Γιατί οι μελέτες παρατήρησης δεν είναι πάντα κατάλληλες

Γιατί οι μελέτες παρατήρησης δεν είναι πάντα κατάλληλες Ευαγγελία Η. Ντζάνη Επίκουρη Καθηγήτρια Υγιεινής με έμφαση στην Επιδημιολογία Εργαστήριο Υγιεινής & Επιδημιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Είναι αποτελεσματική η ερυθροποιητίνη;

Διάθρωση Αναγκαιότητα παρεμβατικής έρευνας Διάκριση συστηματικού και τυχαίου σφάλματος Παράγοντες συστηματικού σφάλματος Είδη συστηματικού σφάλματος

Πόσα ξέρουμε για τις θεραπευτικές παρεμβάσεις;

Biologics Control Act of 1902 (USA) Παραγωγή αντιτοξίνης της διφθέριας σε άλογα και εξαγωγή της με μη αποστειρωμένη διαδικασία. Το 1901, 13 παιδιά στο St. Louis πέθαναν από τέτανο. Το Αμερικανικό Κογκρέσο θέσει σε ισχύ αντίστοιχο νόμο.

1962 Kefauver-Harris Amendment 1960: Kevadon (Thalidomide) αίτηση για νέα ένδειξη απόρριψη από FDA λόγω ασφάλειας 1961: απόσυρση από την αγορά στη Γερμανία λόγω συγγενών ανωμαλιών 20,000 Αμερικάνοι είχαν ήδη λάβει το φάρμακο στα πλαίσια ερευνητικών δραστηριοτήτων 1962 Kefauver-Harris Amendment = η βιομηχανία πρέπει να αποδείξει αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Είδος παρεμβατικής έρευνας Φάρμακα προς έγκριση «Παλιά» φάρμακα

Πότε χρειάζεται μια κλινική δοκιμή; Clinical equipoise Η συλλογική αβεβαιότητα σχετικά με τη υπεροχή μιας θεραπείας έναντι κάποιας άλλης

Τι σημαίνει αβεβαιότητα; Ειδικοί; Σύστημα υγείας; Βιομηχανία; Αποτίμηση τεκμηρίων;

Ιεραρχική προσέγγιση Ποιο είναι το κλινικό ερώτημα; Πού θα βρω την πληροφορία για να το απαντήσω; Είναι η πληροφορία κατάλληλη; Είναι η πληροφορία αξιόπιστη; Πώς θα την εφαρμόσω στον ασθενή μου; Ήταν τελικά η παρέμβαση αποτελεσματική στον ασθενή μου; Ήταν ασφαλής για τον ασθενή μου;

Η πυραμίδα των τεκμηρίων

Τύπος κλινικού ερωτήματος Τεκμήρια

Σφάλμα Κλινικά ερωτήματα μία υποκείμενη σωστή απάντηση μία θεμελιώδης πραγματικότητα ή αλήθεια. Μειώνουν οι b-blockers την θνητότητα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια; Οι ερευνητικές μελέτες επιχειρούν να υπολογίσουν αυτήν τη υποκείμενη αλήθεια. Παρόλ αυτά δεν θα μάθουμε ποτέ ποια είναι αληθινά αυτή η επίδραση. Οι μελέτες μπορεί να είναι πλημμελείς στον σχεδιασμό ή στη διεξαγωγή τους και να εισάγουν συστηματικό σφάλμα (μεροληψία) στη μέτρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Ακόμη και εάν μία μελέτη μπορούσε να σχεδιαστεί και εκτελεστεί τέλεια, θα παραμέναμε αβέβαιοι για το αν κατακτήσαμε τη υποκείμενη αλήθεια.

Κορώνα ή γράμματα

Τυχαίο σφάλμα

Συστηματικό σφάλμα Μη-τυχαίο σφάλμα Σε αντίθεση με το τυχαίο σφάλμα, το συστηματικό σφάλμα οδηγεί σε συστηματικές αποκλίσεις από την υποκείμενη αλήθεια (δηλαδή το σφάλμα ρέπει προς μία κατεύθυνση). Σε μελέτες θεραπείας ή βλάβης, το συστηματικό σφάλμα οδηγεί είτε σε υποεκτίμηση ή σε υπερεκτίμηση του υποκείμενου οφέλους ή βλάβης.

Είδη συστηματικού σφάλματος

Τρίτοι παράγοντες

Συστηματικά σφάλματα Σφάλματα επιλογής Το δείγμα που μελετάμε δεν είναι αντιπροσωπευτικό το πληθυσμού που στοχεύουμε Το φαινόμενο της σύγχυσης Κάποιος παράγοντας δρα «συγχυτικά» Σφάλματα πληροφορίας Συλλογή εσφαλμένων πληροφοριών

Τρίτοι παράγοντες

Τροποποίηση του αποτελέσματος

Συγχυτικοί παράγοντες

Mercedes vs. Porsche

Mercedes vs. Porsche

Συγχυτικός Παράγοντας

Ενδιάμεσοι παράγοντες

Στάδια μιας μελέτης Πληθυσμός - στόχος Διανομή Ομάδα παρέμβασης Ομάδα ελέγχου Αποτίμηση έκβασης Αποτίμηση έκβασης Δημοσίευση

Θεραπεία

Πηγές συστηματικού σφάλματος Επιλογή Δημιουργία τυχαίων αριθμών Αποκρυφή της διανομής Πληθυσμός - στόχος Διανομή Απόδοση Ομάδα παρέμβασης Ομάδα ελέγχου Ανίχνευση Κατανομή Αναφορά Αποτίμηση έκβασης Δημοσίευση Αποτίμηση έκβασης

Τυχαιοποίηση συμμετεχόντων Στην αρχή της μελέτης Προλαμβάνει συστηματικό σφάλμα επιλογής Μοιράζει με τρόπο τυχαίο σε ομάδες Αποφεύγει συστηματικές διαφορές μεταξύ των ομάδων Λαμβάνει υπόψη γνωστούς και άγνωστους παράγοντες

Βασικές αρχές Η νοσοκομειακή φροντίδα παρατείνει την επιβίωση;

Πού πεθαίνουν πιο συχνά οι άνθρωποι; Μέσα στο νοσοκομείο; Έξω από το νοσοκομείο;

Πού πεθαίνουν πιο συχνά οι άνθρωποι; Μέσα στο νοσοκομείο; Έξω από το νοσοκομείο;

Γιατί; Οι νοσηλευμένοι ασθενείς έχουν αυξημένη νοσηρότητα σε σχέση με τους ασθενείς εκτός νοσοκομείου.

Ορμονική υποκατάστση Μελέτες παρατήρησης: Μείωση του κινδύνου στεφανιαίων συμβαμάτων (θάνατος και έμφραγμα του μυοκαρδίου) σε μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Καμία διαφορά

Γιατί; Οι γυναίκες οι οποίες έλαβαν HRT ήταν υψηλότερου κοινωνικοοικονομικού επίπεδου

Τα καταφέρνει;

Αποκρυφή διανομής Στην αρχή της μελέτης Προλαμβάνει συστηματικό σφάλμα επιλογής Κανείς δε μπορεί να προβλέψει πού θα τυχαιοποιηθεί ο επόμενος ασθενής Εξασφαλίζει την απρόσκοπτη τυχαιοποίηση Δεν επιτρέπει αλλαγές στην τυχαιοποίηση Δεν επιτρέπει τροποποιήσεις στην στρατολόγηση

Παράδειγμα Μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή ανοικτής έναντι λαπαρασκοπικής σκωληκοειδεκτομής

Θεραπεία

Πηγές συστηματικού σφάλματος Πληθυσμός - στόχος Επιλογή Διανομή Απόδοση Τυφλοποίηση ασθενών/κλινικών Ομάδα παρέμβασης Ομάδα ελέγχου Ανίχνευση Τυφλοποίηση εκτιμητών Κατανομή Αναφορά Αποτίμηση έκβασης Δημοσίευση Αποτίμηση έκβασης

Τυφλοποίηση Προλαμβάνει συστηματικό σφάλμα επίδοσης Διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές στις ομάδες Διαφορετικές προσδοκίες των συμμετεχόντων Διαφορετική κρίση της έκβασης ανάλογα με την ομάδα Διαφορές στις εκβάσεις Προσοχή! Μονά-τυφλή, Διπλά-τυφλή, Τριπλά-τυφλή, Υπάρχει ενδεχόμενο αναίρεσης της τυφλοποίησης; Μπορεί να γίνει τυφλοποίηση;

Ποιοι θα πρέπει να τυφλοποιηθούν;

Πηγές συστηματικού σφάλματος Πληθυσμός - στόχος Επιλογή Διανομή Απόδοση Ομάδα παρέμβασης Ομάδα ελέγχου Ανίχνευση Κατανομή Αναφορά Ελλιπής παρακολούθηση Αποτίμηση έκβασης Δημοσίευση Αποτίμηση έκβασης

Ελλιπής παρακολούθηση Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των ασθενών των οποίων η έκβαση δεν είναι γνωστή π.χ. ασθενείς που διέκοψαν την παρακολούθηση- τόσο περισσότερο η εγκυρότητα μιας μελέτης δυνητικά πλήττεται. Ο λόγος είναι ότι οι ασθενείς που δεν έχουν συνεχή παρακολούθηση συχνά έχουν διαφορετική πρόγνωση από αυτούς που παραμένουν στη μελέτη - μπορεί να εξαφανίζονται, έχουν παρενέργειες τα πηγαίνουν καλά

Πρόθεση για θεραπεία Intention to treat Ανάλυση με βάση την ομάδα όπου τυχαιοποιήθηκαν Προσεγγίσεις Per protocol analysis όσοι δεν πήραν το φάρμακο βγήκαν από την ανάλυση Αs-treated analysis ανάλυση με βάση το φάρμακο που κατέληξαν να παίρνουν Προσομοίωση δεδομένων

Σχεδιασμός και μέγεθος μελετών

Προσοχή!!! Ο σχεδιασμός ΔΕΝ εξασφαλίζει την ποιότητα

Σε ανθρώπους ή όχι; Ioannidis JP & Kavvoura F. Genet Med 2006;8:583-93

Προοπτικές ή αναδρομικές; Ποια είναι η σειρά ανάκλησης αιτίας και αποτελέσματος; Ποια είναι η σειρά καταγραφής αιτίας και αποτελέσματος; Rothman KJ, et al. Modern Epidemiology. LWW 2008

Πειραματικές ή ημιπειραματικές; Πειραματικές Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Μη-τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Ημι-πειραματικές και παρατήρησης Μελέτες κοορτης (cohort studies) Μελέτες δείκτου-ελέγχου (ή ασθενών-μαρτύρων ή casecontrol studies) Διαχρονικές μελέτες (cross-sectional studies) Οικολογικές μελέτες (ecological studies) Rothman KJ, et al. Modern Epidemiology. LWW 2008

Τυχαιοποίηση ή όχι;

Μικρές ή μεγάλες; Ioannidis JPA. et al. JAMA 1998;279:1089-1093.

Δημοσιευμένες ή όχι; Kyzas P, Loizou K, Ioannidis JP. JNCI 2005

Πρώτες ή επόμενες; Ioannidis et al. Nat Genet 2001; 29: 306-9

Λίγες ή πολλές εκβάσεις Ακριβής ορισμός; Πότε; Αναφέρονται όλα τα αποτελέσματα;

Στατιστικά σημαντικές ή όχι; Στατιστικά σημαντικές; Κλινικά σημαντικές; Στατιστικά σημαντικές Κλινικά σημαντικές;

Μικρό ή μεγάλο καλάθι; Μικρά αποτελέσματα Μικρές μελέτες Φλέγον θέμα Μεγάλες βάσεις δεδομένων Ευέλικτες αναλύσεις Ioannidis JP. PLoS Medicine 2005