Παναγιώτης Κοκκόρης Ενδοκρινολόγος- ιαβητολόγος Επιµελητής Ενδοκρινολογικής Κλινικής του 251 Γενικού Νοσοκοµείου Αεροπορίας ΕΝ ΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Η παχυσαρκία είναι µια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από πολλές ενδοκρινολογικές διαταραχές και ορµονικές µεταβολές, ορισµένες από τις οποίες είναι αναστρέψιµες µετά την απώλεια βάρους. Το παρόν άρθρο εξετάζει αυτές τις µεταβολές καθώς και την επίδραση της αύξησης αλλά και της απώλειας βάρους στις ορµόνες. Θυρεοειδικές ορµόνες Η έκκριση των θυρεοειδικών ορµονών Τ3 και Τ4 ρυθµίζεται από το υποθαλαµουποφυσιακό σύστηµα. Η ΤRΗ παράγεται από µια περιοχή του εγκεφάλου, τον υποθάλαµο και διεγείρει την έκκριση ΤSΗ από την υπόφυση, η οποία ΤSΗ µε τη σειρά της δρα στο θυρεοειδή και είναι υπεύθυνη για την έκκριση Τ3 και Τ4 από τον θυρεοειδή. Στην παχυσαρκία οι περισσότερες θυρεοειδικές ορµόνες δεν µεταβάλλονται. Έτσι φαίνεται να µην υπάρχει διαφορά µεταξύ υπέρβαρων και φυσιολογικού βάρους ανθρώπων ως προς τις ΤRΗ, ΤSΗ, ολική και ελεύθερη Τ4 και θυρεοσφαιρίνη. Αντίθετα η Τ3 φαίνεται να επηρεάζεται από την αύξηση του βάρους και να αυξάνει. Όµως αυτή η αύξηση στην Τ3 πιθανότατα δεν οφείλεται στην αύξηση του βάρους αυτή καθαυτή, αλλά στην αυξηµένη λήψη τροφής και πρόσληψη ενέργειας, καθώς το ίδιο φαινόµενο παρατηρείται και σε ανθρώπους φυσιολογικού βάρους που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες τροφής. Η Τ3 έχει θετική συσχέτιση µε το βασικό µεταβολικό ρυθµό και αυξάνεται όσο αυξάνεται και αυτός. Αυτό είναι λογικό καθώς η Τ3 είναι η βιολογικώς πιο δραστική από τις δύο περιφερικές θυρεοειδικές ορµόνες, οπότε ο οργανισµός αυξάνει τα επίπεδα της
όταν αυξάνεται το βάρος στην προσπάθεια να αυξήσει το βασικό µεταβολικό ρυθµό. Αντίστροφα η απώλεια βάρους είτε µε νηστεία είτε µε γαστρικό by-pass ελαττώνει τα επίπεδα της Τ3. Προλακτίνη Η προλακτίνη εκκρίνεται από τα λακτοτρόφα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης και η κύρια λειτουργία της είναι η πρόκληση του θηλασµού. Η παραγωγή της προλακτίνης βρίσκεται κάτω από την συνεχή ανασταλτική δράση της ντοπαµίνης του υποθαλάµου και είναι µια ορµόνη που έχει σχέση µε το stress. H προλακτίνη έχει νυχθηµερήσιο ρυθµό. Τα υψηλότερα επίπεδά της παρατηρούνται κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου, ενώ τα χαµηλότερα το µεσηµέρι. Στην παχυσαρκία τα συνολικά επίπεδα της προλακτίνης είναι φυσιολογικά, φαίνεται να υπάρχει όµως µια διαφοροποίηση στο νυχθηµερήσιο ρυθµό της προλακτίνης, µε χαρακτηριστικό ότι η εκκριτική αιχµή της προλακτίνης εµφανίζεται αργότερα Αυξητική ορµόνη Η αυξητική ορµόνη παράγεται από τα σωµατοτρόφα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης. Η κυριότερη λειτουργία της αυξητικής ορµόνης είναι η προαγωγή της αύξησης του σώµατος στα παιδιά και τους εφήβους. Η αυξητική ορµόνη βρίσκεται κάτω από την ευωδοτική δράση της GHRH και την ανασταλτική δράση της σωµατοστατίνης. Η αυξητική ορµόνη ασκεί την δράση της µέσω µιας πρωτεΐνης που παράγεται κυρίως στο ήπαρ, της IGF-1. Η αυξητική ορµόνη έχει νυχθηµερήσιο ρυθµό έκκρισης µε το µέγιστο της παραγωγής κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου. Οι βασικές τιµές αυξητικής ορµόνης αλλά και τα συνολικά 24- ωρα επίπεδα είναι ελαττωµένα στην παχυσαρκία. Αυτό συµβαίνει γιατί υπάρχει ελαττωµένος ρυθµός παραγωγής, αλλά και αυξηµένος ρυθµός αποβολής της αυξητικής ορµόνης στην παχυσαρκία. O νυχθηµερήσιος ρυθµός της αυξητικής ορµόνης διατηρείται αλλά υπάρχουν λιγότερες εκκριτικές αιχµές και µεγαλύτερα διαλείµµατα µεταξύ των αιχµών. Επίσης η εκκριτική αιχµή της αυξητικής ορµόνης κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου είναι πολύ χαµηλότερη στους παχύσαρκους. Τα επίπεδα της αυξητικής ορµόνης είναι αντιστρόφως ανάλογα του βαθµού της παχυσαρκίας και του δείκτη µάζας σώµατος. Φαίνεται ότι η παχυσαρκία είναι µια κατάσταση σχετικής ανεπάρκειας της αυξητικής ορµόνης και σε αυτό φαίνεται ότι συντελεί και µια αύξηση στην ανασταλτική δράση της σωµατοστατίνης. Η σωµατοµεδίνη (IGF-1) συνήθως είναι αυξηµένη στην παχυσαρκία. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο ότι η παραγωγή IGF-1 εξαρτάται από την ενδογενή ινσουλίνη, η
οποία είναι αυξηµένη σε παχύσαρκους ανθρώπους, καθώς υπάρχει υπερινσουλιναιµία. Αυτά τα αυξηµένα επίπεδα ινσουλίνης διεγείρουν και την παραγωγή IGF-1. Έτσι εξηγείται και το παράδοξο να υπάρχουν χαµηλά επίπεδα αυξητικής ορµόνης, αλλά υψηλά επίπεδα IGF-1. Ωστόσο, η αύξηση και ανάπτυξη των παχύσαρκων παιδιών είναι φυσιολογική, παρά τα χαµηλά επίπεδα αυξητικής ορµόνης, προφανώς λόγω των φυσιολογικών ή υψηλών επιπέδων IGF-1. Η απώλεια βάρους συνήθως έχει ως αποτέλεσµα την επάνοδο των τιµών της αυξητικής ορµόνης σε φυσιολογικά επίπεδα. Κορτιζόλη-ACTH Η κορτιζόλη είναι µια ορµόνη που παράγεται από τα επινεφρίδια. Αρχικά ο υποθάλαµος παράγεται τη CRH, η οποία διεγείρει την υπόφυση να παράγει ACTH, η οποία µε τη σειρά της δρα στα επινεφρίδια για την παραγωγή κορτιζόλης. Τόσο η κορτιζόλη όσο και η ACTH έχουν νυχθηµερήσιο ρυθµό και εκκρίνονται κατά ώσεις. Τα υψηλότερα επίπεδά τους είναι το πρωί, ενώ τα χαµηλότερα γύρω στα µεσάνυχτα. Οι πρωινές τιµές κορτιζόλης και ACTH είναι συνήθως φυσιολογικές στην παχυσαρκία. Φαίνεται ότι υπάρχει αυξηµένη παραγωγή κορτιζόλης στην παχυσαρκία, αλλά ταυτόχρονα και αυξηµένος ρυθµός µεταβολικής κάθαρσης, κάτι που έχει σαν τελικό αποτέλεσµα τα φυσιολογικά επίπεδα της ορµόνης αυτής στο πλάσµα. Τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24-ωρου επίσης είναι φυσιολογικά. Φυσιολογικός είναι και ο νυχθηµερήσιος ρυθµός κορτιζόλης. Ωστόσο η απάντηση της κορτιζόλης και της ACTH στη χορήγηση διαφόρων διεγερτικών ή ανασταλτικών παραγόντων διαφέρει στους παχύσαρκους σε σύγκριση µε φυσιολογικού βάρους ανθρώπους. Έτσι λοιπόν παρατηρήθηκε υπεραπάντηση της κορτιζόλης και της ACTH µετά από χορήγηση CRH. Αυτή η υπεραπάντηση φαίνεται να ελαττώνεται µετά την απώλεια βάρους. Αντίθετα η αναστολή της κορτιζόλης µετά από χορήγηση δεξαµεθαζόνης φαίνεται να µην είναι επαρκής στην παχυσαρκία σε σχέση µε φυσιολογικού βάρους ανθρώπους. Αυτό είναι πιο συχνό αν χρησιµοποιηθεί η ταχεία δοκιµασία αναστολής µε δεξαµεθαζόνη, ενώ είναι σπανιότερο αν χρησιµοποιηθεί η µικρή δοκιµασία αναστολής µε δεξαµεθαζόνη. Ανδρογόνα-Οιστρογόνα Η ολική τεστοστερόνη έχει αντίστροφη σχέση µε το σωµατικό βάρος στους άνδρες, δηλαδή όσο µεγαλύτερο είναι το βάρος τόσο χαµηλότερα είναι τα επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης. Ωστόσο οι παχύσαρκοι άνδρες δεν φαίνεται να έχουν ελαττωµένη ικανότητα, ελαττωµένη σπερµατογένεση ή ελαττωµένο µέγεθος όρχεων ή άλλα συµπτώµατα υπογοναδισµού. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η ελεύθερη τεστοστερόνη που είναι και η βιολογικά δραστική είναι φυσιολογική
στους παχύσαρκους άνδρες. Τα επίπεδα της SHBG είναι χαµηλά στην παχυσαρκία. Η SHBG είναι µια πρωτεΐνη που παράγεται στο ήπαρ και συνδέεται µε την τεστοτερόνη µε µεγάλη δεσµευτική ικανότητα, ενώ αντίθετα συνδέεται µε χαµηλή δεσµευτική ικανότητα µε την οιστραδιόλη. Το τµήµα της ορµόνης που είναι δεσµευµένο µε την SHBG είναι ουσιαστικά ανενεργό. Τα επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης είναι χαµηλότερα στην παχυσαρκία γιατί είναι χαµηλότερα τα επίπεδα της SHBG, το ελεύθερο κλάσµα όµως που είναι και το βιολογικώς δραστικό είναι φυσιολογικό. Παρ όλα αυτά οι εξαιρετικά παχύσαρκοι άνδρες µπορεί να έχουν ελαττωµένη τόσο την ολική όσο και την ελεύθερη τεστοστερόνη. Η ελεύθερη τεστοστερόνη αρχίζει να ελαττώνεται όταν το σωµατικό βάρος υπερβαίνει το 200% του ιδανικού σωµατικού βάρους. Τα οιστρογόνα (οιστρόνη και οιστραδιόλη) είναι αυξηµένα στους παχύσαρκους άνδρες. Αυτό συµβαίνει λόγω της αυξηµένης περιφερικής µετατροπής των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, καθώς ο λιπώδης ιστός είναι ένας ιστός όπου λαµβάνει χώρα σε σηµαντικό βαθµό η µετατροπή αυτή. Αυτό σηµαίνει ότι όσο περισσότερος είναι ο λιπώδης ιστός, τόσο µεγαλύτερη είναι και η περιφερική µετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα. Ωστόσο παρά τα αυξηµένα επίπεδα οιστρογόνων που υπάρχουν στους παχύσαρκους άνδρες δεν υπάρχουν συµπτώµατα θηλεοποίησης. Μετά την απώλεια βάρους τα επίπεδα των οιστρογόνων επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι γοναδοτροφίνες (LH-FSH) παράγονται από την υπόφυση υπό την επίδραση του υποθαλαµικού LHRH και είναι υπεύθυνες για την σπερµατογένεση και την παραγωγή τεστοστερόνης από τους όρχεις. Οι γοναδοτροφίνες συνήθως δεν επηρεάζονται στην παχυσαρκία. Ωστόσο σε υπερβολικά παχύσαρκους άνδρες τα επίπεδα της LH µπορεί να είναι ελαττωµένα. Αυτό οφείλεται στην αρνητική παλίνδροµη δράση που έχουν στην LH τα υψηλά επίπεδα οιστρογόνων που όπως προαναφέρθηκε υπάρχουν στην υπερβολική παχυσαρκία. Κατεχολαµίνες Οι κατεχολαµίνες, δηλαδή η αδρεναλίνη και η νοραδρεναλίνη, παίζουν σηµαντικό ρόλο στη ρύθµιση της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθµού. Η νοραδρεναλίνη παράγεται κυρίως από τις απολήξεις των νεύρων του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος, ενώ η αδρεναλίνη παράγεται κυρίως από τη µυελώδη µοίρα των επινεφριδίων. Η αδρεναλίνη και η νοραδρεναλίνη έχουν διαφορετική απάντηση στην παχυσαρκία. Τα επίπεδα της αδρεναλίνης συνήθως είναι ελαττωµένα ή φυσιολογικά, ενώ τα επίπεδα της νοραδρεναλίνης συνήθως είναι αυξηµένα στην παχυσαρκία. Η χρόνια αυξηµένη δραστηριότητα του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος, όπως αυτή τουλάχιστον φαίνεται από τα
αυξηµένα επίπεδα της νοραδρεναλίνης στην παχυσαρκία, πιθανώς να σηµαίνει ότι αυτή είναι µια προσπάθεια του οργανισµού να εµποδίσει περαιτέρω αύξηση του βάρους. Αντίθετα µε την νοραδρεναλίνη, τα επίπεδα της αδρεναλίνης είναι τόσο χαµηλότερα όσο υψηλότερο είναι το σωµατικό βάρος. Ρενίνη-Αλδοστερόνη Το σύστηµα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης φαίνεται να εµφανίζει αυξηµένη δραστηριότητα στην παχυσαρκία. Αυτό έχει σαν αποτέλεσµα την συχνή εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης στους παχύσαρκους ανθρώπους. Η αλδοστερόνη συνήθως είναι µετρίως αυξηµένη στην παχυσαρκία, ενώ η ρενίνη συνήθως είναι εντός φυσιολογικών ορίων. Αντίστροφα όταν χαθεί βάρος τα επίπεδα της αλδοστερόνης επιστρέφουν στα φυσιολογικά. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. De Rosa G, Della Casa S, Corsello SM et al. Thyroid function in altered nutritional state. Exp Clin Endocrinol 1983;82(2): 173-77 2. Bray GA, Fisher DA, Chopra IJ. Relation of thyroid hormones to body weight. Lancet 1976;1(7971):1206-1208 3. Buscemi S, Verga S, Maneri R et al. Influence of obesity and weight loss on thyroid hormones. J Endocr Invest 1997;20(5): 276-81 4. Vagenakis A, Portnay GI, O Brian JT et al. Effect of starvation on the production and metabolism of thyroxine and triiodothyronine in euthyroid obese subjects. JCEM 1977;45(6):1305-9 5. Kopelman PG. Pathophysiology of prolactin secretion in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24(Suppl 2): S104-8 6. Copinschi G, De Laet MH, Brion JP et al. Simultaneous study of cortisol, growth hormone and prolactin variations in normal and obese subjects. Clin Endocrinol 1978;9(1):15-26 7. Rasmussen MH, Hvidberg A, Juul A et al. Massive weight loss restores 24- hour growth hormone release profiles and IGF-1 levels in obese subjects. JCEM 1995;80(4):1407-15 8. Scacchi GW, Pincelli AJ, Cavagnini F. Growth hormone in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23(3):260-71 9. Glass AR. Endocrine aspects of obesity. Med Clin North Amer 1989;73(1):139-60 10. Kokkoris P, Pi-Sunyer FX. Obesity and Endocrine disease. Endocr Metab Clin N Amer 2003;32:895-914
11. Pasquali R, Vicennati V, Gambineri A. Adrenal and gonadal function in obesity. J Endocr Invest 2002;25(10):893-98 12. Tsagarakis S, Vassiliou V, Kokkoris P et al. Assessment of cortisol and ACTH responses to the desmopressin test in patients with Cushing s disease and simple obesity. Clin Endocr 1999;51(4):473-77 13. Strain GW, Zumoff B, Miller LK et al. Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men. JCEM 1988;66(5):1019-23 14. Haffner SM, Valdez RA, Stern MP et al. Obesity, body fat distribution and sex hormones in men. Int J Obes Relat Metab Disord 1993;17(11):643-49 15. Patel J, Coppack SW, Rawesh A et al. Regional and total body changes in sympathoadrenal activity in response to eating. Int J Obes Relat Metab Disord 2000 (Suppl 2): S156-57 16. Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L et al. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity and plasma aldosterone levels in obese patients. NEJM 1981;304(16):930-33