Μεικτή δυσλιπιδαιμία: Ο έλεγχος της LDL-C είναι αρκετός; Οφέλη της συνδυαστικής θεραπείας

Transcript

1 Μεικτή δυσλιπιδαιμία: Ο έλεγχος της LDL-C είναι αρκετός; Οφέλη της συνδυαστικής θεραπείας Β. Αθυρος, MD, FESC, FRSPH, FASA, FACS 2 η Προπ. Παθολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

2 (1) Τα καρδιαγγειακά νοσήματα παραμένουν η πρώτη αιτία θανάτου σε παγκόσμιο επίπεδο Παγκόσμιοι θανάτοι κατά αιτία 17.3 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από καρδιαγγειακή νόσο το 2008, που αντιπροσωπεύει το 30% όλων των θανάτων Από τους θανάτους, 7,3 εκατομμύρια οφείλονταν σε στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) και 6,2 εκατομμύρια σε εγκεφαλικό επεισόδιο Πάνω από το 80% των θανάτων από καρδιαγγειακά νοσήματα λαμβάνουν χώρα σε χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος χώρες Non-CVDrelated 70% CHD 13% Stroke 11% Other CVD 6% CVD 30% Fact sheet N 317: Cardiovascular diseases (CVDs). In: Geneva: World Health Organization. September Available at:

3 (1) Ενώ οι στατίνες μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, απομένει ένα σημαντικό ρίσκο παραμένει Τα καρδιαγγειακά νοσήματα παραμένουν η πρώτη αιτία θανάτου σε παγκόσμιο επίπεδο Μια μετα-ανάλυση 21 τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (n = ) έδειξε ότι η θεραπεία με στατίνη εμπόδισε περίπου 2 στους 10 μείζονα αγγειακά συμβάματα * (μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 22%, p <0,0001) CTT Meta-analysis: Effect of statins on major vascular events* * Coronary death, nonfatal myocardial infarction, coronary revascularisation or stroke Remaining residual risk may be due to other modifiable and unmodifiable risk factors, including other lipid parameters, blood pressure, glycaemic control, weight and genetic predisposition Baigent C et al. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet. 2010;376:

4 Η οριοθέτηση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου

5 Patients Experiencing Major CHD Events, % 40 Υπολειμματικός καρδιαγγειακός κίνδυνος στις μελέτες με στατίνες CHD events occur in patients treated with statins Placebo Statin S 1 LIPID 2 CARE 3 HPS HPS 4 WOSCOPS 5 AFCAPS/ / TexCAPS 6 N LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary 1 4S Group. Lancet. 1994;344: LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335: HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360: Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333: Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:

6 Event Rate, % Event Rate, % Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) % Risk Reduction % Risk Reduction % Residual Risk % Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin

7

8 Primary Composite Endpoint (%) STENO-2: Composite Endpoint of Death from CV Causes, Nonfatal MI, CABG, PCI, Nonfatal Stroke, Amputation, or Surgery for PAD Hazard ratio = 0.47 P=0.008 Conventional Therapy 53% Reduction Months of Follow-up Intensive Therapy Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:

9 Οι πολυπαραγοντικές εντατικές θεραπευτικές παρεμβάσεις (συμπεριλαμβανομένων στατινών και υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων) δεν επαρκούν για τη πρόληψη των ΜΙΚΡΟαγγειακών εκδηλώσεων στο 50% των διαβητικών ασθενών 1,2 Μελέτη STENO-2 : Παρά την εντατική θεραπευτική αντιμετώπιση με αντιδιαβητικά δισκία, αντιυπερτασική αγωγή, αντιλιπιδαιμικά φάρμακα + διαίτα και πρόγραμμα αλλαγής τρόπου ζωής, ύστερα από παρακολούθηση για 13,3 έτη παρατηρούνται ακόμη : Στο 51%: εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθεια Στο 25%: εμφάνιση νεφροπάθειας Στο 55%: εξέλιξη περιφερικής νεφροπάθειας 1 - Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348: Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:

10 (1) Αυξημένα τριγλυκερίδια διαδραματίζουν καίριο ρόλο στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ TG-enriched HDL particles Small dense LDL particles HDL-C particle dysfunction HDL-C Oxidised small dense LDL Cholesterol in arterial wall macrophages Inflamatory gene products (selectins, ICAM, VCAM, etc.) Cholesterol uptake by macrophages Foam cell formation Εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης Vergès B. Diabetes Metab. 2005;31: Kontush A, Chapman MJ. Nature Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3: Packard CJ. Biochem Soc Trans. 2003;31:

11 Αυξημένα τριγλυκερίδια και καρδιαγγειακός κίνδυνος IC n OR* 95% Study Reykjavik ,76 1,39 2,21 Study EPIC-Norfolk , ,24 Meta-analysis of 29 studies ,72 1,56 1,90 * After adjustment of the initial values of various risk factors and correction for the regression dilution. Prospective case-control values indicate significant associations between triglycerides and CHD risk. These associations are largely dependent upon the levels of established risk factors. Sarwar et al. Circulation 2007; 115:

12 Ακόμα και όταν η LDL-C είναι στο στόχο, τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο Τα υψηλά τριγλυκερίδια αποτελούν σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου στεφανιαίας νόσου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για ΜΑΚΡΟ-αγγειακές επιπλοκές. PROVE IT-TIMI 22 study: Παρά την επίτευξη τιμών LDL-C <70 mg/dl (1.8 mmol/l) με υψηλές δόσεις στατινών, οι ασθενείς με τιμές τριγλυκεριδίων 200 mg/dl (2.3 mmol/l) παρουσιάζουν 56% αύξηση στην πιθανότητα θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) 1 1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:

13

14 Proportion with event (%) Αυξημένα τριγλυκερίδια και χαμηλή HDL-Χ αποτελούν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου (1) ACCORD Lipid (prespecified subgroup analysis): Major vascular events in patients with T2DM receiving simvastatin % +70% relative risk 10.1% Simvastatin monotherapy Mean LDL-C: 2.1 mmol/l 0 Elevated TG ( 2.3 mmol/l) + Low HDL-C ( 0.88 mmol/l) (n=456) Study design on slide 41 All others (n=2,284) Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

15

16

17 Ένα μεγάλο ποσοστό των ενηλίκων γενικώς και των ασθενών υψηλού κινδύνου ειδικότερα δεν έχει πετύχει τον στόχο των επιπέδων όλων των λιπιδίων Μεγάλο ποσοστό των ενηλίκων Αμερικανών δεν είναι σε επίπεδα-στόχους των τριγλυκεριδίων και της HDL-C και το ποσοστό αυτό είναι ακόμη υψηλότερο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου NHANES: Proportion of US high-risk adults not at target levels* for TG and HDL-C 1 (n=396) (n=518) (n=187) Survey design and limitations on slide 42 Αυξημένα TG και χαμηλή HDL-C είναι συχνά, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου βιογραφικό οφείλεται σε διαβήτη τύπου 2 ή ΜΣ * HDL-C normal levels: 1.0 mmol/l in men and 1.3 mmol/l in women. Triglyceride normal levels: <1.7 mmol/l 1. Ghandehari H et al. Am Heart J. 2008;156: Talayero BG, Sacks FM. Curr Cardiol Rep. 2011;13:544-52

18 Οριοθέτηση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου 1. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 2. Παχυσαρκία 3. Μεταβολικό Σύνδρομο 4. Σ. Διαβήτης τύπου 2

19 Οριοθέτηση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου 1. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 2. Παχυσαρκία 3. Μεταβολικό Σύνδρομο 4. Σ. Διαβήτης τύπου 2

20 (1) Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες αναγνωρίζουν το πρόβλημα και συστήνουν την αντιμετώπισή του ESC/EAS Recent data strongly favour the role of TG-rich lipoproteins as a risk factor for CVD In combined dyslipidaemia, an increase of HDL-C and a decrease of TG, on top of the LDL-C reduction that can be achieved with a statin, may be considered A combination of statins with fibrates can be considered while monitoring for myopathy, but the combination with gemfibrozil should be avoided If TG are not controlled by statins or fibrates, prescription of omega-3 fatty acids may be considered to decrease TG further, and these combinations are safe and well tolerated ESC/EASD T2DM patients at the LDL-C target remain at high risk of CVD events, and this residual risk is linked to many factors including elevation of TG-rich proteins, low HDL-C and small, dense LDL particles. It has been suggested that targeting elevated TG (>2.2 mmol/l) and/or low HDL-C (<1.0 mmol/l) may provide further benefits. IAS In secondary prevention, if non-hdl-c and TG remain elevated when the LDL-C goal is achieved (with statin therapy), consideration can be given to adding a fibrate, niacin, or high doses of n-3 fatty acids for TG lowering 1. Catapano AL et al. Atherosclerosis. 2011;217: Ryden L et al. Eur Heart J. 2013;34: Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol. 2014;8:29-60.

21 (1) Πρώτη Παρουσίαση του Cholib Ο πρώτος Παρουσιάζοντας συνδυασμός σταθερής δόσης φαινοφιβράτης και σιμβαστατίνης Ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και την άσκηση σε ενήλικες ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο με μεικτή δυσλιπιδαιμία με στόχο να μειώσει τριγλυκερίδια και να αυξήσει τα επίπεδα της HDL-C, όταν τα επίπεδα της LDL-C ελέγχονται επαρκώς με την αντίστοιχη δόση της σιμβαστατίνης Αποδεδειγμένο ότι μειώνει τον υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κινδύνου που σχετίζεται με αυξημένα τριγλυκερίδια και χαμηλή HDL-C σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με διαβήτη τύπου ΙΙ που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με σιμβαστατίνη

22 AC17 Assessing the macro- and microvascular benefits of statin/fibrate combination therapy ACCORD LIPID

23 AC18 ACCORD Lipid The question asked In the context of good glycemic control, does a therapeutic strategy that uses a fibrate to increase HDL- C and lower triglyceride levels together with a statin to lower LDL-C reduce the rate of CVD events compared with a strategy that uses a statin only? Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.

24 (1) ACCORD-Lipid: A study comparing the effects of two different lipid-modifying strategies A lipid management strategy that targets TG, HDL-C and LDL-C A standard lipid management strategy that targets LDL-C only The fenofibrate used in ACCORD Lipid was a 160 mg co-micronised formulation rather than the 145 mg NanoCrystal formulation used in Cholib. However, because these two fenofibrate formulations are bioequivalent they are not expected to produce different results Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

25 (1) Primary endpoint Πρωτογενές τελικό σημείο Η πρώτη εμφάνιση του ένα σημαντικό καρδιαγγειακό επεισόδιο, ορίζεται ως εξής: Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου Μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια Το κύριο τελικό σημείο για το συνολικό πληθυσμό ήταν επίσης το πρωτεύον τελικό σημείο για τις προκαθορισμένες υποομάδες Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

26 AC29 ACCORD Lipid Changes in total cholesterol and LDL-C throughout the study Reduction in total cholesterol was significantly greater in the combination arm Reduction in LDL-C was similar for both arms (mean 80 mg/dl) Change in mean total cholesterol Change in mean LDL-C 180 Placebo 120 Mean (mg/dl) Fenofibrate p = Years No. of Patients Fenofibrate Placebo Mean (mg/dl) No. of Patients Fenofibrate 2747 Placebo 2735 Placebo Fenofibrate Years p = ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

27 AC30 ACCORD Lipid Changes in HDL-C and triglycerides throughout the study Increase in HDL-C was significantly greater in the combination arm Reduction in triglycerides was significantly greater in the combination arm Mean (mg/dl) Change in mean HDL-C Fenofibrate Placebo p = Years No. of Patients Fenofibrate Placebo Mean (mg/dl) No. of Patients Fenofibrate 2747 Placebo 2735 Change in mean triglycerides 160 Placebo Fenofibrate Years p < ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

28 AC48 1. ACCORD Lipid results reinforce the residual risk hypothesis Despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl, patients in the atherogenic dyslipidemia* subgroup had a 70% higher rate of major CV events compared to those without atherogenic dyslipidemia 20 Proportion with CV event % +70% + 70% 10.11% 0 With atherogenic dyslipidemia* (n=456) Without atherogenic dyslipidemia (n=2,284) *TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl Patients on simvastatin alone ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

29

30 Cholib ενισχύει την καρδιαγγειακή προστασία σε ασθενείς με Τ2ΣΔ, που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με σιμβαστατίνη (1) In ACCORD Lipid, fenofibrate-simvastatin combination significantly reduced cardiovascular events by 31% in patients with type 2 diabetes, elevated TG and low HDL-C 1,2# ACCORD Lipid (prespecified subgroup analysis): CV events (%) # The combination did not reduce the rate of CV events in type 2 diabetic patients as compared with simvastatin alone: 2.2 % vs. 2.4%, respectively (HR in the simvastatin-fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.08; p=0.32) * Relative risk reduction; ** Number needed to treat; *** Nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes 1. Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group.N Engl J Med. 2010;362(17): Cholib Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2014.

31

32

33

34 ΕΝΙΣΧΥΜΕΝΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΜΕ ΤΟΝ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΦΕΝΟΦΙΒΡΑΤΗΣ-ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ (CHOLIB ) (1)

35 Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΣΤΑΤΙΝΗΣ ΦΙΒΡΑΤΗΣ ΜΕ ΕΝΑ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΟ ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ (1)

36 (1) Η μακροχρόνια ασφάλεια του Cholib έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες Long-term safety demonstrated in clinical studies Για πάνω από 5 χρόνια, δεν υπήρξε θέμα ασφαλείας με το συνδυασμό φαινοφιμπράτης-σιμβαστατίνης 1 ACCORD Lipid Reversible elevations in serum creatinine have been reported with fenofibrate as a monotherapy or in combination with statins. Serum creatinine levels tended to return to baseline following discontinuation of treatment 2 1. Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group.N Engl J Med. 2010;362(17): Cholib Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2014.

37 (1) Number of cases per 100,000 person-years* Η μακροχρόνια ασφάλεια του Cholib αποδεικνύεται στην πραγματική ζωή In post-marketing reports, fenofibrate-simvastatin therapy showed a low rate of rhabdomyolysis (12.4 cases/100,000 person-years), although it was higher than with either monotherapy Incidence rates of rhabdomyolysis in post-marketing use fold higher rate 38.6 None (1,069,324 PY) Statin only (1,137,968 PY) Fenofibrate only (80,654 PY) # The study was initiated in 2008 and designed to allow for 10 full years of data ( ) Statin + Fenofibrate (56,593 PY) Statin + Gemfibrozil (12,963 PY) The risk of rhabdomyolysis is 3-fold higher with gemfibrozil-statin combination therapy than fenofibrate-statin combination therapy * Person-time in each exposure category is summed over the follow-up period; PY: person-years Amend KL et al. Ann Pharmacother. 2011;45:

38 CHOLIB PHASE III TRIAL PROGRAMME: TWO TRIALS CONDUCTED TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF CHOLIB AS COMPARED TO SIMVASTATIN (1)

39 (1) Study 1 (CFEN 0501): αξιολογήθηκε φαινοφιβράτη 145 mg - σιμβαστατίνη 20 mg / 40 mg σιμβαστατίνης έναντι 40 mg N=1,040 S 40 + F 145 S 20 + F 145 Inclusion S 20 Blinded treatment period Run-in S 40 (F 145 pbo) Randomization Visits V1 x V2 x V3 x V4 x V5 x V6 x Blood sampling x x x x x x Baseline 6 weeks S 40 + F 145 S 20 + F 145 Open extension A one-year trial in the EU V7 V8 x x x x 10 weeks 12 weeks End-of-study 6 weeks 12 weeks 12 weeks 28 weeks S: simvastatin; F: fenofibrate; pbo: placebo; V: visit Cholib Clinical Study Report

40 (1) Study 2 (CFEN 0502) evaluated fenofibrate 145 mg - simvastatin 40 mg vs. simvastatin 40 mg N=200 S F 145 Inclusion Run - in Blinded treatment period S 4 0 S 40 (F 145 pbo) Randomization N=200 Visits V1 x V2 x V3 x V4 x Blood sampling x x Baseline x x Weeks S: simvastatin; F: fenofibrate; pbo: placebo; V: visit A 24-week trial in the EU, Australia and New Zealand V5 x x End - of - study Cholib Clinical Study Report

41 (1) Τα Primary κύρια endpoints τελικά σημεία and και main κύριο secondary δευτερεύον endpoint καταληκτικό σημείο Primary endpoints Study 1: Superiority of fenofibrate 145 mg simvastatin 20 mg (Cholib ) over simvastatin 40 mg on % change in TG and HDL-C from baseline to 12 weeks Non-inferiority of fenofibrate 145 mg simvastatin 20 mg compared to simvastatin 40 mg on % change in LDL-C from baseline to 12 weeks Study 2: Superiority of fenofibrate 145 mg simvastatin 40 mg over simvastatin 40 mg on % change from baseline to 12 weeks in TG, HDL-C, and LDL-C Main secondary endpoint Study 1 & study 2: Superiority of Cholib on % change in TG, LDL-C and HDL-C at 24 weeks Cholib Clinical Study Report Cholib Clinical Study Report

42 (1) Βελτίωση στα επίπεδα TG και HDL-C με φαινοφιβράτη 145 mg - σιμβαστατίνης 20 mg την εβδομάδα 12 Υπεροχή στη βελτίωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και της HDL-C (p<0.001) (primary endpoint) # Percentage changes in lipid levels after 12 weeks * NI: noninferiority # Non-inferiority in LDL-C reduction was not demonstrated Cholib Clinical Study Report

43 (1) Improvement Βελτίωση στα in επίπεδα TG and TG HDL-C και HDL-C with με fenofibrate φαινοφιβράτη 145 mg mg - simvastatin σιμβαστατίνης 40 mg 20 at mg Week την εβδομάδα Υπεροχή στη βελτίωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και της HDL-C διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 24 (κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο) Percentage changes in lipid levels at 24 weeks * Gender interaction with superiority on LDL-C reduction demonstrated only for women (p<0.001) Cholib Clinical Study Report

44 Primary endpoints and main SAFARI secondary Study endpoint

45 (1) Εύκολη χορήγηση του φαρμάκου που βελτιώνει την συμμόρφωση των ασθενών Convenient administration & 2 dosage strengths Ένα δισκίο Μια φορά την ημέρα Πριν ή μετά το φαγητό *Thanks to the advanced NanoCrystal formulation of fenofibrate used in Cholib Όλα αυτά οδηγούν σε αυξημένη συμμόρφωση Οι δύο δόσεις σιμβαστατίνης βοηθούν στην εξατομίκευση της θεραπείας ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς Cholib Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2014.

46 (1) Ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία Reinforce your high-risk patients CV protection with Cholib Για τους ασθενείς σας υψηλού κινδύνου με αυξημένα TG και χαμηλή HDL-C, παρά τη σιμβαστατίνη: Ο πρώτος συνδυασμός σταθερής δόσης φαινοφιβράτης και σιμβαστατίνης Αποδεδειγμένη για την περαιτέρω μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2, αυξημένα TG και χαμηλή HDL-C Αποδεδειγμένη να βελτιώσουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και της HDL-C σε ασθενείς υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της Η θεραπεία συνδυασμού με ένα μακροπρόθεσμο προφίλ ασφάλειας

47 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο σταθερός συνδυασμός σιμβαστατίνης (20 ή 40 mg) - φαινοφιβράτης (145 mg) είναι ασφαλής και αποτελεσματικός Ελαττώνει την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς αυτούς. Επειδή η φαινοφιμπράτη βελτιώνει και τις μικροαγγειακές βλάβες του διαβήτη αντιμετωπίζει αποτελεσματικά και το σκέλος αυτό του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.