Νεώτερες στοχευμένες ορμονικές θεραπείες στον mcrpc Κων/νος Χατζημουρατίδης Επίκουρος Καθηγητής Ουρολογίας Β Ουρολογική Κλινική ΑΠΘ
Denis L, et al. Cancer 1993;72:3888-3895 PCTCG. Lancet 1995; 346:265-269 Eisenberger MA, et al. NEJM 1998; 339:1036-1042 Η αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη βασίζεται στον ευνουχισμό Αλλά: 9λοι οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη που υποβλήθηκαν είτε σε χειρουργικό (ορχεκτομή) είτε σε φαρμακευτικό (LHRH αγωνιστές ή ανταγωνιστές ± μη στεροειδή αντιανδρογόνα) ευνουχισμό θα καταλήξουν σε ορμονοάντοχο στάδιο (μέσος χρόνος: 24 μήνες) Η μέση επιβίωση στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη είναι 23 37 μήνες
Dutt S, et al. Future Oncol 2009;5:1403-1413 Sharifi N, et al. J Investig Med 2010;58:938-944 Ο καρκίνος του προστάτη παραμένει ανδρογονο-εξαρτώμενος Ανδρογονοεξαρτώμενα σήματα συνεχίζουν να πυροδοτούν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη ανεξάρτητα από τα επίπεδα της τεστοστερόνης Μηχανισμοί: Υπερέκφραση ανδρογονικών υποδοχέων/πολλαπλασιασμός Μεταλλάξεις ανδρογονικών υποδοχέων Αυξημένη σύνθεση των συνδετών των ανδρογονικών υποδοχέων Συν-ενεργοποιητές των ανδρογονικών υποδοχέων και σαπερόνες Ενεργοποίηση των ανδρογονικών υποδοχέων ανεξάρτητα από τους συνδέτες
Από τον ορμονοάντοχο στον ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη Με βάση τα νεώτερα δεδομένα για την ανδρογονοεξαρτώμενη εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη, ο όρος ορμονοάντοχος (Hormonal Resistant Prostate Cancer HRPC) αντικαταστάθηκε από τον όρο ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη (Castration Resistant Prostate Cancer CRPC) CRPC: ανταποκρίνεται σε ορμονικούς χειρισμούς δεύτερης γραμμής HRPC: δεν ανταποκρίνεται σε κανέναν ορμονικό χειρισμό Mottet N, et al. Eur Urol 2011;59:572-
Ορισμός του ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη Τεστοστερόνη ορού σε επίπεδα ευνουχισμού (< 50 ng/dl ή < 1.7 nmol/l) 3 διαδοχικές αυξήσεις του PSA με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 1 εβδομάδα, που να δείχνουν 2 αυξήσεις κατά 50% πάνω από τη χαμηλότερη τιμή (ναδίρ) και το PSA να είναι > 2 ng/ml Απόσυρση του αντιανδρογόνου για τουλάχιστον 4 εβδομάδες στην περίπτωση της φλουταμίδης και τουλάχιστον 6 εβδομάδες στην περίπτωση της βικαλουταμίδης Αύξηση του PSA παρά τους συνεχόμενους ορμονικούς χειρισμούς Mottet N, et al. Eur Urol 2011;59: 572-
Απόσυρση αντιανδρογόνων Μελέτη Αντιανδρογόνο Ασθενείς (n) % ασθενών με 50% μείωση του PSA Διάρκεια (μήνες) Scher et al, 1993 Φλουταμίδη 57 28 4 Small et al,1995 Φλουταμίδη 82 15 3,5 Figg et al,1995 Φλουταμίδη 21 33 3,7 Herrada et al, 1996 Φλουταμίδη 39 28 3,3 Nieh et al, 1995 Βικαλουταμίδη 3 33 6 Schellhammer et al, 1997 Φλουταμίδη 8 50 NR Βικαλουταμίδη 14 29 NR Sartor et al, 2008 Φλουταμίδη (64%), Βικαλουταμίδη (32%), Νιλουταμίδη (3%) 210 21 3 (19% > 12 μήνες)
Αντιανδρογόνα δεύτερης γραμμής Μελέτη Αντιανδρογόνο Ασθενεί ς (n) % ασθενών με 50% μείωση του PSA Διάρκει α (μήνες) Scher et al, 1997 Βικαλουταμίδη (150mg qd) 51 14 4 Joyce et al, 1998 Βικαλουταμίδη (150 mg qd) 31 23 NA Kucuk et al, 2001 Βικαλουταμίδη (150 mg qd) 52 20 NA Lodde et al, 2010 Βικαλουταμίδη (150 mg qd) 38 45 18 Fossa et al, 2001 Φλουταμίδη (250mg tid) 101 23 4,2 Kassouf et al, 2003 Νιλουταμιδη (200 or 300mg qd) 28 29 7 Desai et al, 2001 Νιλουταμίδη (150 or 300mg qd) 14 50 11 Debruyne et al, 1998 Οξεική κυπροτερόνη (100mg bid) 161 4 3,6
Αναστολείς επινεφριδιακών ανδρογόνων Μελέτη Sartor et al, 1994 Small et al, 1997 Small et al,1997 Millikan et al, 2001 Harris et al, 2002 Small et al, 2004 Kruit et al, 2004 Taplin et al, 2009 Φάρμακο/Συνδυασμός Αμινογλουτεθιμίδη (450mg bid) + ΑΑ + Υδροκορτιζόνη Κετοκοναζόλη (400 mg tid) + Υδροκορτιζόνη Κετοκοναζόλη (400 mg tid) + Υδροκορτιζόνη + AA Κετοκοναζόλη (400 mg tid) + Υδροκορτιζόνη + AA Κετοκοναζόλη (200 mg tid) + Υδροκορτιζόνη Κετοκοναζόλη (400 mg tid) + Υδροκορτιζόνη + AA Αμινογλουτεθιμίδη (1000 mg sid) + Υδροκορτιζόνη + AA Ασθενεί ς (n) % ασθενών με 50% μείωση του PSA Διάρκεια (μήνες) 29 48 4 50 63 3,5 20 55 8,5 45 31 NA 28 46 7,5 128 27 8,6 38 37 9 Κετοκοναζόλη (400mg tid) + Ντουταστερίδη (0,5mg sid) + 57 56 20
Οιστρογόνα και παράγωγα τους Μελέτη Οιστρογόνο/Παράγωγο Ασθενείς (n) % ασθενών με 50% μείωση του PSA Διάρκεια (μήνες) Fossa et al, 1985 Osborn et al, 1997 Μεδροξυπρογεστερόνη (1g Sid) Οξεική μεγεστρόλη (160-320 mg sid) 21 30 2-7 14 14 NR Smith et al, 1998 DES (1 mg sid) 21 43 NA Small et al, 2000 PC-SPES (9 caps) 37 54 04 Pfeifer et al, 2000 PC-SPES (9 caps) 16 81 NA Dawson et al, 2000 Οξεική μεγεστρόλη (160mg vs. 640mg sid) 149 12 NR Oh et al, 2001 PC-SPES (6 caps) 23 52 2,5 Oh et al, 2004 DES (3 mg sid) 42 24 3,8 Oh et al, 2004 PC-SPES (3 caps) 43 40 NA
Στεροειδή Μελέτη Στεροειδές Ασθενε ίς (n) % ασθενών με 50% μείωση του PSA Διάρκεια (μήνες) Tannock et al, 1989 Πρεδνιζόνη (7,5-10mg sid) 81 22 4 Storlie et al, 1995 Δεξαμεθαζόνη (0,75bid) 38 61 NA Kelly et al, 1995 Υδροκορτιζόνη 30 20 4 Sartor et al, 1998 Πρεδνιζόνη (10mg bid) 29 34 02 Debruyne et al, 1998 Λιαροζόλη (300mg bid) 160 20 NA Kantoff et al, 1999 Υδροκορτιζόνη (30/10mg qd) 78 14 2,3 Small et al, 2000 Υδροκορτιζόνη (40mg qd) 230 16 2,3 Saika et al, 2001 Δεξαμεθαζόνη (1,5mg sid) 19 28 NA Fossa et al, 2001 Πρεδνιζόνη (5mg bid) 101 21 4,2 Morioka et al, 2002 Δεξαμεθαζόνη (1,5mg sid) 27 59 NA Fossa et al, 2007 Πρεδνιζολόνη (10mg bid) 50 26 4
Φωσφορική εστραμουστίνη Συνδυασμός οιστρογόνων και αζωθυπερίτη Ο συνδυασμός της με χημειοθεραπεία (δοσεταξέλη, βινβλαστίνη) βελτίωσε το χρόνο μέχρι την εξέλιξη του PSA και τη συνολική επιβίωση κατά 23% Το τίμημα όμως είναι τα αυξημένα θρομβοεμβολικά επεισόδια (7%) Η μονοθεραπεία με εστραμουστίνη μπορεί οριακά να παρατείνει την επιβίωση και μόνο στους ασθενείς με μείωση του PSA ένα μήνα μετά την έναρξη της αγωγής Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2007;8:994-1000
Θεραπευτικές επιλογές στον ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη
Ανοσοθεραπεία με Sipuleucel- T FDA έγκριση για τον ασυμπτωματικό ή ελάχιστα συμπτωματικό, μεταστατικό, ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη Συλλογή λευκών αιμοσφαιρίων από τον ασθενή (λευκαφαίρεση) Επώαση με PAP-GM- CSF 3 δόσεις ανά 2 εβδομάδες Κάθε δόση περιέχει τουλάχιστον 50x106 αυτόλογα CD54+ κύτταρα Π ι θ α ν ό τ η τ α ε π ι β ί Συνολική επιβίωση Sipuleucel-T: 25,8 μήνες Placebo: 21,7 μήνες Μήνε ς Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-
Γιατί να μην προχωρήσουμε σε χημειοθεραπεία νωρίτερα; Τα δεδομένα από την ανάλυση της TAX-327 έδειξαν ότι η καθυστέρηση της χορήγησης δοσεταξέλης μέχρι την εμφάνιση συμπτωμάτων δε μειώνει το κλινικό όφελος Επομένως, η έναρξη της μπορεί να καθυστερήσει έως ότου εμφανιστούν συμπτώματα ή εκτιμηθεί ότι η εμφάνιση συμπτωμάτων είναι πολύ πιθανή (πολύ υψηλό PSA, PSADT 4 μηνών, εξέλιξη μεταστάσεων) Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502-
Επιλογές µετά τη δοσεταξέλη Μελέτ η TROPI C COU-A A-301 AFFIR M Σχήμα Σύγκριση Ανταπόκρισ η PSA > 50% Πρόοδο ς του PSA (μήνες) Εξέλιξη του όγκου (μήνες) Δοσεταξέλη - 10 5,9 21.8 Καμπαζιταξέλ η + Πρεδνιζόνη Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη Ενζαλουταμίδ η (± Στεροειδή) Μιτοξαντρόν η + Πρεδνιζόνη Placebo + Πρεδνιζόνη Placebo (± Στεροειδή) 39.2 vs 17.8 6.4 vs 3.1 29.5 vs 5.5 8.5 vs 6.6 8.8 vs 5.4 5.6 vs 3.6 54 vs 2 8.3 vs 3 8.3 vs 2.9 Επιβίωσ η 15.1 vs 12.7 15.8 vs 11.2 18.4 vs 13.6 ALSY Ράδιο-223 Placebo - 49% - 14.9 vs Heck MPCA et al. BJU International 2012, de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-1154, 11.3 Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-992, Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187-1197, Parker C, et al. NEJM 2013;369:213-223
Θεραπευτικές επιλογές 2012 Οιστρογόνα, Στεροειδή Κετοκοναζόλη Βικαλουταμίδ η LHR H Αμπιρατερόνη Ενζαλουταμίδη Καμπαζιταξέλη Sipuleucel Δοσεταξέλ η Συμπτώματα Ασυμπτωματικές μεταστάσεις Ορμονικοί χειρισμοί δεύτερης γραμμής Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός Ανδρογονικός αποκλεισμός Το μεγάλο κενό Ριζική προστατεκτομή Ακτινοθεραπεία
5μμεση στόχευση του AR Abiraterone Orteronel Αμπιρατερόνη Ορτερονέλη T DHE A Προγεστερόν η Συν-ενεργοποιητές Συν-καταστολείς Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753-764
Fμεση στόχευση στον AR Ενζαλουταμίδ η ARN-509 Συν-ενεργοποιητές Συν-καταστολείς T/DH T Μετατόπιση στον πυρήνα ΚΥΤΤΑΡΟΠΛ ΑΣΜΑ AR ODM-201 ΜΕΤΑΓΡΑ ΦΗ ΠΥΡΗΝ ΑΣ Tran C, et al. Science 2009;324:787-790 Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012;72:1494-1503 Leibowitz-Amit R, Joshua AM. Curr Oncol
Οξική αμπιρατερόνη (Zytiga ) Αναστολέας της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων Αναστέλλει την παραγωγή της τεστοστερόνης σε 3 θέσεις: στους όρχεις, στα επινεφρίδια και στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη Attard G, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:1649-
Ο μηχανισμός της στεροειδογένεσης ACTH Χοληστερόλη CYP17 enzyme complex 17α-υδροξυλάση 17,20 λυάση Πρεγνενολόνη 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη DHEA Προγεστερόνη 17-ΟΗ-Προγεστερόνη Ανδροστενεδιόνη Οιστρόλη Κορτικοστερόνη Κορτιζόλη Τεστοστερόνη Οιστραδιόλ η Αλδοστερόνη Ανδρογόνα Οιστρογόνα
Ο μηχανισμός δράσης της αμπιρατερόνης ACTH Χοληστερόλη Αμπιρατερόν η 17α-υδροξυλάση 17,20 λυάση Πρεγνενολόνη 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη DHEA Προγεστερόνη 17-ΟΗ-Προγεστερόνη Ανδροστενεδιόνη Οιστρόλη Κορτικοστερόνη Κορτιζόλη Τεστοστερόνη Οιστραδιόλ η Αλδοστερόνη Ανδρογόνα Οιστρογόνα
Οξική αμπιρατερόνη Η συνολική επιβίωση βελτιώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με ευνουχο-άντοχο καρκίνο του προστάτη που έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη (μελέτη COU-AA- 301) de Bono JS, et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005
Σχεδιασμός της COU-AA-302 Ασθενείς Εξελισσόμενη νόσος χωρίς προηγούμενη χορήγηση χημειοθεραπείας (n=1088) Χωρίς ή με ήπια συμπτώματα ΑΜΠΙΡΑΤΕΡΟΝΗ 1000mg OD ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID (n=546) ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ 1:1 PLACEBO ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID (n=542) Διαστρωμάτωση με βάση το ECOG performance status 0 vs.1 Σημεία αξιολόγησης Κύρια: Συνολική επιβίωση rpfs Δευτερεύοντα: Χρόνος μέχρι την πρόοδο του PSA Χρόνος μέχρι την επιδείνωση του PS Χρόνος μέχρι τη χημειοθεραπεία Χρόνος μέχρι τη χρήση οπιοειδών Patient-reported outcomes (PROs): Πόνος Λειτουργική κατάσταση Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-
COU-AA-302: Ορισμός της επιβίωσης ελεύθερης ακτινολογικά επιβεβαιωμένης εξέλιξης Πρόοδος της νόσου με το σπινθηρογράφημα οστών: Προσαρμοσμένα κριτήρια του Prostate Cancer Working Group 2 Consensus Τυφλός κεντρικός έλεγχος από ακτινολόγο < 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση 2 νέες οστικές βλάβες + 2 επιπλέον στην επιβεβαίωση ( 2+2 ) 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση 2 νέες οστικές βλάβες με επακόλουθη επιβεβαίωση Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-
COU-AA-302: στατιστικό πλάνο (n=1088) Overall assumption rpfs OS α 0.01 0.04 Power 91% 85% HR 0.67 0.80 Expected events 378 773 Planned OS Analysis 1Q10 2Q10 3Q10 4Q10 1Q12 2Q12 3Q12 4Q12 IA1 (~15% OS Events) 116 Events α < 0.0001 IA2 (40% OS Events) 311 Events α = 0.0005 IA3 (55% OS Events) 425 Events α = 0.0034 IA = interim analysis. Ho, HR=1.0. 1Q11 2Q11 3Q11 4Q11 Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-
IDMC: διακοπή της χορήγησης εικονικού φαρμάκου στη 2η διάμεση ανάλυση Φεβρουάριος 2012 Οι ερευνητές και οι σπόνσορες παρέμειναν τυφλοί Η συνολική επιβίωση, η επιβίωση ακτινολογικά ελεύθερης νόσου και όλα τα δευτερεύοντα σημεία αξιολόγησης ευνοούν την αμπιρατερόνη Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-
Οι δύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (n=546) Placebo + Πρεδνιζόνη (n=542) Μέση ηλικία, έτη (εύρος) 71 (44-95) 70 (44-90) Μέση τιμή από την διάγνωση μέχρι την πρώτη δόση (έτη) 5.5 5.1 Μέση τιμή PSA (ng/ml) 42.0 37.7 Μέση τιμή τεστοστερόνης (ng/dl) 40.0 40.0 Μέση τιμή αλκαλικής φωσφατάσης (IU/L) 93.0 90.0 Μέση τιμή αιμοσφαιρίνης (g/dl) 13.0 13.1 Μέση τιμή LDH IU/L) 187.0 184.0 Gleason score ( 8) 54% 50% Οστικές μεταστάσεις 83% 80% >10 οστικές βλάβες 49% 47%
Διάρκεια της αγωγής και λόγοι διακοπής Μέση διάρκεια παρακολούθησης Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (n=540) 22.2 μήνες Placebo + Πρεδνιζόνη (n=542) Μέσος αριθμός κύκλων (εύρος) 15 (1-33) 9 (1-31) Διακοπή της θεραπευτικής αγωγής 69% 84% Αίτια διακοπής της θεραπευτικής αγωγής Ακτινολογική εξέλιξη μόνο 21% 30% Κλινική εξέλιξη* μόνο 21% 25% Ακτινολογική και κλινική εξέλιξη 11% 10% Ανεπιθύμητες ενέργειες 7% 5% Απόσυρση συγκατάθεσης 6% 9% *Κλινική εξέλιξη: πόνος που απαιτεί οπιοειδή, χημειοθεραπεία, ανακουφιστική ακτινοθεραπεία, μείωση του ECOG PS, χειρουργική παρέμβαση?λλο αίτιο 4% 5%
Επιβίωση ελεύθερης ακτινολογικής εξέλιξης (rpfs)
Η μείωση του κινδύνου εξέλιξης (rpfs) αφορά κάθε υποομάδα ασθενών
Συνολική επιβίωση
Η παράταση της συνολικής επιβίωσης αφορά κάθε υποομάδα ασθενών
Δευτερεύοντα σημεία αξιολόγησης Μέσος χρόνος μέχρι την έναρξη χρήσης οπιοειδών για τον καρκινικό πόνο (μήνες) Μέσος χρόνος μέχρι την έναρξη χημειοθεραπείας (μήνες) Μέσος χρόνος μέχρι τη μείωση του ECOG performance score για 1 βαθμό (μήνες) Μέσος χρόνος μέχρι την πρόοδο του PSA (μήνες) NR: Not Reached Αμπιρατερόν η + Πρεδνιζόνη (n-546) Placebo + Πρεδνιζόν η (n=542) NR 23.7 <0,001 25.2 16.8 <0,001 12.3 10.9 0,005 11.1 5.6 <0,001 p
Ερευνητικά σημεία αξιολόγησης Μέσος χρόνος μέχρι την έναρξη του πόνου Μέσος χρόνος μέχρι τη μείωση της λειτουργικής κατάστασης (FACT-P total score) Αμπιρατερόν η + Πρεδνιζόνη (n-546) Placebo + Πρεδνιζόν η (n=542) 26,7 μήνες 18,4 μήνες 0,049 12,7 μήνες 8,3 μήνες 0,003 Ασθενείς με 50% μείωση του PSA 62% 24% <0,0001 Ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια RECIST Αντικειμενική ανταπόκριση 36% 16% <0,0001 Σταθερή νόσος 61% 69% Εξελισσόμενη νόσος 2% 15% p
Patient-reported outcomes Μέσος χρόνος μέχρι το συμβάν (μήνες) Αμπιρατερόν η + Πρεδνιζόνη Placebo + Πρεδνιζόνη Εξέλιξη του πόνου P value Hazard ratio (95% CI) Average pain intensity 26.7 18.4 0.0490 0.817 (0.668-0.999) Worst pain intensity 26.7 19.4 0.109 0.845 (0.688-1.038) Pain interference 10.3 7.4 0.005 0.792 (0.674-0.931) Functional status degradation FACT-P total score 12.7 8.3 0.003 0.778 (0.659-0.918) Physical well-being 14.8 11.1 0.002 0.759 (0.637-0.904) Social/Family well-being 18.4 16.6 0.528 0.94 (0.775-1.139) Emotional well-being 22.1 14.2 0.001 0.714 (0.586-0.869) Functional well-being 13.3 8.4 0.001 0.76 (0.644-0.898) Prostate cancer subscale 11.1 5.8 < 0.001 0.703 (0.598-0.827) Basch E, et al. Lancet Oncol 2013;14:1193-
Η επακόλουθη αγωγή ήταν συχνή Αριθμός ασθενών στους οποίους επιλέχθηκε κάποια επακόλουθη αγωγή Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (n-546) n (%) Placebo + Πρεδνιζόνη (n=542) n (%) 242 (44.3) 327 (60.3) Δοσεταξέλη 207 (37.9) 287 (53) Καμπαζιταξέλη 45 (8.2) 52 (9.6) Κετοκοναζόλη 39 (7.1) 63 (11.6) Sipuleucel-T 27 (4.9) 24 (4.4) Αμπιρατερόνη* 26 (4.8) 54 (10) * Πριν από την αποτυφλοποίηση Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-
Ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών σε 15% των ασθενών Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (%) Placebo + Πρεδνιζόνη (%) Κόπωση 39 34 Πόνος στην πλάτη 32 32 Αρθραλγία 28 24 Ναυτία 22 22 Δυσκοιλιότητα 23 19 Εξάψεις 22 18 Διάρροια 22 18 Οστικός πόνος 20 19 Μυικός σπασμός 14 20 Πόνος στα άκρα 17 16 Βήχας 17 14
Ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος Κατακράτηση υγρών ή οίδημα Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (%)!λοι οι βαθμοί Βαθμοί 3 ή 4 Placebo + Πρεδνιζόνη (%)!λοι οι βαθμοί Βαθμοί 3 ή 4 28 < 1 24 2 Υποκαλιαιμία 17 2 13 2 Υπέρταση 22 4 13 3 Καρδιακές διαταραχές 19 6 16 3 Κολπική μαρμαρυγή 4 1 5 < 1 Αύξηση ALT (SGPT) 12 5 5 < 1 Αύξηση AST (SGOT) 11 3 5 < 1
Η τρίτη διάμεση ανάλυση (ΙΑ3) Αποτέλεσμα Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (μο, μήνες) Placebo + Πρεδνιζόν η (μο, μήνες) HR (95% CI) p-value rpfs 16.5 8.3 0.53 (0.45, 0.62) < 0.0001 Συνολική επιβίωση 35.3 30.1 0.79 (0.66, 0.96) 0.0151 * Χρόνος μέχρι την έναρξη χρήσης οπιοειδών Χρόνος μέχρι την έναρξη χημειοθεραπεία Χρόνος μέχρι την επιδείνωση του ECOG-PS Χρόνος μέχρι την πρόοδο του PSA * Προκαθορισμένο επίπεδο α = 0,0035 Μέσος χρόνος παρακολούθησης: 27, 1 μήνες NR 23.7 0.71 (0.59, 0.85) 0.0002 26.5 16.8 0.61 (0.51, 0.72) < 0.0001 12.3 10.9 0.83 (0.72, 0.94) 0.0052 11.1 5.6 0.50 (0.43, 0.58) < 0.0001 Saad F, et al. J Urol 2013;189 (suppl 4):e293 (abstract 713) Rathkopf D, et al. J Clin Oncol 2013;31: (suppl, abstract
Η αλκαλική φωσφατάση και το PSA αποτελούν προγνωστικό παράγοντα εξέλιξης της νόσου rpfs Αλκαλική φωσφατάση 1.48 (1.186-1.848) 0.001 PSA Συνολική επιβίωση Μετά 4 κύκλους HR (95% CI) p-value HR (95% CI) p-value 1.426 (1.125-1.806) 0.003 Αλκαλική φωσφατάση 1.82 (1.406-2.356) <0.001 PSA Πρόοδος PSA mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (COU- AA-302) Αρχική τιμή 1.869 (1.425-2.453) < 0.001 Αλκαλική φωσφατάση 1.32 (1.078-1.617) 0.007 1.274 (1.015-1.598) 1.720 (1.272-2.327) 2.008 (1.446-2.79) 2.08 (1.536-2.816) 2.282 (1.637-3.182) 2.213 (1.74-2.815) PSA : >102.6ng/ml, Αλκαλική φωσφατάση : > των φυσιολογικών τιμών PSA Yu EY, et al. 0.037 J Clin Oncol 2014;32: (suppl 4, 1.839 (1.318-2.565) <0.001 <0.001 <0.001 < 0.001 <0.001 < 0.001
Η αμπιρατερόνη είναι αποτελεσματική ανεξάρτητα του βαθμού διαφοροποίησης (Gleason score) Gleason score < 8 Gleason score 8 Μέση διάρκεια (μήνες) HR (95% CI) P Μέση διάρκεια (μήνες) ΑA P ΑA P mcrpc μετά δοσεταξέλη (COU-AA-301) n 342 161 356 189 HR (95% CI) p OS 16.3 13.4 0.82 (0.64-1.04) 0.1041 15.5 10.3 0.61 (0.49-0.76) <0.0001 rpfs 6.4 5.5 0.7 (0.56-0.86) 0.0009 5.6 2.9 0.58 (0.48-0.72) <0.0001 TTPP 8.6 8.5 0.78 (0.56-1.08) 0.1346 8.4 5.6 0.47 (0.33-0.65) <0.0001 mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (COU-AA-302) n 225 254 263 254 OS NR 31 0.72 (0.54-0.97) 0.0295 31.6 30 0.84 (0.64-1.09) 0.1786 rpfs 16.5 8.2 0.44 (0.35-0.56) <0.0001 13.8 8.2 0.61 (0.48-0.77) <0.0001 TTPP 11.1 5.6 0.53 (0.42-0.66) <0.0001 11 5.6 0.47 (0.38-0.59) <0.0001 Fizazi K, al. J Clin Oncol 2014;32: (suppl 4, abstr
Η μεγαλύτερης διάρκειας προηγούμενη ορμονική θεραπεία αποτελεί καλό προγνωστικό παράγοντα εξέλιξης της νόσου Μέση διάρκεια (μήνες) Θεραπευτική αγωγή rpfs (μέση, μήνες) mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (COU- AA-302) GnRH αγωνιστής Αντιανδρογόνο 37 > 37 16 >16 ΑA P ΑA P ΑA P ΑA P 14.4 8.1 16.6 10.9 13.7 8 17.2 9.7 HR 0.48 0.55 0.53 0.51 95%CI 0.38-0.6 0.44-0.7 0.43-0.67 0.41-0.64 p <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 AA: Abiraterone acetate, P: Placebo, HR: Hazard Ratio Oudard S, et al. J Clin Oncol 2014;32: (suppl 4, abstr
Ανταπόκριση στις νεώτερες ορμονικές θεραπείες μετά τη χορήγηση αμπιρατερόνης (Ι) mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (COU- AA-302) Μέση τιμή για την πρόοδο του PSA στην επόμενη θεραπευτική αγωγή (μήνες) Ανταπόκριση στην επόμενη θεραπευτική αγωγή Αμπιρατερόνη και μετά αμπιρατερόνη (n=55) Αμπιρατερόνη και μετά ενζαλουταμίδη (n=33) 3.9 2.8 27 (49%) 22 (67%) Κλινικά συμπτώματα 10 (18%) 4 (12%) CT/MRI/Bone scans 1 (2%) 1 (3%) Τιμές PSA 24 (44%) 22 (67%) =λλα 0 1 (3%) Χορήγηση χημειοθεραπείας 38 (69%) 22 (33%) Smith MR, et al. J Clin Oncol 2014;32: (suppl 4,
Ανταπόκριση στις νεώτερες ορμονικές θεραπείες μετά τη χορήγηση αμπιρατερόνης (IΙ) mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (COU- AA-302) Αίτια διακοπής της επόμενης θεραπευτικής αγωγής Αμπιρατερόνη και μετά αμπιρατερόνη (n=55) Αμπιρατερόνη και μετά ενζαλουταμίδη (n=33) Ακτινολογική εξέλιξη 10 (18%) 5 (15%) Κλινική εξέλιξη 17 (31%) 9 (27%) Πρόοδος του PSA 28 (51%) 13 (39%) Ανεπιθύμητες ενέργειες 3 (6%) 0 Η αγωγή συνεχίζεται 6 (11%) 11 (33%) @λλα 14 (26%) 6 (18%) Smith MR, et al. J Clin Oncol 2014;32: (suppl 4,
Ενζαλουταμίδη (Xtandi ) Μπλοκάρει τη σύνδεση στους ανδρογονικούς υποδοχείς, τη μετακίνηση στον πυρήνα και την αντιγραφή του DNA Attard G, et al. Clin Cancer Res 2011;17:1649-
Μηχανισμός δράσης ενζαλουταμίδης Μπλοκάρει τον υποδοχέα των ανδρογόνων Εμποδίζει τη μετακίνηση του συμπλέγματος υποδοχέας/ανδρογόνο στον κυτταρικό πυρήνα Εμποδίζει τη σύνδεση στο DNA ακόμα και όσων συμπλεγμάτων περάσουν στον πυρήνα Προάγει το θάνατο των καρκινικών κυττάρων στο ευνουχοάντοχο περιβάλλον Ενζαλουταμίδ η Βικαλουταμίδ η Tran C, et al. Science 2009;324:787-
Σχεδιασμός της PREVAIL Ασθενείς Εξελισσόμενη νόσος χωρίς προηγούμενη χορήγηση χημειοθεραπείας (n=1717) Χωρίς ή με ήπια συμπτώματα Η χρήση στεροειδών επιτρεπόταν χωρίς να είναι απαραίτητα ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ 1:1 ΕΝΖΑΛΟΥΤΑΜΙΔΗ 160mg QD PLACEBO QD Σημεία αξιολόγησης Κύρια: Συνολική επιβίωση rpfs Δευτερεύοντα: Χρόνος μέχρι το πρώτο σκελετικό συμβάν Χρόνος μέχρι την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας
Αποτελέσματα της PREVAIL (πριν τη χημειοθεραπεία) Αποτελέσματα στη διάμεση ανάλυση (67% των θανάτων) Placebo Ενζαλουταμίδ η Απεβίωσαν 35% 28% Hazard Ratio (95% CI) Μέση επιβίωση (μήνες) 32.4 30.2 0.7 (0.59-0.83) <0.0001 rpfs (μήνες) 3.9 NR 0.19 (0.15-0.23) <0.0001 Ανταπόκριση (CR+PR) στις μεταστάσεις μαλακών ιστών 5% 59% <0.0001 Σημαντική καθυστέρηση στο χρόνο μέχρι τη χημειοθεραπεία κατά 17 μήνες Χρόνος μέχρι την επιδείνωση (FACT-P) (μήνες) 5.6 11.3 0.625 <0.0001 p Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2014;32:(suppl 4, abstr
Ο μηχανισμός δράσης της ορτερονέλης (ΤΑΚ 700) ACTH Χοληστερόλη Ορτερονέλ η 17α-υδροξυλάση 17,20 λυάση Πρεγνενολόνη 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη DHEA Προγεστερόνη 17-ΟΗ-Προγεστερόνη Ανδροστενεδιόνη Οιστρόλη Κορτικοστερόνη Κορτιζόλη Τεστοστερόνη Οιστραδιόλ η Αλδοστερόνη Ανδρογόνα Οιστρογόνα
Σχεδιασμός της ELM-PC 4 (C21004) Ασθενείς Εξελισσόμενη νόσος (mcrpc) χωρίς προηγούμενη χορήγηση χημειοθεραπείας (n=1454) Χωρίς πόνο ή με ήπιο πόνο χωρίς οπιοειδή ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ 1:1 ΟΡΤΕΡΟΝΕΛΗ 400mg BID ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID PLACEBO ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID Σημεία αξιολόγησης Κύρια: Συνολική επιβίωση rpfs Δευτερεύοντα: Ανταπόκριση του PSA Μεταβολή στα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTC) Χρόνος μέχρι την επιδείνωση του πόνου
Σχεδιασμός της ELM-PC 5 (C21005) Ασθενείς Εξελισσόμενη νόσος (mcrpc) Αποτυχία 1 ή 2 σχημάτων χημειοθεραπεία ς από τα οποία τουλάχιστον το 1 με δοσεταξέλη (n=1083) ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ 2:1 ΟΡΤΕΡΟΝΕΛΗ 400mg BID ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID PLACEBO ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗ 5mg BID Σημεία αξιολόγησης Κύρια: Συνολική επιβίωση Δευτερεύοντα: rpfs Ανταπόκριση του PSA Ανταπόκριση του πόνου Στις 26/7/2013 ανακοινώθηκε η αποτυφλοποίηση της μελέτης καθώς κρίθηκε ότι δεν είναι πιθανό να παρατείνει την επιβίωση σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (p=0,226) σε αντίθεση με τη rpfs (p=0,00029)
Αποτελέσματα της ELM-PC 5 (μετά τη χημειοθεραπεία) Μέση επιβίωση (μήνες) Placebo Ορτερονέλη Hazard Ratio (95% CI) 15.2 17 0.886 (0.739-1.062) rpfs (μήνες) 5.7 8.3 0.76 (0.653-0.885) Παρά την απουσία στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην επιβίωση, παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις στην ανταπόκριση σε ορισμένες χώρες Υπό διερεύνηση βρίσκονται οι υποομάδες ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην ορτερονέλη p 0.1898 0.00038 Dreicer R, et al. J Clin Oncol 2014;32(suppl 4):abstr
Συμπεράσματα Μετά από σχεδόν 10 χρόνια, στα οποία η μόνη νέα επιλογή ήταν η δοσεταξέλη, σήμερα ανοίγονται νέοι και πολύ διαφορετικοί θεραπευτικοί δρόμοι Η αμπιρατερόνη και η ενζαλουταμίδη αποτελούν τους σύγχρονους εκφραστές της ορμονοθεραπείας συνδυάζοντας αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και per os χορήγηση Τα ερωτήματα που ζητούν απάντηση αφορούν την ένταξη των νέων ορμονικών θεραπειών στη θεραπευτική στρατηγική