Άλλα φάρμακα για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών: Εzetimibe / φιμπράτες / colesevelam / ω-3 λιπαρά οξέα Ευάγγελος Ρίζος Παθολόγος Διαβητολόγος Επιμελητής Α ΠΓΝΙ
Disclosures Speaker honoraria, consulting fees, clinical trials with: Novartis, Sanofi, NovoNordisk, Pfizer, AstraZeneca/BMS, MSD/Vianex, Boehringer Ing, Amgen, GSK, Plus Pharmaceuticals, WinMedica.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ LDL CHOL κατά 1% καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 1%
ESC guidelines 2013
Lipid Abnormalities - All Patients - All High risk CVD Diabetes w/o CVD Score 5% Score <5% n=21,797 n=17,583 n=10,587 n=4,524 n=2,472 n=4,214 TC not at goal [%] 54.4 52.1 46.5 51.9 76.0 63.9 LDL-C not at goal [%] 48.5 46.8 41.9 45.3 70.7 55.8 Low HDL-C [%] 26.4 28.3 30.6 29.9 15.2 18.7 Elevated TG 38.8 39.6 38.5 44.5 35.5 35.3
Dual Inhibition Liver x Production 900 mg/day Inhibit cholesterol production using statins Cholesterol in the circulation Biliary cholesterol 1,000 mg/day Dietary cholesterol 300-700 mg/day Adapted from 16. Shepherd J. Eur Heart J Supplements 2001;3:E2-E5. 17. Bays H. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587-1604. x Absorption Intestine Remnants (blood) Chylomicrons (lymph) Inhibit cholesterol absorption using ezetimibe Faecal loss 750 mg/day
EZETIMIBE απορρόφησης χοληστερόλης προσφοράς χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα LDL LDL υποδοχέων συγκέντρωσης χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα ΣΤΑΤΙΝΕΣ HMG - COA αναγωγάσης σύνθεσης χοληστερόλης
Μείωση της LDL-C (%) Ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης αποφέρει μόνο 6% επιπλέον μείωση της LDL-C Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες 6% μείωση 6% μείωση 6% μείωση 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Στατίνη (mg) Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498 509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.
Αύξηση δόσης στατίνης vs συγχορήγηση με εζετιμίμπη 6% 6% 6% Statin at starting dose 1st 2nd 3rd 3-STEP TITRATION Doubling 18% Statin at starting dose + GI-acting drug 1-STEP COADMINISTRATION % Reduction in LDL-C Bays H, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:779-790.
Μέση % μεταβολή της προσδιοριζόμενης LDL-C από την αρχική κατάσταση, στις 12 εβδομάδες Συγχορήγηση Ezetimibe με Ατορβαστατίνη: Αποτελέσματα Δραστικότητας στην LDL-C 0 Ezetimibe 10 mg + ατορβαστατίνη 10 mg 10 mg Ατορβαστατίνη 20 mg 40 mg 80 mg 10 20 30 40 37* 42* 45* 50 53 54 60 * p<0.01 θεραπεία συνδυασμού έναντι μόνο στατίνης Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415.
Ezetimibe: Efficacy "Add On" Study % Reduction from Baseline at Week 8 5 0-5 -10-15 -20-25 -30 3.7 LDL-C 25.1 * HDL-C 1.0 2.7 *p<0.001 p<0.05 p<0.01 2.9 TG Statin + placebo (n=390) 14.0 Statin + ezetimibe 10 mg (n=379) Gagné C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.
SHARP: Eligibility History of chronic kidney disease not on dialysis: elevated creatinine on 2 occasions Men: 1.7 mg/dl (150 µmol/l) Women: 1.5 mg/dl (130 µmol/l) on dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysis Age 40 years No history of myocardial infarction or coronary revascularization
SHARP: design
Proportion suffering event (%) SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 20 Risk ratio 0.83 (0.74 0.94) Logrank 2P=0.0022 17% Placebo 15 10 Eze/simv 10/20 mg 5 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up
SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status at randomization Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) Risk ratio & 95% CI Non-dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv better Placebo better
SHARP: Safety Myopathy Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) CK >10 x but 40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%) CK >40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%) Hepatitis 21 (0.5%) 18 (0.4%) Persistently elevated ALT/AST >3x ULN 30 (0.6%) 26 (0.6%) Complications of gallstones 85 (1.8%) 76 (1.6%) Other hospitalization for gallstones 21 (0.5%) 30 (0.6%) Pancreatitis without gallstones 12 (0.3%) 17 (0.4%)
Proportion suffering event (%) SHARP: Cancer incidence 25 20 Risk ratio 0.99 (0.87 1.13) 15 Eze/simv 10 Placebo 5 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up
SHARP: Renal outcomes Event Eze/simv (n=3117) Placebo (n=3130) Risk ratio & 95% CI Main renal outcome End-stage renal disease (ESRD) 1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05) Tertiary renal outcomes ESRD or death 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04) ESRD or 2 x creatinine 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv better Placebo better
18,144 ACS patients LDL: 50-100 mg/dl (receiving lipid-lowering) or 50-125 (not receiving) simva 40mg + eze 10mg vs simva 40mg 1o end point: cardiovascular death, nonfatal MI, unstable angina requiring hospitalization, coronary revascularization, nonfatal stroke. median follow-up 6 years LDL end of study: 54 simva+eze vs 70 simva
Colesevelam
Colesevelam 3.8 g/d (6 δισκία σε 1 2 δόσεις) LDL μείωση ~20% ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές αύξηση TG μειώνει την απορρόφηση θυροξίνης, κουμαρινικών αντιπηκτικών, SU Μειώνει την HbA1c
Fibrates
Fibrates μονοθεραπεία TG>500 mg/dl για μείωση εμφάνισης παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που δεν ανέχονται στατίνες (με εζετιμίμπη) σε συνδυασμό με στατίνες (μικτή υπερλιπιδαιμία) Φαινοφιμπράτη: αντενδείκνυται σε egfr<60 ml/min/1,73 m 2
5518 type 2 DM patients on simva fenofibrate vs placebo 1o outcome: nonfatal MI, stroke, or CV death follow-up: 4.7 yrs
2 4 g/d σε υψηλά τριγλυκερίδια ω-3 + statin: 30% μείωση των τριγλυκεριδίων (3% αύξηση HDL)