (υποδόρια μορφή, διάρκειας 2 μηνών) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης ή ακόμη και ως θεραπεία της οξείας φάσης σε δόσεις των 300 mg, κάθε 2 μήνες. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο για την ανάπτυξη αιματωμάτων, η υποδόρια μορφή επιτρέπει την ασφαλή και αποτελεσματική χορήγηση. (48) Τα POP δε θεωρούνται αξιόπιστα στο να αποτρέψουν την ωοθυλακιορρηξία. Είναι σκόπιμο να ενημερώσουμε τις έφηβες να χρησιμοποιούν επιπρόσθετες μεθόδους αντισύλληψης. Τα σπειράματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης λεβονοργεστρέλης (LNG IUS) είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία DUB. Έχουν σχήμα Τ, αποτελούνται από στέλεχος πολυαιθυλενίου και διαθέτουν έκδοχο από πολυδιμεθυλσιλοξάνη, που περιέχει 52 mg λεβονοργεστρέλης. Το σπείραμα απελευθερώνει 20 μg λεβονοργεστρέλης ημερησίως, για περίπου 5 έτη. Επιπρόσθετα, το στέλεχος περιέχει θειικό βάριο, που καθιστά το σπείραμα ανιχνεύσιμο στις ακτινογραφίες. Πρόκειται για μια ελκυστική επιλογή, ιδιαίτερα για τις νεότερες γυναίκες, επειδή παρέχει μακροχρόνια αλλά και αναστρέψιμη αντισύλληψη, με διατήρηση της γονιμότητας. (49) Εχει βρεθεί ότι 97% των γυναικών δεν αναφέρουν κανένα περιορισμό στις καθημερινές δραστηριότητες τους, μετά από 1 χρόνο θεραπείας. (50) Το LNG - IUS είναι αποδεδειγμένα αποτελεσματικό στο 70% των παχύσαρκων γυναικών. (51). Το σύστημα μειώνει σημαντικά την απώλεια αίματος της εμμηνορρυσίας κατά 71% και θεραπεύει αποτελεσματικά το 85% των γυναικών με DUB (n = 165). (52) Ακανόνιστη αιμορραγία κατά τη χρήση του LNG - IUS εμφανίζεται με συχνότητα 4-15%. Αποτελεί τη συνηθέστερη επιπλοκή και, κατά συνέπεια, τη συνηθέστερη αιτία αφαίρεσης του σπειράματος. Η αιμορραγία μπορεί να έχει τη μορφή της μηνορραγίας ή της μητρορραγίας, είτε να εμφανίζεται ως μεσοκυκλική σταγονοειδής αιμόρροια. (53)

29 δ) GnRH ανάλογα Σε σοβαρές περιπτώσεις μηνορραγίας, δύναται να χρησιμοποιηθούν ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH), όπως η οξική λευπρολίδη. Η τελευταία έχει μελετηθεί σε έφηβες με καρκίνο και έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αμηνόρροιας. (54) Όταν χορηγείται η οξική λευπρολίδη, πρέπει να συνιστάται στiς ασθενείς να λαμβάνουν, ταυτόχρονα, ασβέστιο και βιταμίνη D. Αν η χρήση της προβλέπεται να διαρκέσει περισσότερο από 6 μήνες, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης οστεοπενίας. (54) 5.2.2. Θεραπεία συντήρησης Μετά την αντιμετώπιση της οξείας αιμορραγίας, η συνέχιση της ορμονικής θεραπείας εξαρτάται από την παρουσία εμμένουσας αναιμίας και την επιθυμία για αντισύλληψη. Οι έφηβες στις οποίες χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως συζευγμένα οιστρογόνα ή που επιθυμούν αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχίσουν με αντισυλληπτικά σκευάσματα από του στόματος. Θεραπεία με κρυσταλλική προγεστερόνη από του στόματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε έφηβες με μέτρια ή σοβαρή DUB, οι οποίες αρχικά έλαβαν σκευάσματα προγεστερόνης μόνο και δεν επιθυμούν αντισύλληψη. Κατά γενικό κανόνα, η ορμονική θεραπεία συνεχίζεται για τρεις έως έξι μήνες, εκτός εάν η έφηβη επιθυμεί να συνεχίσει γιατί είναι σεξουαλικά ενεργή ή ικανοποιημένη με τα αποτελέσματα της ορμονικής θεραπείας. α) Συνδυασμένα αντισυλληπτικά από του στόματος Τα σχήματα που περιγράφονται παρακάτω αποτελούν γενικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση των εφήβων που προσέρχονται με μηνορραγία. Προσαρμογές είναι εφικτό να γίνουν, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων και την ανοχή της εφήβου. Σε κορίτσια χωρίς σοβαρή αναιμία (αιμοσφαιρίνη > 10 mg/dl), μονοφασικά COC με τουλάχιστον 30 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης θα πρέπει να λαμβάνονται κυκλικά (π.χ. 21 ημέρες ορμονική θεραπεία, ακολουθούμενες από επτά ημέρες λήψης εικονικού

30 φαρμάκου), από τρεις έως έξι μήνες. Σε κορίτσια με σημαντική αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 10 mg/dl) μονοφασικά COC με τουλάχιστον 30 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης θα πρέπει να λαμβάνονται συνεχώς, για να αποφευχθούν τα επεισόδια αιμορραγίας εκ διακοπής, μέχρις ότου αποκατασταθεί η αναιμία. (44) Προτείνεται η παρακολούθηση της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη σε μηνιαία βάση και η συνέχιση της θεραπείας για τουλάχιστον τρεις μήνες, μέχρι την οριστική αποκατάσταση της αναιμίας. Η ορμονική θεραπεία συνεχίζεται για έξι μήνες, συνολικά. β) Προγεστερόνη μόνο Οι έφηβες που αρχικά αντιμετωπίστηκαν με POP για τον έλεγχο της DUB θα πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία για έξι μήνες. Έπειτα, μπορούν να τη διακόψουν, ώστε να εκτιμηθεί εάν ο εμμηνορυσιακός κύκλος αποκαταστάθηκε. (55) Το σχήμα είναι το ίδιο όπως και στα κορίτσια με μέτρια DUB, χωρίς ενεργό αιμορραγία: α) Κρυσταλλική προγεστερόνη από του στόματος (200 mg ημερησίως) για τις πρώτες 12 ημέρες κάθε μήνα ή για 12 ημέρες, αρχίζοντας από τη 14η ημέρα του κύκλου, β) εναλλακτικά, χορήγηση μεδροξυπρογεστερόνης (10 mg την ημέρα) για τις πρώτες 10-12 ημέρες κάθε μήνα. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος επιπλοκών είναι μικρότερος κατά την λήψη POP σε σύγκριση με τη λήψη COC. Οι γυναίκες 35 ετών και άνω με ιστορικό υπέρτασης, ημικρανίας με αύρα και οι καπνίστριες, που λαμβάνουν COC διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου, οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και περιφερικής αρτηριακής νόσου. (56) Οι παραπάνω προϋποθέσεις δεν αποτελούν αντενδείξεις για τους ασθενείς που λαμβάνουν POP. (56) Η κύρια αντένδειξη για τη λήψη POPs είναι η χρήση αντιφυματικών και αντιεπιληπτικών φαρμάκων, η οποία μειώνει την αποτελεσματικότητα των POP. (56) Η χρήση των POP αντενδείκνυται σε γυναίκες με σοβαρή ηπατική νόσο ή καρκίνο του μαστού, καθώς μπορεί να επιδεινώσει αυτές τις καταστάσεις.

31 5.3. Μη ορμονική θεραπεία Σε σοβαρές περιπτώσεις, όπου η μηνορραγία διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες πάρα τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας ή στις ασθενείς με δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων υπάρχει ένδειξη να χρησιμοποιηθούν μη ορμονικά αιμοστατικά σκευάσματα. (57) Αυτά περιλαμβάνουν αντιινωδολυτικά φάρμακα, αμινοκαπροϊκό οξύ, τρανεξαμικό οξύ και δεσμοπρεσσίνη. α) Δεσμοπρεσσίνη Η δεσμοπρεσσίνη (1-δεαμινο-8-D-αργινίνη βασοπρεσσίνη, DDAVP) είναι ένα συνθετικό ανάλογο της αντιδιουρητικής ορμόνης αγγειοπρεσσίνης, που αρχικά σχεδιάστηκε για τη θεραπεία του άποιου διαβήτη. (58) Η DDAVP, συνήθως, χορηγείται ενδοφλέβια, σε δόση των 0,3 mg / kg, αραιωμένα σε 50 ml φυσιολογικού ορού, με διάρκεια έγχυσης συνολικά τα 30 λεπτά. Αυτή η θεραπεία αυξάνει τον FVIII-VWF δύο έως πέντε φορές πάνω από τα φυσιολογικά όρια εντός 30 λεπτών. Oι υψηλές συγκεντρώσεις του FVIII- VWF που επιτυγχάνονται διαρκούν στο πλάσμα για, τουλάχιστον, 8 έως 10 ώρες. (57) Η DDAVP είναι πιο αποτελεσματική σε ασθενείς με τύπου 1 vwd, ειδικά σε εκείνους που έχουν φυσιολογική αποθηκευμένη ποσότητα vwf. (59) Στους άλλους τύπους vwd, η ανταπόκριση ποικίλει. Η DDAVP μειώνει το χρόνο αιμορραγίας στους περισσότερους ασθενείς με συγγενείς δυσλειτουργικές ανωμαλίες των αιμοπεταλίων. (60) Η DDAVP είναι σχετικά φθηνό φάρμακο και ασφαλέστερο από τα προϊόντα αίματος, καθώς δεν ενέχει τον κίνδυνο μετάδοσης ιών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της στη συντριπτική πλειοψηφία είναι παροδικές και ήπιες. (58) Ήπια ταχυκαρδία, πονοκέφαλος και ερυθρότητα προσώπου παρατηρούνται συχνά. Λόγω της αντιδιουρητικής δράσης του παράγοντα, η πρόσληψη υγρών θα πρέπει να ρυθμίζεται κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά τη χορήγησή της. Τα επεισόδια υπερφόρτωσης με υγρά και βαριάς υπονατριαιμίας είναι σπάνια, και παρουσιάζονται συχνότερα στις πολύ νεαρές ασθενείς, που έλαβαν πολλές εγχύσεις. (61) Ως εκ τούτου, η DDAVP συνιστάται να χρησιμοποιείται με

32 προσοχή σε μικρά παιδιά ή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η χρήση της DDAVP έχει σχετιστεί με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλική θρόμβωση. (62) Κατά συνέπεια, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και σε εκείνες με συνυπάρχουσες γενετικές θρομβοφιλικές διαταραχές, καθώς και στις καπνίστριες. Τέλος, η DDAVP δεν αντενδείκνυται σε μη επαπειλούμενη εγκυμοσύνη, αλλά, όπως όλα τα φάρμακα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με φειδώ. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογόνος δράση της σε ζώα. Η παρατεταμένη χρήση σε περιπτώσεις άποιου διαβήτη δεν είχε καμία αρνητική επίπτωση για τη μητέρα ή το έμβρυο. (63) β) Αντι-ινωδολυτικά Τα αντιινωδολυτικά (π.χ. απροτίνη, αμινοκαπροϊκό οξύ, τρανεξαμικό οξύ) αποτελούν μια κατηγορία αιμοστατικών παραγόντων, που χρησιμοποιούνται για την αποτροπή της υπερβολικής απώλειας αίματος. Η απροτινίνη, ένα φυσικό πολυπεπτίδιο, είναι αναστολέας των πρωτεολυτικών ενζύμων. Έχει ευρεία δράση κατά πρωτεολυτικών ενζύμων όπως η πλασμίνη, η θρυψίνη και η καλλικρεΐνη. Τα ανάλογα της λυσίνης ε-αμινοκαπροϊκό οξύ (EACA, γνωστό και ως αμινοκαπροϊκό οξύ) και τρανεξαμικό οξύ (TXA) αναστέλλουν τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη. Η βαριά DUB σχετίζεται με την αύξηση της τοπικής ινωδόλυσης, λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων των ενεργοποιητών πλασμίνης και πλασμινογόνου στο ενδομήτριο. (64) Το τρανεξαμικό οξύ είναι ένα συνθετικό παράγωγο της λυσίνης που παρεμποδίζει τις θέσεις σύνδεσης της λυσίνης στο πλασμινογόνο. Αναστέλλει την ινωδόλυση, εμποδίζοντας την πλασμίνη να συνδεθεί με τη φιμπρίνη. (65) Δεδομένου ότι το ΤΧΑ οξύ δεν ήταν μέχρι πρόσφατα διαθέσιμο στις ΗΠΑ, στην κλινική πράξη χρησιμοποιούσαν το ΕΑCΑ. To τελευταίο είναι 10 φορές λιγότερο ισχυρό από το TXA, χωρίς να έχει μελετηθεί συστηματικά η δράση του σε γυναίκες με μηνορραγία. (66) Το 2,5-διυδροξυ-βενζολοσουλφονικό άλας διαιθυλαμμωνίου, που ανήκει στην ίδια κατηγορία φαρμάκων, διορθώνει την ανώμαλη λειτουργία των αιμοπεταλίων και μειώνει την τριχοειδή αιμορραγία. (67)

33 Σε γυναίκες με μηνορραγία, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία με τη λήψη μεφεναμικού οξέος (20 %) και TXA (54%), ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις γυναίκες που λάμβαναν 2,5- διυδροξυ-βενζολο-σουλφονικό άλας διαιθυλαμμωνίου. (68) Το ΤΧΑ χορηγείται από την πρώτη έως την τέταρτη ή πέμπτη ημέρα του κύκλου, σε δόση των 4 g / ημέρα. Κατά τη λήψη του έχουν αναφερθεί ναυτία, έμετος, διάρροια και διαταραχές της όρασης. (69) Σύμφωνα με μία συστηματική ανασκόπηση, δε διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στις ασθενείς που λάμβαναν αντιινωδολυτικά φάρμακα, σε σύγκριση με αυτές που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Λόγω της αναστολής της ινωδόλυσης, υπήρχε υπόνοια για κίνδυνο θρομβοεμβολής. Σύμφωνα με μια σουηδική αναδρομική μελέτη, σε γυναίκες που λάμβαναν ΤΧΑ διαπιστώθηκε αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση φλεβικής θρόμβωσης (p = 0,04). Αντίθετα, οι γυναίκες υπό αγωγή με COC είχαν κατά 2-3 φορές αυξημένο τον κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης (p < 0,0001). (70) Οι γυναίκες με ιστορικό θρόμβωσης συνιστάται να αποφεύγουν τη λήψη αντιινωδολυτικών παραγόντων. Η αντιινωδολυτική θεραπεία σε γυναίκες με vwd μπορεί να χορηγηθεί μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την πρόληψη και τη θεραπεία της μηνορραγίας. (57) Το EACA (50-60 mg / kg, κάθε 4-6 ώρες) και το ΤΧΑ (20-25 mg / kg, κάθε 8-12 ώρες) μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος ή ενδοφλέβια. Η χρήση των αντιινωδολυτικών παραγόντων στη θεραπεία της μηνορραγίας δεν έχει μελετηθεί ποτέ συστηματικά σε έφηβες με vwd. γ) Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Τα NSAID αποτελούν μία επιλογή για τη μείωση της μηνορραγίας. Η χρήση τους δικαιολογείται από το ρόλο των προσταγλανδινών στην παθογένεση της μηνορραγίας. (71) Τα NSAID αναστέλλουν το ένζυμο κυκλοξυγενάση, μειώνοντας τις συγκεντρώσεις των προσταγλανδινών. (72)

34 Τα NSAID που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της βαριάς μηνορραγίας είναι το μεφεναμικό οξύ, η ναπροξένη, η ιβουπροφένη, η φλουρβιπροφένη, το μεκλοφεναμικό οξύ, η δικλοφενάκη, η ινδομεθακίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Θεωρείται ότι δεν υπάρχουν διαφορές στην κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ των διαφόρων αναστολών των προσταγλανδινών, πάρα το γεγονός ότι υπάρχουν προτιμήσεις από την πλευρά των γυναικών. Ωστόσο, μελέτες δείχνουν ότι ενώ τα NSAID (600-1200 mg ημερησίως) μειώνουν τη μηνορραγία στις έφηβες, δεν είναι τόσο αποτελεσματικά όσο το ΤΧΑ ή η LNG-IUD. (73) δ) Θεραπεία με σίδηρο Έφηβες με μηνορραγία που εμφανίζουν αναιμία ή έλλεψη σιδήρου θα πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα σιδήρου και να προτιμούν τροφές πλούσιες σε σίδηρο. 5.4. Χειρουργική αντιμετώπιση Οι έφηβες με μηνορραγία σπάνια χρήζουν χειρουργικής αντιμετώπισης, καθώς το 90% θα ανταποκριθεί στη φαρμακευτική αγωγή. (54) Έχουν αναφερθεί περιστατικά όπου η διαστολή και η απόξεση προκάλεσε αύξηση της απώλειας αίματος. Ωστόσο, σε εμμένουσα αιμορραγία για 24-48 ώρες, πάρα τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας, και, κυρίως, όταν απαιτείται δείγμα για ιστολογική εξέταση, θα πρέπει να διενεργείται διαστολή και απόξεση της μήτρας. (39) Ο εμβολισμός της μητριαίας αρτηρίας και η καταστροφή του ενδομητρίου διενεργούνται μόνο σε έφηβες με απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις, επειδή μπορούν να επηρεάσουν τη μελλοντική γονιμότητα. (100, 74) Άλλες μέθοδοι που έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, με λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι η ενδομήτρια τοποθέτηση καθετήρα Foley ή ο μηχανικός επιπωματισμός της μήτρας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις οξείας μη αποφρακτικής αιματόμητρας, απότοκη σοβαρής δυσκαρασίας του αίματος. (74)