Καρκίνος προστάτη Μεταστατική νόσος ανθεκτική στον ευνουχισμό (mcrpc) Εξελίξεις στη χημειοθεραπεία Α. Μπούτης Α Παθολ. Ογκολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»
Αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων Pharmazac 2013 Teva 2013 [υποχρεωτική αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων για συμμετέχοντες στις επιστημονικές εκδηλώσεις ομιλητές, σύμφωνα με την τροποποίηση της εγκυκλίου του Ε.Ο.Φ. υπ αριθμ. 14660/25-2-2011, άρθρο 3, και την επανακοινοποίηση υπ αριθμ. 47558/4-7-2012]
Ταξάνες Δοσεταξέλη Καμπαζιταξέλη Περίγραμμα Κλινικοί προβληματισμοί Θεραπευτικοί αλγόριθμοι
Ευνουχο-άντοχος καρκίνος προστάτη (CRPC) ü ü ü Αυξανόμενο PSA Εμφάνιση μεταστατικής νόσου Επιδείνωση προϋπάρχουσας μεταστατικής νόσου
Ευνουχο-άντοχος καρκίνος προστάτη (CRPC)
Θεραπεία πριν το 2004 Πρεδνιζόνη n = 38; 38% βελτίωση πόνου Απόσυρση ανδρογόνου n = 9; 29% 50% PSA Μιτοξαντρόνη + Πρεδνιζόνη Φάσης III RCT, n = 161 Tannock et al. J Clin Oncol 1989; 7: 590-597. H.I. Scher and W.K. Kelly. J Clin Oncol 1993; 11: 1566-1572. Tannock et al. J Clin Oncol 1996; 14:1 756-1764.
Ευνουχο-άντοχος καρκίνος προστάτη (CRPC) ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Sipuleucel-T Abiraterone Enzalutamide Docetaxel Cabazitaxel Radium-223 Denosumab ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Πληθυσμός-στόχος Οδός χορήγησης Συχνότητα χορήγησης Τοξικότητα =γκριση (FDA/EMEA) Αποζημίωση Επιθυμία ασθενούς ΚΟΣΤΟΣ
Docetaxel TAX 327 study Tannock et al. N Eng J Med 2004; 351: 1502-1512 SWOG study Petrylak et al. N Eng J Med 2004; 351: 1513-1520
Αποτελέσματα Ελάττωση κινδύνου θανάτου κατά 24% Απόλυτη αύξηση διάμεσης επιβίωσης 2,5 μήνες Υψηλότερα ποσοστά ελέγχου του πόνου, ποιότητας ζωής και ελάττωσης PSA
Αναπάντητα ερωτήματα? Διάρκεια θεραπείας? Επίδραση σε AR, αντίσταση μετά από ορμονική θεραπεία? Συνδυασμοί? Θέση χημειοθεραπείας
? Διάρκεια θεραπείας Ερωτήματα
!λλα ερωτήματα? Διάρκεια θεραπείας? Επίδραση σε AR, αντίσταση μετά από ορμονική θεραπεία? Συνδυασμοί? Θέση χημειοθεραπείας
Daugaard G, ESMO 2013
!λλα ερωτήματα? Επίδραση σε AR, αντίσταση μετά από ορμονική θεραπεία
CRPC: Mechanisms of cancer progression Bcl Bcl 4 Bcl Bcl Bcl Bcl Bcl-2 overexpression 1. Amplification 2. Mutations 3. Outlow pathway 4. Bypass pathway 5. Co-activiators 6. Stem cell regeneration Pienta KJ et al. Clin Cancer Res 2006;12:1665-1671; Debes JD NEJM 2004; 351: 1488-90
!λλα ερωτήματα? Διάρκεια θεραπείας? Επίδραση σε AR, αντίσταση μετά από ορμονική θεραπεία? Συνδυασμοί? Θέση χημειοθεραπείας
1.Διαμόρφωση θεραπ. αλγορίθμων Sternberg C, ESMO 2013
2.Πρωτογενής αντίσταση στην ενδοκρ. θεραπεία
3.Ετερογένεια καρκίνου προστάτη ü AR staining may differ between primary and metastatic sites in one patient ü Coexistance of AR+ and AR- tumor cells in bone mets in a same patient Fleischmann A. Prostate 2011; 71: 453-60. Crnalic et al. Endocr Rel Cancer 2010; 17: 885-95.
Cabazitaxel Νεότερη ταξάνη Δραστικότητα μετά από αποτυχία δοσεταξέλης
Μικροσωληνάρια και ταξάνες Μικροσωληνάρια υπεύθυνα για: Ανάπτυξη και διατήρηση κυτταρικού σχήματος Ενδοκυττάρια μεταφορά Κυτταρική διαίρεση Ταξάνες (δοσεταξέλη, πακλιταξέλη) Δεσμεύονται στη β-τουμπουλίνη και αναστέλλουν την ενδογενή δυναμική αστάθεια των μικροσωληναρίων Ισχυρή κυτταροτοξική δράση Κύτταρο σε μίτωση ΤΑΞΑΝΕΣ Δέσμευση στη β-τουμπουλίνη Σταθεροποίηση μικροσωληναρίων Αναστολή αποσυναρ-μολόγησης ατράκτου Αναστολή κυτ. κύκλου και κυτταροτοξική δράση Bouchet and Galmarini. Drugs of Today. 2010; 46(10): 735-742.
Αντίσταση στις ταξάνες Greenberger 2006
Noguchi et al. (Cancer Sci 2006; 97: 813 820; Kavallaris M. Nature reviews 2010; 10, 1-0; Mita AC et al, Clin Cancer Res. 2009, 15, 723-730 Cabazitaxel: αντιστροφή αντίστασης Μη ανταπόκριση στη δοσεταξέλη (επίκτητη ή de novo) με ποικίλους μηχανισμούς: Συγγένεια με την αντλία MDR-PgP μεταλλαγές τουμπουλίνης, υπερέκφραση Bcl-2, Aurora-Α Cabazitaxel: Πτωχή συγγένεια με αντλία PgP Διέλευση ΑΕΦ ευχερέστερη σε σχέση με πακλιταξέλη και δοσεταξέλη Δραστικότητα in vitro and in vivo σε όγκους ανθεκτικούς στη δοσεταξέλη R H Taxane Ισχυρή συγγένεια πακλιταξέλης και δοσεταξέλης με αντλία PgP
Προκλινικά φαρμακολογικά χαρακτηριστικά Docetaxel Cabazitaxel Stabilization of microtubules Activity in taxane-sensitive cell lines Activity in taxane-sensitive in vivo tumor models Crosses blood-brain-barrier in vivo Orally bioavailable in murine models Active in chemotherapy-resistant or insensitive cell lines Active in chemotherapy-resistant or insensitive in vivo tumor models
CRPC: Mechanisms of cancer progression Bcl Bcl 4 Bcl Bcl Bcl Bcl Bcl-2 overexpression 1. Amplification 2. Mutations 3. Outlow pathway 4. Bypass pathway 5. Co-activiators 6. Stem cell regeneration Pienta KJ et al. Clin Cancer Res 2006;12:1665-1671; Debes JD NEJM 2004; 351: 1488-90
Phase III TROPIC Study Design mcrpc patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs. 2) Measurable vs. non-measurable disease cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=378) mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=377) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: Progression-free survival (PFS), response rate, and safety de Bono et al. Lancet 2010 October; 376: 1147-1154.
Summary of patient characteristics Mitoxantrone/prednisone (n = 377) Cabazitaxel/prednisone (n = 378) Age (years) Median [range] 67 [47 89] 68 [46 92] 65 (%) 57.0 64.9 ECOG PS (%) 0, 1 91.2 92.6 2 8.8 7.4 PSA (ng/ml) Median [range] 127.5 [2 11220] 143.9 [2 7842] Measurability of disease (%) Measurable 54.1 53.2 Non-measurable 45.9 46.8 Disease site (%) Bone 87.0 80.2 Lymph node 44.8 45.0 Visceral 24.9 24.9 de Bono et al. Lancet 2010 October; 376: 1147-1154.
Primary end point Overall survival Updated ITT analysis* P r o p o rt io n of o v e r al l Number at s risk MTX+P u RED r CBZ+P vi RED v al 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MTX+PRED CBZ+PRED 0 37 6 29 1 2 19 1 8 94 2 4 3 7 9 5 13 1 37 32 24 7 6 8 1 * Data 1 cut-off 10 March 0 2010 3 0 9 1 9 MP CBZP Median OS (months) 12.7 15.1 Hazard ratio 0.72 95% CI 0.61 0.84 p value <0.0001 28% reduction in risk of death Combined median follow-up: 13.7 months Time (months)
Overall survival Subgroup analysis Factor ITT population ECOG Status ECOG Status Measurable disease Measurable disease No. of prior chemo No. of prior chemo Age Age Rising PSA at baseline Rising PSA at baseline Subgroup All patients 0,1 2 No Yes 1 >2 <65 >65 No Yes Numbe r 755 694 61 350 405 528 227 295 460 159 583 HR (95% CI) 0.72 (0.61 0.84) 0.71 (0.60 0.84) 0.78 (0.46 1.33) 0.72 (0.56 0.92) 0.71 (0.57 0.88) 0.71 (0.58 0.86) 0.73 (0.54 0.99) 0.81 (0.62 1.05) 0.66 (0.53 0.81) 0.85 (0.60 1.20) 0.68 (0.56 0.82) Favou rs CBZ P Favours MP 0 0.5 1 1.5 2 Total docetaxel dose* Total docetaxel dose Total docetaxel dose Total docetaxel dose Total docetaxel dose Progression Progression Progression <225 mg/m2 >225 to 450 mg/m2 >450 to 675 mg/m2 >675 to 900 mg/m2 >900 mg/m2 During last docetaxel treatment <3 months since last docetaxel dose 3 and 6 months since last docetaxel dose 59 206 217 131 134 219 339 108 1.02 (0.55 1.87) 0.61 (0.44 0.84) 0.81 (0.59 1.10) 0.77 (0.52 1.12) 0.57 (0.39 0.84) 0.71 (0.53 0.96) 0.70 (0.56 0.89) 0.76 (0.48 1.20) *The protocol was amended after the first 59 patients were enrolled in order to mandate that eligible patients had to have received >225 mg/m² of docetaxel.
Secondary end points Response rate and time to progression (TTP) MP (n = 377) CBZP (n = 378) Hazard ratio (95% CI) p value Tumour assessment Response rate* (%) 4.4 14.4 0.0005 Median TTP (months) 5.4 8.8 0.61 (0.49 0.76) <0.0001 PSA assessment Response rate* (%) 17.8 39.2 0.0002 Median TTP (months) 3.1 6.4 0.75 (0.63 0.90) 0.001 Pain assessment Response rate* (%) 7.8 9.2 0.6286 Median TTP (months) NR 11.1 0.91 (0.69 1.19) 0.5192 *Determined only for subjects with at baseline measurable disease, PSA 20 ng/ml, or pain, respectively. NR = not reached
de Bono et al. Lancet 2010 October; 376: 1147-1154.
Χημειοθεραπεία
κι άλλα ερωτήματα? Προβλεπτικοί παράγοντες? Ρόλος της διάρκειας ανταπόκρισης του PSA στην ενδοκρινική θεραπεία? Ρόλος της διαφοροποίησης/gleason score? Υπάρχει διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ ταξανών και θεραπειών που στοχεύουν τον AR
!λλα ερωτήματα (ΙΙ)? Προβλεπτικοί παράγοντες
!λλα ερωτήματα (ΙΙ)? Ρόλος της διάρκειας ανταπόκρισης του PSA στην ενδοκρινική θεραπεία
!λλα ερωτήματα (ΙΙ)? Προβλεπτικοί παράγοντες? Ρόλος της διάρκειας ανταπόκρισης του PSA στην ενδοκρινική θεραπεία? Ρόλος της διαφοροποίησης/gleason score? Υπάρχει διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ ταξανών και θεραπειών που στοχεύουν τον AR
TAX-327 post-hoc analysis TROPIC post-hoc analysis
!λλα ερωτήματα (ΙΙ)? Υπάρχει διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ ταξανών και θεραπειών που στοχεύουν τον AR
Retrospective study with 132 pts AR-targeted therapies before or after cabazitaxel Retrospective study with 113 US pts Abiraterone before or after cabazitaxel (post-docetaxel) Retrospective study with 633 US community pr. pts Abiraterone before or after cabazitaxel (post-docetaxel)
Προτεινόμενος θεραπευτικός αλγόριθμος Sternberg C, ESMO Preceptorship on Prostate cancer 2013, accessed Mar 8th 2014, URL: http://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/preceptorship-on-prostate-cancer-2013/alternative-and-secondline-chemotherapy
For men with castrate resistant prostate cancer, we recommend that therapy sequentially incorporate modalities that have been demonstrated to improve overall survival, and the choice of therapy should be guided by the patient population studied in clinical trials Dawson NA, Georgetown University, UpToDate E-version, Mar 2014.
Συμπεράσματα Ø Πληθώρα νέων θεραπευτικών παραγόντων Ø Σημαντική επιβάρυνση για το σύστημα υγείας Ø Ανάγκη καθορισμού βέλτιστης στρατηγικής