8o Πανελλήνιο Συνέδριο Ιατρικής Βιοπαθολογίας Αθήνα 29-31 Μαΐου2014 ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Β. Ζουρνατζή-Κόϊου Ομότιμη Καθηγήτρια ΑΠΘ Κόϊος Γεώργιος Δρ Ενδοκρινολόγος
Θυρεοειδική λειτουργία και γονιμότητα
Ορμόνες του θυρεοειδούς
Δυσλειτουργία θυρεοειδούς αδένος
Υπερθυρεοειδισμός Αίτια Ν. Graves Πολυοζώδης τοξική βρογχοκήλη Τοξικό αδένωμα Υποξεία θυρεοειδίτις Αυξημένη σύνθεση TSH Λήψη αυξημένης ποσ.θυρεοειδικών ορμονών
Υπερθυρεοειδισμός Εργαστηριακά ευρήματα Αυξημένα επίπεδα Τ4, Τ3, FT4 και FΤ3. Αυξημένα επίπεδα μόνο Τ3 ( Τ3 τοξίκωση) Ελαττωμένα επίπεδα TSH Αυξημένα επίπεδα TSH στον δευτεροπαθή υπερθυρεοειδισμό, ή inappropriate έκκριση TSH από νεοπλάσματα
Υποθυρεοειδισμός Βλάβες του ΘΑ (πρωτοπαθής) (κυρίως η αυτοάνοση θυρεοειδίτις Hashimoto) Βλάβες υπόφυσης (δευτεροπαθής) Βλάβες του υποθαλάμου Περιφερική αντίσταση των ιστών στις ορμόνες του ΘΑ ( σπάνια )
Υποθυρεοειδισμός Εργαστηριακά ευρήματα Έκδηλος χαμηλά επίπεδα Τ4, Τ3, FT3, FT4 υψηλά επίπεδα TSH χαμηλά επίπεδα Υποκλινικός φυσιολογικά επίπεδα Τ3, Τ4, FT3, FT4 Αύξηση TSH> 2.5 mu/ml Θετικά ΤΡΟ αντισώματα TSH(επί δευτεροπαθούς υποθυρεοειδισμού)
Μέθοδοι προσδιορισμού Οι κύριοι δείκτες της θυρεοειδικής λειτουργίας είναι η μέτρηση της TSH και FT4,FT3 Η καλίτερη μέθοδος μέτρησης FΤ4 είναι η διάλυση ή υπερδιήθηση του ορού, υγρή χρωματογραφία, σπεκτροφωτόμετρο μάζας (LC/MS/MS). Οι μέθοδοι RIA,IRMA,EIA, δίδουν ανάλογα αποτελέσματα, πρέπει να γίνεται ενημέρωση για τους περιορισμούς κάθε μεθόδου Υπάρχουν διχογνωμίες ως προς τα κατώτερα όρια της FT4 στην κύηση
Μεταβολές FT4 στην εγκυμοσύνη Οι κλασικές μέθοδοι ανοσοπροσδιορισμού της FT 4 και η LC/MS/MS στον ορό δείχνουν βαθμιαία πτώση των επιπέδων της στην δάρκεια της κύησης 1ο τρίμηνο: 1.05±0.22 1.13±0.23 ng/dl 2ο >> 0.88±0.17 0.92±0.30 ng/dl 3ο >> 0.89±0.17 0.86±0.21 ng/dl Οι μη έγκυες γυναίκες είχαν τιμές 0.93±0.25ng/dL.
Τιμές αναφοράς TSH στην κύηση 1 ο τρίμηνο : 0.1-2.5 miu/l 2 ο τρίμηνο : 0.2-3.0 miu/l 3 ο τρίμηνο : 0.3-3.0 miu/l Οδηγίες Αμερικάνικης εταιρίας θυρεοειδούς 2012
TSH και κύηση Η μέτρηση της TSH του ορού είναι πιο αξιόπιστος δείκτης της θυρεοειδικής κατάστασης στην κύηση Η πιο αξιόπιστη παράμετρος για τον ελεγχο του υποθυρεοειδισμού ειναι η TSH. Όταν τιμές της ΤSΗ >2,5 mlu/ml, ελέγχουμε για αυξημενα TPO αντισωματα Οδηγίες Αμερικάνικης εταιρίας θυρεοειδούς 2012
ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΑ ΚΑΙ ΓΟΝΑΔΕΣ Διαταραχές της λειτουργίας του ΘΑ, είναι δυνατόν να επηρεάσουν την λειτουργία των γονάδων και να συνοδεύονται από διάφορες ορμονικές εκτροπές και κλινικές εκδηλώσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα και των δύο φύλων. Οι έρευνες δεν έχουν, ακόμη, διευκρινίσει επακριβώς τους μηχανισμούς με τους οποίους οι θυρεοειδικές ορμόνες εμπλέκονται σε αυτές τις διαδικασίες.
ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΑ ΚΑΙ ΓΟΝΑΔΕΣ 2 Υπάρχει στενή συνεργασία μεταξύ των θυρεοειδικών ορμονών και της φυσιολογικής δράσης και έκκρισης των στεροειδών, στοιχεία απαραίτητα για την φυσιολογική λειτουργία των ωοθηκών και την γονιμότητα. Γυναίκες με δυσλειτουργία του ΘΑ, συχνά εκδηλώνουν διαταραχές της ΕΡ, υπογονιμότητα και αυξημένη νοσηρότητα κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης.
ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΑ ΚΑΙ ΓΟΝΑΔΕΣ 3 Ο τύπος της ΕΡ, επηρεάζεται από τις θυρεοειδικές ορμόνες είτε άμεσα μέσω των υποδοχέων τους στην ωοθήκη, είτε έμμεσα με την εμπλοκή τους στην έκκριση της SHBG, PRL και GnRH, καθώς και των παραγόντων πήξεως. Η θεραπεία της δυσλειτουργίας του ΘΑ αναστρέφει τις διαταραχές της ΕΡ και αποκαθιστά την γονιμότητα
Υπερθυρεοειδισμός στη γυναίκα Επίπτωσή του στον γενικό πληθυσμό είναι περίπου 1,5 % Οι θυρεοειδοπάθειες είναι σχεδόν 4-5 φορές συχνότερες στις γυναίκες. Η αιτία της αυξημένης συχνότητας δεν έχει προσδιορισθεί, αλλά φαίνεται να σχετίζεται με τις φυλετικές ορμόνες.
Υπερθυρεοειδισμός στην γυναίκα Διαταραχές εμμήνου ρύσεως(ερ) Προκαλεί διαταραχές της ΕΡ στο 65% των ασθενών σε σύγκριση με το 17% στην ομάδα ελέγχου. Μελέτες στην Ελλάδα διαπίστωσαν διαταραχές στο 22% των υπερθυρεοειδικών γυναικών με σειρά-συχνότητας: υπομηνόρροια πολυμηνόρροια ολιγομηνόρρια μητρορραγία
Υπερθυρεοειδισμός στην γυναίκα Γονιμότητα Οι υπερθυρεοειδικές γυναίκες διατηρούν συνήθως ωοθυλακιορρηξία Ο υπερθυρεοειδισμός έχει ενοχοποιηθεί ως αίτιο υπογονιμότητος, αλλά η ακριβής εμπλοκή του δεν έχει διευκρινισθεί Πιθανόν ο συνδυασμός όλων αυτών των επηρεασμένων παραμέτρων, ανάλογα και με την έντασή του και την εν γένει απαντητική συμπεριφορά της ασθενούς στη νόσο, έχει επίπτωση στην γονιμότητα της γυναίκας Βελτιώνεται με την κατάλληλη αγωγή.
Υποθυρεοειδισμός Έκδηλος Η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού στις γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας, κυμαίνεται μεταξύ 2-4% Συχνότερη αιτία του η αυτοάνοσος νόσος του ΘΑ (Hashimoto) Ο έκδηλος υποθυρεοειδισμός συνήθως συνδέεται με διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας, λόγω των ευάριθμων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των θυρεοειδικών ορμονών και του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος
Υποθυρεοειδισμός στην γυναίκα Συνδυάζεται με ευρύ φάσμα διαταραχών του αναπαραγωγικού συστήματος Διαταραχές της ΕΡ (αραιομηνόρροια, μηνοραγίες, αμηνόρροια) Η συχνότητα στις διαταραχές στην ΕΡ εξαρτάται από την πρωιμότητα διάγνωσης της νόσου. Διαπιστώθηκε συσχέτιση της έντασης της διαταραχής της ΕΡ, με τα επίπεδα της TSH Ανωοθυλακιορρηξία-Στειρότητα
Υποθυρεοειδισμός Mεταβολές έκκρισης ορμονών Αύξηση της PRL λόγω αυξημένων επιπέδων της TRH Μεταβολή της σφυγμικής έκκρισης της GnRH, που οδηγεί στην επιβράδυνση της απάντησης της LH Μεταβολή της συνεργικής δράσης με την FSH στην επαγωγή των υποδοχέων LH / hcg στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης οδηγεί σε ελαττωμένη σύνθεση PRG, με αποτέλεσμα ανεπαρκές ωχρό σωμάτιο Αλλαγή του περιφερικού μεταβολισμού των οιστρογόνων Ελάττωση της σύνθεσης SHBG. Τα δύο προηγούμενα διαταράσσουν το αρνητικό feedback στο επίπεδο της υπόφυσης. Μεταβολή σύνθεσης των παραγόντων VII,VIII,IX και XI
Δυσλειτουργία ΘΑ- εγκυμοσύνη Η εγκυμοσύνη, ακόμα και σε γυναίκες χωρίς κανένα πρόβλημα θυρεοειδούς, προκαλεί σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την πορεία της εγκυμοσύνης και το αναπτυσσόμενο έμβρυο, καθώς και την υγεία της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό. Η διάγνωση και αντιμετώπιση των νοσήματα του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης απαιτεί ειδικoύς χειρισμούς
Υποθυρεοειδισμός Mεταβολές έκκρισης ορμονών Αύξηση της PRL λόγω αυξημένων επιπέδων της TRH Μεταβολή της σφυγμικής έκκρισης της GnRH, που οδηγεί στην επιβράδυνση της απάντησης της LH Μεταβολή της συνεργικής δράσης με την FSH στην επαγωγή των υποδοχέων LH / hcg στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης οδηγεί σε ελαττωμένη σύνθεση PRG, με αποτέλεσμα ανεπαρκές ωχρό σωμάτιο Αλλαγή του περιφερικού μεταβολισμού των οιστρογόνων Ελάττωση της σύνθεσης SHBG. Τα δύο προηγούμενα διαταράσσουν το αρνητικό feedback στο επίπεδο της υπόφυσης. Μεταβολή σύνθεσης των παραγόντων VII,VIII,IX και XI
Επίδραση της εγκυμοσύνης στη λειτουργία του θυρεοειδούς Φυσιολογικές αλλαγές στην εγκυμοσύνη Σφαιρίνης που δεσμεύει τις θυρεοειδικές ορμόνες (TBG) Όγκου πλάσματος Διάσπασης Τ4 στη μήτρα και τον πλακούντα Χοριακής (hcg) στο πρώτο τρίμηνο Αποβολής ιωδίου στα ούρα Κατανάλωσης οξυγόνου από την έμβρυο-πλακουντιακή μονάδα, τη μήτρα και την έγκυο Επιπτώσεις που σχετίζονται με το θυρεοειδή Ολικής Τ3 και Τ4, παραγωγής Τ4 Συνολικής ποσότητας Τ3 και Τ4, παραγωγής Τ4, καρδιακής λειτουργία Παραγωγής Τ4 Ελεύθερης Τ4, TSH, παραγωγής Τ4 Ανάγκης πρόσληψης ιωδίου Βασικού μεταβολισμού, καρδιακής λειτουργίας
Δυσλειτουργία ΘΑ και εγκυμοσύνη Πολλές μελέτες τα τελευταία 15 χρόνια έδειξαν ότι τα προβλήματα του θυρεοειδούς μπορούν να έχουν αρνητικές επιπτώσεις για τις εγκύους αλλά και για τα κυοφορούμενα έμβρυα αν δεν αντιμετωπιστούν έγκαιρα και με την κατάλληλη θεραπεία. Τα συνηθέστερα προβλήματα είναι ο υποθυρεοειδισμός, ο υπερθυρεοειδισμός, η φλεγμονή του θυρεοειδούς (θυρεοειδίτιδα) και οι όζοι του θυρεοειδούς.
Υποθυρεοειδισμός- Εγκυμοσύνη Γυναίκες με έκδηλο υποθυρεοειδισμό, που διαγιγνώσκονται εύκολα, και έχουν πρόβλημα γονιμότητας, προτού ξεκινήσουν χειρισμούς ελέγχου και θεραπείας της υπογονιμότητας, πρέπει πρώτα να θεραπεύσουν τη νόσο. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει αποκτήσει η μελέτη του υποκλινικού υποθυρεοειδισμού, που είναι δυνατόν να διαφύγει την διάγνωση
Υποκλινικός υποθυρεοειδισμόs αυτοανοσία Παράγοντας υπογονιμότητας διαταραχές ΕΡ αδυναμία σύλληψης αυτόματες αποβολές προωρότητα του νεογνού προεκλαμψία-εκλαμψία πλημμελή ανάπτυξη του εμβρύου
Υποθυρεοειδισμός Επίπτωση στο έμβρυο Η ανάπτυξη του εμβρύου εξαρτάται απολύτως από τα επίπεδα FT4 της μητέρας του, ιδιαίτερα στο 1ο τρίμηνο της κύησης, όταν γίνεται μετακίνηση των νευρώνων για τον σχηματισμό του εγκεφάλου του εμβρύου και δεν λειτουργεί ο θυρεοειδής του. Έχει διαπιστωθεί ότι εάν στο πρώτο τρίμηνο της κύησης υπάρχει μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός, ακόμη και υποκλινική μορφή, τότε σε σημαντικό ποσοστό των παιδιών που γεννώνται, παρατηρείται μείωση του δείκτη νοημοσύνης (IQ). Οι επιπτώσεις φαίνεται να εξαρτώνται από την διάρκεια και την ένταση της νόσου Χαμηλά επίπεδα FT4 στην έγκυο δυνατόν να επηρεάσει την φυσιολογική ανάπτυξη του πλακούντα και του νευρικού ιστού και να είναι αιτία αποβολής του εμβρύου
Υπερθυρεοειδισμός στον άνδρα Ορμόνες αναπαραγωγής Αύξηση των επιπέδων της SHBG αύξηση των επιπέδων της ολικής τεστοστερόνης ελάττωση του μεταβολικού ρυθμού κάθαρσης της τεστοστερόνης Αυξημένα επίπεδα της 5 α -DHT
Υπερθυρεοειδισμός στον άνδρα Ο υπερθυρεοειδισμός επηρεάζει την σεξουαλική λειτουργία Έκπτωση του libido και στυτικές διαταραχές Διαταραχές εκσπερμάτισης Σημαντική ολιγοσπερμία ( < 40 χ10 6 /κ.εκ.). Ελαττωμένη κινητικότητα των σπερματοζωαρίων Είναι σημαντικό ότι αυτές οι παράμετροι αποκαθίστανται στην πλειονότητα των ασθενών μετά την θεραπεία
Υποθυρεοειδισμός στον άνδρα Η επίδραση του υποθυρεοειδισμού στην γονιμότητα δεν έχει διευκρινισθεί ακόμη. Χρόνιος βαρύς υποθυρεοειδισμός : ποικίλου βαθμού ατροφία όρχεων παθολογική βιοψία όρχεων προβλήματα κινητικότητας & μορφολογίας σπερματοζωαρίων.
Υποθυρεοειδισμός στον άνδρα Ορμόνες αναπαραγωγής Χαμηλά επίπεδα Τ Φυσιολογικά επίπεδα SHBG και Ε2 DHEA και της DHEA-S είναι χαμηλότερα των φ.μ. Επίπεδα FSH & LH φυσιολογικά, ελαττωμένα ή αυξημένα (εξαρτάται από την βαρύτητα και την χρονιότητα της νόσου) Στον «λειτουργικό υπεργοναδοτρoπικό υπογοναδισμό υπάρχει αυξημένη σχέση της βιολογικά δραστικής LH προς την ανοσοπροσδιοριζόμενη LH, ένδειξη για πιθανή αντίσταση του όρχι στην δράση της LH
Αλγόριθμος έρευνας γυναικείας υπογονιμότητας
Γυναίκες με προβλήματα γονιμότητας αποτελούν επιλεγμένη ομάδα πληθυσμού για την εφαρμογή συστηματικού ελέγχου της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1 Η δυσλειτουργία του ΘΑ είναι αιτία διαταραχών στο αναπαραγωγικό σύστημα, έχει συνδυασθεί με την υπογονιμότητα και ιδιαίτερα στην γυναίκα Στην γυναίκα προκαλεί διαταραχές της ΕΡ. Η θυρεοτοξίκωση κυρίως προκαλεί υπομηνόρροια και συχνομηνόρροια Ο υποθυρεοειδισμός προκαλεί αραιομηνόρροια, υπερμηνόροια,ανοωθυλακιορρηξία Ιδιαίτερη σημασία αποδίδεται στις αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 2 Η θεραπευτική αποκατάσταση της δυσλειτουργίας του ΘΑ, σχεδόν αποκαθιστά την φυσιολογική λειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος Η θεραπεία της υποκείμενης νόσου πρέπει να προηγείται πριν από κάθε προσπάθεια σύλληψης και στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 3 Για την απάντηση σε ενδιαφέροντα ερωτήματα της εμπλοκής των θυρεοειδοπαθών στη γονιμότητα και την έκβαση της κύησης, είναι απαραίτητες υψηλής ποιότητας καλά σχεδιασμένες προοπτικές κλινικές μελέτες.