Κορτιζόλη (άξονας ΥΥΕ, CRH, ACTH) Αλδοστερόνη (ρενίνη, επίπεδα Κ, Ν) Στεροειδή του φύλου (άξονας ΥΥΓ)

Υδροξυλάση λέγεται το ένζυμο που προσθέτει ένα υδροξύλιο (- ΟΗ) σε κάποιο άτομο άνθρακα Λυάση (ή δεσμολάση) λέγεται το ένζυμο που «κόβει» έναν δεσμό ανάμεσα σε 2 άτομα άνθρακα. Δεϋδρογενάση λέγεται το ένζυμο που κάνει ένα C-OH C=0 (και συνήθως λέγεται HSD, δηλαδή «υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση») Όταν διαβάζουμε «Δ5-πρεγνενολόνη» ή «Δ4-ανδροστενδιόνη», αυτό σημαίνει ότι υπάρχει διπλός δεσμός ανάμεσα στους άνθρακες 5 και 6 στην πρώτη περίπτωση και 4 και 5 στη δύ δεύτερη. Ο όρος «α» ή «β» (π.χ. 17α-υδροξυλάση ή 3β-HSD) σημαίνει τα εξής: «β» β λέμε όταν ένας υποκαταστάτης (π.χ. ΟΗ) βί βρίσκεται προς τα «επάνω» στερεοχημικά και σημειώνεται με συνεχή γραμμή «α» λέμε όταν ένας υποκαταστάτης βρίσκεται προς τα «κάτω» στερεοχημικά και σημειώνεται με διακεκομμένη γραμμή

Αυτή αποτελεί λίτη «βάση» για τη σύνθεση όλων των στεροειδών Έχει σημασία η αρίθμηση των ατόμων άνθρακα στο μόριό της, για να θυμόμαστε πού δρα κάθε φορά το κάθε ένζυμο Βλέπουμε ότι ουσιαστικά έχει ένα OH στη θέση 3 και είναι «Δ 5» μόριο. Έχει μια πλάγια άλυσο (από τον άνθρακα 20 και μετά) Αποτελείται συνολικά από 27 άτομα άνθρακα HO 12 11 19 1 9 2 8 10 3 5 7 4 6 13 18 14 21 22 20 17 16 15 23 24 25 27 26

Αυτή μπαίνει με τη βοήθεια του STAR στο μιτοχόνδριο και μετατρέπεται σε Δ 5 -πρεγνενολόνη (ή αλλιώς απλά πρεγνενολόνη)

Το ένζυμο (1) είναι το P450scc (CYP11A1) και κόβει την πλάγια άλυσο της χοληστερόλης, όπως φαίνεται

Σύνθεση πρεγνενολόνης από χοληστερόλη (ένζυμο P450scc- side chain cleavage- δράση 20,22-λυάσης) 22 λ ά Πρεγνενολόνη Χοληστερόλη (C27) (C21) 12 11 19 1 9 2 8 10 21 21 H 3 C 22 O 18 20 23 17 13 16 14 15 24 25 27 26 3 5 7 HO 4 6

Να μετατραπεί σε προγεστερόνη (όπως φαίνεται στο σχήμα)

με τη βοήθεια του ενζύμου με τη βοήθεια του ενζύμου (2), το οποίο είναι η 3β-HSD (HSD3B2) και κάνει τα εξής

18 21 H 3 C 20 O 19 11 12 13 17 16 1 9 2 8 10 14 15 3 5 5 7 HO 4 6 μετατρέπει ένα μόριο από «5» σε «4»

12 2 8 10 3 1 19 5 11 9 13 18 14 21 H 3 C 15 17 20 16 O 19 11 1 9 12 2 8 10 7 13 18 14 21 H 3 C 15 17 20 16 O O 4 6 3 5 7 HO 4 6

Σύνθεση προγεστερόνης από πρεγνενολόνη (ένζυμο 3β- υδοξυστεροειδική δεϋδρογενάση 3β-HSD) 21 H 3 C O 18 20 19 Προγεστερόνη Πρεγνενολόνη (C21) (C21) 1 9 2 10 11 12 8 13 14 17 15 16 3 5 5 7 HO 4 6

Pregnenolone 3β-HSD Progesterone

Να μετατραπεί σε 17-ΟΗ-πρεγνενολόνη με τη βοήθεια του ενζύμου P450c17

Βρίσκεται και αυτό στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο του κυττάρου και: Δρα ως 17-α- υδροξυλάση (προσθέτει ένα ΟΗ στη θέση 17) οδηγώντας στη

Σύνθεση 17-OH-πρεγνενολόνης από πρεγνενολόνη (ένζυμο P450c17 με δράση 17α- υδροξυλάσης) ) 18 21 H 3 C 20 O 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη Π (C21) (C21) 12 11 19 1 9 2 8 10 13 14 (R) 17 17 15 16 OH 3 5 7 HO 4 6

Pregnenolone P450c17 17-OH-Pregnenolone 3β-HSD Progesterone

δρα και ως 17,20- λυάση οδηγώντας στη

Σύνθεση δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) από 17-OH-πρεγνενολόνη (ένζυμο P450c17 με δράση 17,20-1720 λυάσης) ) 11 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη DHEA (C19) (C21) 13 2 1 19 10 9 12 8 18 14 21 H 3 C (R) 17 17 15 20 O O 16 OH 3 5 7 HO 4 6 HO

P450c17 P450c17 Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA sulfokinase DHEA-S 3β-HSD Progesterone η οποία με μια σουλφοκινάση μετατρέπεται σε DHEA-S, η οποία κυρίως και «βγαίνει» στην κυκλοφορία

Δρα έχοντας ως υπόστρωμα και την προγεστερόνη

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S P450c17 P450c17 Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione

Έχοντας ως υπόστρωμα: Και την πρεγνενολόνη Και την 17-ΟΗ-πρεγνενολόνη Και την DHEA

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S 3β-HSD Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione

Σύνθεση 17-ΟΗ προγεστερόνης από 17-OH-πρεγνενολόνη (ένζυμο 3β-HSD) 18 21 H 3 C 20 O 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη 17-ΟΗ-Πρoγεστερόνη (C21) 19 11 12 13 (R) 17 16 OH 2 1 9 10 8 14 15 3 5 5 7 HOO 4 6

Σύνθεση 4-ανδροστενδιόνης από DHEA (ένζυμο 3β-HSD) 12 18 17 O 4-ανδροστενδιόνη DHEA (C19) (C19) 2 11 19 1 9 10 8 13 14 15 16 3 5 5 7 HOO 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S 3β-HSD Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione Στον άνθρωπο η 17(ΟΗ)PRG δεν είναι «καλό υπόστρωμα» για το P450c17

Στα επινεφρίδια* δράση 3β-HSD: DHEA-S Δ4-Α

21-υδροξυλάση (P450c21), η οποία κάνει και τα εξής

Βρίσκεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και κάνει τις εξής μετατροπές προσθέτοντας ένα ΟΗ στο άτομο άνθρακα 21: Μετατρέπει την 17-ΟΗ-προγεστερόνη σε 11- δεοξυκορτιζόλη Μετατρέπει την προγεστερόνη σε δεοξυ-κορτικοστερόνη (DOC)

1) Σύνθεση 11-δεοξυ-κορτιζόλης από 17-ΟΗ-προγεστερόνη (ένζυμο P450c21) 21 H H 3 C 2 C 20 18 C 20 OH O O 19 17-ΟΗ-προγεστερόνη 11-δεοξυκορτιζόλη (C21) 1 9 2 10 11 12 8 13 14 (R) 17 15 OH 16 3 5 7 O 4 6

2) Σύνθεση δεοξυκορτικοστερόνης (DOC) από προγεστερόνη (ένζυμο P450c21) H 2 CH 3 OH 20 18 C O δεοξυκορτικοστερόνη προγεστερόνη (C21) (C21) 11 13 19 12 1 9 14 2 8 10 17 15 16 3 5 7 O 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione P450c21 DOC 11-Deoxycortisol

Στο επόμενο βήμα η 11- μ βήμ η δεοξυκορτιζόλη (και η DOC) εισέρχονται στο μιτοχόνδριο, όπου (5) με τη 11βυδροξυλάση (P450c11) μετατρέπονται σε κορτιζόλη και κορτικοστερόνη

Βρίσκεται στο μιτοχόνδριο και προσθέτει ένα υδροξύλιο (-ΟΗ) στο 11 ο άτομο άνθρακα Μετατρέπει την 11-δεοξυκορτιζόλη σε κορτιζόλη Μετατρέπει την DOC σε κορτικοστερόνη

1) Σύνθεση κορτιζόλης από δεοξυκορτιζόλη (ένζυμο P450c11) 21 H 2 C OH 18 20 C O δεοξυκορτιζόλη (C21) (C21) 2 HO 11 11 19 1 9 10 12 8 13 14 (R) 17 15 OH 16 3 5 7 O 4 6

2) Σύνθεση κορτικοστερόνης από DOC (ένζυμο P450c11) 21 H 2 C OH 18 20 C O κορτικοστερόνη DOC (C21) (C21) 2 HO 11 11 19 1 9 10 12 8 13 14 17 15 16 3 5 7 O 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione DOC 11-Deoxycortisol P450c11 Corticosterone Cortisol

Τέλος η κορτιζόλη εξέρχεται του κυττάρου και «μπαίνει» στην κυκλοφορία

στην περιφέρεια απενεργοποιείται σε κορτιζόνη με το ένζυμο 11β-HSD τύπου 2 Αυτό το ένζυμο υπάρχει κυρίως στους νεφρούς

Απενεργοποίηση κορτιζόλης σε κορτιζόνη (ένζυμο 11β-HSD) H 2 C 18 C OH O κορτιζόνη κορτιζόλη (C21) HO 19 11 12 13 (R) 17 16 OH 2 1 9 10 8 14 15 3 5 7 O 4 6

του φλοιού των επινεφριδίων υπάρχει η συνθάση της αλδοστερόνης (CYP11B2), η οποία κάνει στην κορτικοστερόνη τα εξής * : 18β-υδροξυλάση (μπορεί να τη βρείτε και ως corticosterone methyloxidase I -CMO I) 18β- δεϋδρογενάση (μπορεί να τη βρείτε και ως corticosterone t methyloxidase IΙ - CMO IΙ) * Μπορεί επίσης να δράσει και στην DOC ως 11β-υδροξυλάση

1) 2) Σύνθεση 18-ΟΗ-κορτικοστερόνης αλδοστερόνης από 18-ΟΗ-κορτικοστερόνη από (ένζυμο CMO IΙ) I) 11 18-ΟΗ-κορτικοστερόνη(C21) Αλδοστερόνη 13 HO 19 HO O 12 21 H 2 C OH 20 18 C O 18 CH 18 2 1 9 14 2 8 10 15 17 16 3 5 7 O 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-Androstendione DOC 11-Deoxycortisol Corticosterone Cortisol CMO I 18-Hydroxycorticosterone CMO II Aldosterone

μπορεί να «υποστεί» τα εξής: Με τη βοήθεια της 17β-HSD (στις γονάδες) να μετατραπεί σε τεστοστερόνη

Σύνθεση τεστοστερόνης από 4 -ανδροστενδιόνη (ένζυμο 17β-HSD) 18 OH 4 -τεστοστερόνη ανδροστενδιόνη (C19) (C19) 2 11 19 1 9 10 12 8 13 14 17 15 16 3 5 7 O 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S 17β-HSD Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo DOC 11-Deoxycortisol Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Σύνθεση οιστρόνης (Ε 1 ) από 4 -ανδροστενδιόνη (αρωματάση- CYP19) 4 - ανδροστενδιόνη οιστρόνη (C18)(C19) 2 11 19 CH 3 1 9 10 12 8 13 18 O 14 O 15 17 16 3 5 7 HOO 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S 17β-HSD Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo CYP19 DOC 11-Deoxycortisol E 1 Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Δρα και στην οιστρόνη (Ε 1 ) οιστραδιόλη (Ε 2 )

Σύνθεση οιστραδιόλης (Ε 2 ) από οιστρόνη (Ε 1 ) (17β-HSD) 11 12 18 13 OH 17 οιστραδιόλη οιστρόνη (C18) 1 9 2 8 10 14 15 16 3 5 7 HO 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo CYP19 17β-HSD DOC 11-Deoxycortisol E 1 E 2 Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Δρα και στην τεστοστερόνη οιστραδιόλη (Ε 2 )

Σύνθεση οιστραδιόλης (Ε 2 ) από τεστοστερόνη (αρωματάση) τεστοστερόνη οιστραδιόλη (C18) (C19) 19 CH 3 11 12 13 18 OH OH 17 16 2 1 9 10 8 14 15 3 5 7 HOO 4 6

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo CYP19 17β-HSD DOC 11-Deoxycortisol E 1 E 2 Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Η κορτιζόλη και η DHEA-S (και σε μικρότερο βαθμό η Δ 4 -ανδροστενδιόνη) συντίθενται από τη στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη του φλοιού του επινεφριδίου Οι δύο αυτές ζώνες θεωρούνται μια λειτουργική «μονάδα» μ παρόλες τις μορφολογικές διαφορές

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo DOC 11-Deoxycortisol E 1 E 2 Corticosterone Cortisol Στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo DOC 11-Deoxycortisol E 1 E 2 Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S 17β-HSD Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo CYP19 DOC 11-Deoxycortisol E 1 Corticosterone Cortisol 18-Hydroxycorticosterone Aldosterone

Ανεπάρκεια StAR (steroidogenic acute regulatory protein ), P450scc Ανεπάρκεια P 450c17,17-20 lyase Ανεπάρκεια 11β υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 3β HSD: Ανεπάρκεια 21 υδροξυλάσης Ανεπάρκεια POR (συνδυασμός ανεπάρκειας 17 και 21 υδροξυλάσης)

Ανεπάρκεια StAR, P450scc (γονίδιο της πρωτεΐνης, χρωμόσωμα 15) Εκφράζεται στα επινεφρίδια, γονάδες (όχι στον πλακούντα)

Η διαταραχή στο πρώτο βήμα της στεροειδογένεσης Αδυναμία της χοληστερόλης να εισέλθει στο μιτοχόνδριο Αναστολή μετατροπής της χοληστερόλης σε Δ5 πρεγνενολόνη

Επινεφριδική ανεπάρκεια (λιποειδική επινεφριδική υπερπλασία) Θήλεα: Υπογοναδισμός (ανεπάρκεια ρ ωοθηκών από συσσώρευση χοληστερόλης) Άρρενα (46XY): ) Ψευδερμαφροδιτισμός Έχουν περιγραφεί και late onset μορφές

Ανεπάρκεια P 450c17υδροξυλάσης Ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 10 κωδικοποιεί την 17 α υδροξυλάση στα επινεφρίδια και τις γονάδες

παραγωγής ανδρογόνων παραγωγή κορτιζόλης ACTH DOC, ρενίνης, αλδοστερόνης

Συνήθως αναγνωρίζεται στην εφηβεία: Υπέρταση, υποκαλιαιμία Θήλεα: πρωτοπαθή αμηνόρροια (με παιδομορφία) στα θήλεα Άρρενες: ψευδερμαφροδιτισμός (46 XY) διφυλομορφία ψευδερμαφροδιτισμός (46 XY) διφυλομορφίαφαινότυπος θήλεως)

Ανεπάρκεια 11β υδροξυλάσης δύο γονίδια κωδικοποιούν την 11 β υδροξυλάση στο χρωμόσωμα 8 P450 c 11b1 :εκφράζεται στη στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη P450 c 11 b2: εκφράζεται στη σπειροεϊδή ζώνη

Η ανεπάρκεια 11β υδροξυλάσης, αναστέλλει την παραγωγή κορτιζόλης: ACTH DOC ανδρογόνων

Σπάνια διαταραχή (1:100000 ) Υπέρταση, υποκαλιαιμία Ευρύ φάσμα κλινικών μορφών: αρρενοποίηση εμβρύου ψευδερμαφροδιτισμός -46ΧΧ ήπια,, late onset μορφή

Ανεπάρκεια P450c17 Ανεπάρκεια 11β υδροξυλάσης Σύνδρομα υπερδεσοξυκορτικοστερονισμού

Ανεπάρκεια 3β HSD: δύο γονίδια κωδικοποιούν 3β HSD: χρωμόσωμα 1 Τύπος1: εκφράζεται στον πλακούντα και την περιφέρεια Τύπος 2: επινεφρίδια, γονάδες

Αναστολή μετατροπής Δ5 σε Δ4 στεροειδή Ανεπάρκεια κορτιζόλης αλδοστερόνης Τεστοστερόνης, Δ4Α ACTH, DHEAS

Φάσμα εκδηλώσεων ανάλογα με το βαθμό της ανεπάρκειας Υπόταση, επινεφριδική κρίση Διφυλομορφία άρρεν και θήλυς ψευδερμαφροδιτισμός (46XX,46XY), 46XY) ηπιότερες μορφές: πρώιμη αδρεναρχή, κλιτορομεγαλία (θήλεα), γυναικομαστία (άρρενες)

Ανεπάρκεια 21 υδροξυλάσης (δύο γονίδια στο χρωμόσωμα 6 κωδικοποιούν την 21 υδροξυλάση P450 c 21A (CYP 21 p) P450c 21 B (CYP 21 )

Η πιο συχνή μορφή επινεφριδικήςυπερπλασίας (1:14000) 90% ασθενών με επινεφριδική υπερπλασία) Ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας τρεις κλινικές μορφές: 1. κλασική μορφή με αρρενοποίηση και απώλεια άλατος 2. κλασική μορφή με αρρενοποίηση χωρίς απώλεια άλατος 3. μη κλασική, late onset μορφή

Πιο συχνή μορφή (80% των ασθενών με κλασική μορφή) Ανεπάρκεια στην έκκριση κορτιζόλης και αλδοστερόνης Υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, αφυδάτωση (5 η μέρα ζωής) ACTH, ανδρογόνων Αρρενοποίηση εμβρύου Ψευδερμαφροδιτισμός (46ΧΧ θήλεα) )

20% των ασθενών με κλασική μορφή Ανεπάρκεια στην έκκριση κορτιζόλης Μικρή ή καθόλου ανεπάρκεια στη σύνθεση της αλδοστερόνης ACTH,ανδρογόνων Μικρότερου βαθμού αρρενοποίηση στα θήλεα

Μικρή ανεπάρκεια του ενζύμου Συχνή μορφή Πρώιμη αδρεναρχή Συμπτωματολογία Σ.Π.Ω.

POR φλαβοπρωτεϊνη που μεταφέρει ηλεκτρόνια στο κυτόχρωμο Ρ450 Μεταλλάξεις γονιδίου POR :συνδυασμός ανεπαρκειών p450c17 and p450c21 Αρρενοποίηση θήλεα, ψευδερμαφροδιτισμός στα άρρενα υσμορφία, υποπλασία κρανίου συνοστεώσεις

POR deficiency i *Gene map locus 7q11.2 Adrenal hyperplasia, congenital, due to apparent combined p450c17 and p450c21 deficiency Adrenal hyperplasia, congenital, due to defects in several steroid-biosynthetic enzymes Antley-Bixler syndrome-like phenotype with disordered steroidogenesis Cytochrome p450 oxidoreductase deficiency Disordered steroidogenesis Male pseudohermaphroditism due to multiple microsomal mixed function [Clinical features: congenital adrenal hyperplasia; p male pseudohermaphroditism; p girls born with ambiguous genitalia] [Inheritance: autosomal recessive]

Ανεπάρκεια P450 17,20 lyase Ανεπάρκεια 17β στεροειδικής εϋδρογενάσης-3 (17 β HSD-3)

Ανεπάρκεια P450 17,20 lyase

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo E 1 E 2

Σπάνια διαταραχή Ανεπάρκεια στην παραγωγή τεστοστερόνης και οιστρογόνων Ψευδερμαφροδιτισμός (46 XY) Υπογοναδισμός στα θήλεα

Ανεπάρκεια 17β στεροειδικής δεϋδρογενάσης-3 (17 β HSD-3)

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-Progesterone 4-A testo E 1 E 2

Το τελευταίο βήμα στη σύνθεση της τεστοστερόνης Ψευδερμαφροδιτισμός (46ΧY) Εφηβεία: αρρενοποίηση (από περιφερική μετατροπή της Δ4 σε τεστοστερόνη) Σπάνια: Late onset μορφή: γυναικομαστία

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

11β- υδροξυλάση/ 11β-HSD 11β- υδροξυλάση: Μιτοχονδριακό ένζυμο το οποίο είναι το τελευταίο step στη σύνθεση της κορτιζόλης 11β-HSD: Ένζυμο το οποίο υπάρχει στην περιφέρεια Ο τύπος 1 κάνει κορτιζόνη κορτιζόλη Ο τύπος 2 κάνει κορτιζόλη κορτιζόνη

17α-υδροξυλάση/ 17β-HSD 17α-υδροξυλάση: Δράση του ενζύμου P450c17 που μετατρέπει: Πρεγνενολόνη 17-ΟΗ-πρεγνενολόνη Προγεστερόνη 17-ΟΗ-προγεστερόνη 17β-HSD: Ένζυμο που υπάρχει στις γονάδες και μετατρέπει: Δ4-ανδροστενδιόνη τεστοστερόνη Οιστρόνη οιστραδιόλη