Μεταβολισµός φαρµάκων- Επίδραση της αιθανόλης

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Μεταβολισµός φαρµάκων- Επίδραση της αιθανόλης"

Λυδία Καραβίας
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Μεταβολισµός φαρµάκων- Επίδραση της αιθανόλης ΕΛΕΝΗ Α. ΡΕΚΚΑ

2 Ξενοβιοτικά είναι εκείνες οι ενώσεις, φυσικές ή συνθετικές, που δεν χρησιµοποιούνται ούτε για παραγωγή ενέργειας, ούτε για τη σύνθεση δοµικών συστατικών ιστών. Μεταβολισµός (βιοµετατροπή) των φαρµάκων είναι σειρά χηµικών µεταβολών τις οποίες ο οργανισµός επιτελεί στο µόριο αυτών, µε σκοπό την εύκολη απέκκριση (ή την ελάττωση της φαρµ. δράσης). Προσαρµοστική διαδικασία

3 Φάσεις µεταβολισµού φαρµάκων Φάση Ι, βιοαποικοδοµήσεις (π.χ. οξειδώσεις, αναγωγές, υδρολύσεις ) Φάση ΙΙ, συζεύξεις (ένωση µε γλυκουρονικό οξύ, γλυκίνη, H 2 SΟ 4, CH 3 CH, γλουταθειόνη, κλπ.) Φάση ΙΙΙ, σύνδεση µε µεταφορείς, όπως οι P- γλυκοπρωτεΐνες, µεταφορείς οργανικών ανιόντων, που εκφράζονται σε ήπαρ, έντερο, νεφρό, εγκέφαλο, και διαδραµατίζουν κρίσιµο ρόλο σε απορρόφηση, κατανοµή και απέκκριση

4 Κυτόχρωµα Ρ450 (CYP) Από αρχέγονα ένζυµα, κυρίως για µεταβολισµό στεροειδών Αιµοπρωτεΐνες, χρησιµοποιούν ατµοσφαιρικό οξυγόνο, συνδεδεµένες σε µεµβράνες, κυρίως ΛΕΔ ήπατος Υπεροικογένεια Οικογένειες Υποοικογένειες Μορφές Κυρίως οξειδώσεις Επαγωγή (από ασθένειες, ξενοβιοτικά)- Αναστολή

5 Αιθυλική αλκοόλη Γνωστή από την αρχαιότητα (αλκοολούχα ποτά), αλκ. ζύµωση Επηρεάζει σχεδόν όλα τα συστήµατα του οργανισµού Αυξάνει τη σύνθεση λίπους στο ήπαρ. φείλεται στην διαταραχή της σχέσης NADH/NAD +, ως αποτέλεσµα της οξείδωσης της αιθανόλης. Η συγκέντρωση λίπους, όµως, στο ήπαρ γίνεται και έµµεσα, διότι κινητοποιεί λίπος από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ. Αυτό γίνεται και µε µικρή ακόµα ποσότητα αιθανόλης

6 Εµβρυϊκό αλκοολικό σύνδροµο: νευρολογικές και µορφολογικές ανωµαλίες: µικροκεφαλία, χαµηλός δείκτης νοηµοσύνης, βραδύτητα στην ανάπτυξη και δυσπλασίες στο πρόσωπο, π.χ. υποπλασία του άνω χείλους, µικρή µύτη και άλλες. Τα χαρακτηριστικά αυτά πιθανώς οφείλονται σε επιβράδυνση του κυτταρικού πολλαπλασιασµού στο έµβρυο κατά τα πρώτα στάδια της κύησης, ή σε βλάβη του πλακούντα. Συνήθως εµφανίζεται επίσης σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια, µε αποτέλεσµα µικρές, αλλά και σοβαρές λοιµώξεις που απειλούν τη ζωή του βρέφους.

7 ΚΝΣ Κατασταλτικό Η µακρόχρονη σε µεγάλα ποσά λήψη συνδέεται άµεσα µε σοβαρές νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές, βλάβη εγκεφάλου, απώλεια µνήµης, διαταραχές ύπνου και ψυχώσεις, αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης επιληπτικών κρίσεων. Νευροψυχιατρικές καταστάσεις, όπως εγκεφαλοπάθεια του Wernicke, ψύχωση Korsakoff (έλλειψη θειαµίνης), εγκεφαλοπάθεια από έλλειψη νικοτινικού οξέος, προκαλούνται από συνδυασµό λήψης αιθανόλης και διατροφικών διαταραχών που είναι συνδεδεµένες µε χρόνια λήψη αιθανόλης

8 Τύχη στον οργανισµό Απορροφάται γρήγορα από στόµαχο, λεπτό και παχύ έντερο. Ατµοί αιθανόλης απορροφώνται πολύ εύκολα από τους πνεύµονες. Κατανέµεται σχεδόν σε όλους τους ιστούς οµοιόµορφα. Περνά εύκολα τον πλακούντα και κυκλοφορεί και στο έµβρυο. Εύκολα επίσης εισέρχεται στο ΚΝΣ, λόγω καλής λιποδιαλυτότητας και καλής αιµάτωσης του εγκεφάλου, στον οποίο η συγκέντρωσή της φθάνει αυτή του αίµατος.

9 Μεταβολισµός της αιθανόλης Από αλκοολική αφυδρογονάση και αλδεϋδική οξειδάση NAD NADH + H + CH 3 CH 2 H CH 3 CH AcSCoA C 2 + H 2 λιπ αρά οξέα χοληστερόλη Στο ΚΝΣ, η παραγόµενη ακεταλδεΰδη µπορεί να είναι υπεύθυνη για τα κινητικά προβλήµατα (π.χ. δυσκολία στη βάδιση) που παρατηρούνται κατά τη λήψη αιθανόλης (µέθη).

10 Η παρακάτω µετατροπή επίσης καταλύεται από την αλκοολική αφυδρογονάση H Ρετινόλη (Βιταµίνη Α) Ρετινάλη Δυσκολία στην όραση

11 Μεγάλες δόσεις, χρόνια λήψη Υπόστρωµα αλλά και επαγωγέας της ισοµορφής CYP2E1 CYP2E1: Απ ευθείας σύνδεση και ενεργοποίηση του οξυγόνου, χωρίς ακόλουθη σύνδεση µε το υπόστρωµα-ξενοβιοτικό. Προκαλείται δηµιουργία µεγάλων ποσοτήτων δραστικών µορφών οξυγόνου. Φαύλος κύκλος H H 2 2 H 2 ( 2 + H + ) CH 3 CH 2 H CH 3 CHH CH 3 CH Οξειδωτικό στρες, λιπιδική υπεροξείδωση, οδηγώντας σε κίρρωση του ήπατος και πιθανώς

12 Επαγωγή του CYP2E1 προκαλείται και από έλλειψη τροφής, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, κετονικά σώµατα (παράγοντες κινδύνου στους εθισµένους) Το CYP2E1εµφανίζει γενετικό πολυµορφισµό. Στην Καυκάσια φυλή, έχουν βρεθεί τέσσερεις διαφορετικοί τύποι πολυµορφισµού, που συνδέονται µε ποικίλη εµφάνιση κίρρωσης και µερικών ειδών καρκίνου. Πλην του CYP2E1, έχει βρεθεί ότι επάγει και το CYP3A4, καθώς και Ρ-γλυκοπρωτεΐνη

13 Αλκοολισµός Είναι χρόνια, υποτροπιάζουσα δυσλειτουργία χαρακτηριζόµενη από εξαναγκαστική λήψη αιθανόλης και απώλεια ελέγχου στην κατανάλωσή της. Ευφορία Εθισµός Στα πρώιµα στάδια του εθισµού, ενεργοποίηση του ντοπαµινεργικού συστήµατος διαδραµατίζει καθοριστικό ρόλο, µέσω της διέγερσης αισθήµατος ανταµοιβής (ευφορία).

14 Αγωγή απεξάρτησης εθισµένων στην αιθανόλη N CH 2 H H Ναλτρεξόνη Ανταγωνιστής οπιοειδών µε ελάχιστη αγωνιστική δράση. Μειώνει την ευφορία. Χρησιµοποιείται ως συµπλήρωµα στο θεραπευτικό πρόγραµµα ψυχοκοινωνικής υποστήριξης ατόµων εξαρτηµένων από την αιθανόλη.

15 CH 3 N H N( C 2 H 5 ) 2 S 2 CH 3 Τιαρπίδιο Ανταγωνιστής υποδοχέων D2 και D3 στο ΚΝΣ Αποτελεσµατικό στη βελτίωση της αποχής ή ελάττωση της τάσης λήψης αιθανόλης σε εθισµένα άτοµα.

16 Κατά τη χρόνια έκθεση στην αιθανόλη, προοδευτικά απορρυθµίζεται το σύστηµα του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροφίνης (CRF) συνεισφέροντας στη µετάβαση στα όψιµα στάδια του εθισµού και τάση υποτροπιασµού. Ο CRF είναι νευροπεπτίδιο, κύριος τροποποιητής του άξονα HPA, που καταλήγει σε διέγερση της σύνθεσης γλυκοκορτικοειδών Με τη διέγερση της απελευθέρωσης κορτικοτροφίνης (ACTH), ορµόνης που επίσης συµµετέχει στην απόκριση του οργανισµού στο στρες.

17 CRF και ACTH εµπλέκονται, εµµέσως ή αµέσως στις επιπλοκές του χρονίου στρες, όπως απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών, γαστρεντερικά έλκη, άγχος, σακχαρώδης διαβήτης, κατάθλιψη, υπέρταση Αλλά και άγχος και κατάθλιψη κατά τον αλκοολισµό ή, γενικότερα, σε εξαρτησιογόνες ουσίες. Ο CRF ευρίσκεται στον εγκέφαλο, κυρίως στον υποθάλαµο και αλληλεπιδρά µε τον υποδοχέα του, τον CRF1, που εκφράζεται σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου.

18 Η κορτικοστερόνη αυξάνει τη αυτοχορήγηση αιθανόλης, ενώ ο αναστολέας της σύνθεσης κορτικοστερόνης, η µετυραπόνη, µειώνει την κατανάλωση αιθανόλης σε γενετικά τροποποιηµένους επίµυες µε προτίµηση στην Αντιστρόφως, αιθανόλη. χρόνια κατανάλωση αιθανόλης, χρόνιο στρες και αποχή από αιθανόλη (σε εθισµένους) όλα αυξάνουν τη δραστηριότητα του ΗΡΑ ανταλαρµίνη (παράγωγο πυρρολο-πυριµιδίνης), ανταγωνιστής του υποδοχέα CRF1, εµποδίζει τον υποτροπιασµό στη λήψη αιθανόλης που προκαλείται από στρες Η ανταλαρµίνη χρησιµοποιήθηκε σε κατάθλιψη, σε συνδυασµό µε SSRI µε θετικά αποτελέσµατα. Επίσης, µείωσε τα συµπτώµατα στέρησης από οπιοειδή σε πειραµατόζωα

19 Το ένζυµο 11β-HSD καταλύει την αλληλοµετατροπή κορτιζόνης (αδρανής) και κορτιζόλης (δραστική). H H H H H 11β-HSD1 11β-HSD2 H H H H H H Η µορφή 11β-HSD2 προφυλάγει τον λιγότερο εκλεκτικό υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών από τη δράση της κορτιζόλης επ αυτού (κατακράτηση ύδατος, αύξηση πίεσης µε παρατεταµένη αγωγή µε κορτιζόλη).

20 Ένας µεταβολίτης του γλυκυρρετικού οξέος, το οποίο βρίσκεται στη γλυκύρριζα, αναστέλλει την 11β-HSD και µειώνει την κατανάλωση αιθανόλης σε εθισµένα πειραµατόζωα. Πιθανός νέος στόχος.

21 Αλληλεπιδράσεις αιθανόλης φαρµάκων Αύξηση της ηπατοτοξικότητας της παρακεταµόλης από την αιθανόλη (χρόνια χρήση αιθανόλης), λόγω επαγωγής του CYP2E1. Σχηµατισµός του τοξικού C µεταβολίτη NAPQI - γλυκουρονική H H NH C CH τρανφεράση 3 H 3 C C NH H H CYP2E1 σουλφατάση N C CH 3 H 3 C C NH S 3 - κινονοϊµίδιο Ι ( NAPQI) H NH C CH 3 GSH ΙΙ H NH C CH 3 S-CH 2 CHCNHCH 2 CH NHCCH 2 CH 2 CH υδρόλυση H NH C CH 3 ακετυλίωση H NH C CH 3 S-CH 2 CHCH NH 2 S-CH 2 CHCH NHCCH 3 µερκαπ τουρικό παράγωγο

22 Παρ όλα αυτά, χορήγηση αιθανόλης σε πειραµατόζωα Cyp2e1(-/-) οδήγησε επίσης σε ηπατοτοξικότητα λόγω παρακεταµόλης. Αντιθέτως, ο αναστολέας του CYP3A τρολεαντοµυκίνη (µακρολίδιο) µείωσε αυτή την τοξικότητα σε πειραµατόζωα τόσο φυσιολογικά, όσο και Cyp2e1(-/-). Εποµένως, CYP3A και CYP2E1 συντελούν σε ηπατοτοξικότητα λόγω παρακεταµόλης σε πειραµατόζωα σε αγωγή µε αιθανόλη.

23 Το ρετινοϊκό οξύ, προϊόν περαιτέρω οξείδωσης της ρετινόλης, συνδεόµενο µε τον υποδοχέα του (RAR), ρυθµίζει την ανάπτυξη, διαφοροποίηση και απόπτωση φυσιολογικών, προκαρκινικών και καρκινικών κυττάρων in vitro και in vivo. H H Ρετινοϊκό οξύ Ρετινόλη (βιτ. Α) Αναστέλλει τη δηµιουργία ορισµένων όγκων σε µελέτες µε κύτταρα, πειραµατόζωα και ασθενείς.

24 Χορήγηση αιθανόλης µειώνει τα επίπεδα ρετινοϊκού οξέος σε αίµα και ήπαρ, λόγω επαγωγής του CYP2E1, του κυριοτέρου ενζύµου που αποικοδοµεί το ρετινοϊκό οξύ στο ήπαρ. Χρόνια και µεγάλη κατανάλωση αιθανόλης αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ηπατική ή και εξωηπατική καρκινογένεση. Ατοµα προσβεβληµένα από HIV είναι επιρρεπή σε µέτρια έως µεγάλη κατανάλωση αιθανόλης. Η αιθανόλη µπορεί να αυξήσει την αντιγραφή του HIV, και να µειώσει την απόκριση στα αντιρετροϊικά φάρµακα, αλλά και τη συµµόρφωση σ αυτά, οδηγώντας στην

25 Οίνος ευφραίνει καρδίαν

Σχετικά έγγραφα

1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ

Περιεχόμενα 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ 1.1 Ιστορική αναδρομή... 11 1.2 Κλάδοι της Τοξικολογίας... 17 1.3 Καμπύλη δόσης - αποτελέσματος... 20 1.3.1 Βαθμιδωτή σχέση δόσης - αποτελέσματος...