ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΝΣΟ Digoxin-Sandoz (Digoxin)

ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΝΣΟ Digoxin-Sandoz (Digoxin) 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ Digoxin-Sandoz 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Η δξαζηηθή νπζία είλαη ε δηγνμίλε (digoxin). Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Γηζθία γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε. 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Καξδηαθή αλεπάξθεηα. Κνιπηθφο πηεξπγηζκφο, θνιπηθή καξκαξπγή. Παξνμπζκηθή θνιπηθή ηαρπθαξδία. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Σξόπνο ρνξήγεζεο : Λακβάλεηαη απφ ην ζηφκα Δνζνινγία : Η δφζε ηεο δηγνμίλεο πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη γηα θάζε αζζελή, ζχκθσλα κε ηελ ειηθία, ην βάξνο ηνπ ζψκαηνο, ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία θαη ηελ αληαπφθξηζε. Οη ζπληζηψκελεο δφζεηο πξνηείλνληαη σο θαηεπζπληήξηεο. (Η δηαθνξά ζηε βηνδηαζεζηκφηεηα κεηαμχ ηεο ελέζηκεο δηγνμίλεο θαη ησλ απφ ηνπ ζηφκαηνο κνξθψλ, πξέπεη λα ιεθζεί ππφςε φηαλ γίλνληαη αιιαγέο απφ ηε κία νδφ ρνξήγεζεο ζηελ άιιε. Γηα παξάδεηγκα, αλ ζηνπο αζζελείο γίλεη αιιαγή απφ ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ζε ελδνθιέβηα νδφ ρνξήγεζεο, ε δφζε πξέπεη λα ειαηησζεί πεξίπνπ θαηά 33%). Δλήιηθεο θαη παηδηά ειηθίαο άλσ ησλ 10 εηψλ: Ταρεία απφ ηνπ ζηφκαηνο θφξηηζε (ηαρχο δαθηπιηδηζκφο): 0,75-1,5mg ζε κία κνλαδηθή δφζε. Όπνπ ιηγφηεξν επείγνπζα αλάγθε δαθηπιηδηζκνχ ή κεγαιχηεξνο θίλδπλνο ηνμηθφηεηαο πρ. ζηνπο ειηθησκέλνπο, ε δφζε απφ ηνπ ζηφκαηνο πξέπεη λα δίδεηαη δηεξεκέλε αλά 6 ψξεο, κε πεξίπνπ ην ήκηζπ ηεο ζπλνιηθήο δφζεο, λα δίδεηαη σο πξψηε δφζε. Η θιηληθή αληαπφθξηζε πξέπεη λα αμηνινγείηαη πξηλ δνζεί θάζε επηπξφζζεηε δφζε. Βξαδεία απφ ηνπ ζηφκαηνο θφξηηζε (βξαδχο δαθηπιηδηζκφο): Πξέπεη λα δίδνληαη 0,25-0,75mg θαζεκεξηλά θαη γηα κία εβδνκάδα αθνινπζνχκελα απφ θαηάιιειε δφζε ζπληήξεζεο. Κιηληθή αληαπφθξηζε ζα πξέπεη λα θαλεί κέζα ζε κία εβδνκάδα. 1

ΣΗΜΔΙΩΣΗ : Η επηινγή κεηαμχ ηαρένο θαη βξαδένο δαθηπιηδηζκνχ εμαξηάηαη απφ ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο θαη ην επείγνλ ηεο θαηάζηαζεο. Σπληήξεζε: Η δφζε ζπληήξεζεο ζα πξέπεη λα βαζίδεηαη ζην πνζνζηφ ησλ κέγηζησλ απνζεκάησλ δηγνμίλεο ζψκαηνο πνπ απνβάιινληαη θαζεκεξηλά. Ο ηχπνο πνπ παξαηίζεηαη έρεη επξεία θιηληθή ρξήζε: Γφζε ζπληήξεζεο = Μέγηζηα απνζέκαηα ζψκαηνο x θαζεκεξηλή απψιεηα (%): φπνπ : Μέγηζηα απνζέκαηα δηγνμίλεο ζψκαηνο = δφζε θφξηηζεο (δαθηπιηδηζκνχ): 100 Καζεκεξηλή απψιεηα (%) = 14 + θάζαξζε θξεαηηλίλεο (Clcr)/5. Clcr είλαη ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκνζκέλε ζε 70 ρηιηφγξακκα βάξνπο ζψκαηνο ή 1,73 m 3 επηθαλείαο ζψκαηνο. Αλ δηαζέηνπκε κφλν ηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο θξεαηηλίλεο ηνπ νξνχ (Scr), ή Clcr (πξνζαξκνζκέλε ζε 70 ρηιηφγξακκα βάξνπο ζψκαηνο) κπνξεί λα ππνινγηζζεί ζηνπο άλδξεο σο εμήο : Clcr = (140 - ειηθία ζε έηε) Scr (ζε mg/100ml) - Γηα ηηο γπλαίθεο απηφ ην απνηέιεζκα πξέπεη λα πνιιαπιαζηάδεηαη κε 0,85. - Απηνί νη ππνινγηζκνί δελ ηζρχνπλ γηα ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο ζε παηδηά. ΗΜΕΙΧΗ: Γηα λα κεηαηξαπνχλ νη ηηκέο ηεο ζπγθεληξψζεσο ηεο θξεαηηλίλεο ηνπ νξνχ (Scr) απφ κmol/l(sι) ζε mg/100ml δηαηξνχληαη ηα κmol/l δηα ηνπ αξηζκνχ 88,4. Σηελ πξάμε απηφ ζεκαίλεη φηη νη πεξηζζφηεξνη αζζελείο ζα ζπληεξνχληαη κε 0,125-0,75mg δηγνμίλεο θαζεκεξηλά. Όκσο ζε εθείλνπο πνπ δείρλνπλ απμεκέλε επαηζζεζία ζηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηεο δηγνμίλεο, κία δφζε 0,0625mg εκεξεζίσο ή ιηγφηεξν κπνξεί λα είλαη αξθεηή. Νενγλά, βξέθε θαη παηδηά ειηθίαο κέρξη 10 εηψλ (αλ δελ έρνπλ ρνξεγεζεί ζε απηά θαξδηαθνί γιπθνζίδεο ηηο πξνεγνχκελεο δχν εβδνκάδεο): Σηα λενγλά θαη ηδηαίηεξα ζηα πξφσξα, ε λεθξηθή θάζαξζε ηεο δηγνμίλεο είλαη ειαηησκέλε θαη πξέπεη λα γίλνπλ νη θαηάιιειεο κεηψζεηο ζηε δνζνινγία, πέξα απφ ηηο γεληθέο δνζνινγηθέο νδεγίεο. Ακέζσο κεηά ηε λενγληθή πεξίνδν, ηα παηδηά ελ γέλεη ρξεηάδνληαη ζε αλαινγία κεγαιχηεξεο δφζεηο απφ ηνπο ελήιηθεο κε βάζε ην βάξνο ζψκαηνο ή ηελ επηθάλεηα ζψκαηνο ζχκθσλα κε ηνλ πην θάησ πίλαθα. Παηδηά ειηθίαο άλσ ησλ 10 εηψλ ρξεηάδνληαη δνζνινγίεο ελειίθσλ ζε αλαινγία κε ην βάξνο ζψκαηφο ηνπο. Γφζε θφξηηζεο (δαθηπιηδηζκφο) απφ ηνπ ζηφκαηνο: Φνξεγείηαη ζχκθσλα κε ηνλ πην θάησ πίλαθα: Πξφσξα λενγλά <1,5 kg - 25κg/kg αλά 24 ψξεο Πξφσξα λενγλά 1,5-2,5 kg - 30κg/kg αλά 24 ψξεο Νενγλά έσο 2 εηψλ - 45κg/kg αλά 24 ψξεο 2 έσο 5 εηψλ - 35κg/kg αλά 24 ψξεο 5 έσο 10 εηψλ - 25κg/kg αλά 24 ψξεο 2

Η δφζε θφξηηζεο (δαθηπιηδηζκνχ) πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε δηεξεκέλεο δφζεηο κε πεξίπνπ ην ήκηζπ ηεο ζπλνιηθήο δφζεο λα δίδεηαη σο πξψηε δφζε θαη ηα ππφινηπα θιάζκαηα ηεο ζπλνιηθήο δφζεο λα δίδνληαη ζε δηαζηήκαηα ησλ 4 έσο 8 σξψλ, αμηνινγψληαο ηελ θιηληθή αληαπφθξηζε πξηλ δνζεί θάζε πεξαηηέξσ δφζε. Σπληήξεζε : Η δφζε ζπληήξεζεο πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζχκθσλα κε ηα παξαπάλσ ζρήκαηα: Πξφσξα λενγλά - Ηκεξήζηα δφζε = 20% ηεο 24ψξνπ δφζεο θφξηηζεο Νενγλά θαη παηδηά έσο 10 εηψλ - Ηκεξήζηα δφζε = 25% ηεο 24ψξνπ δφζεο θφξηηζεο Απηά ηα δνζνινγηθά ζρήκαηα έρνπλ ηελ έλλνηα ησλ θαηεπζπληήξησλ γξακκψλ θαη πξέπεη ε πξνζεθηηθή θιηληθή παξαηήξεζε θαη ν έιεγρνο ησλ επηπέδσλ ηεο δηγνμίλεο ηνπ νξνχ λα ρξεζηκνπνηνχληαη σο βάζε γηα ηε ξχζκηζε ηεο δνζνινγίαο ζε απηή ηελ νκάδα ησλ παηδηαηξηθψλ αζζελψλ. Αλ ζηηο πξνεγνχκελεο δχν εβδνκάδεο απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε δηγνμίλε, έρνπλ ρνξεγεζεί θαξδηαθνί γιπθνζίδεο, ηφηε πξέπεη λα αλακέλεηαη φηη νη ηδαληθέο δφζεηο θφξηηζεο (δαθηπιηδηζκνχ) ηεο δηγνμίλεο ζα είλαη κηθξφηεξεο απφ ηηο παξαπάλσ ζπληζηψκελεο. Ηιηθησκέλνη: Οη ειηθησκέλνη έρνπλ ηάζε γηα κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία θαη ρακειή κάδα ζψκαηνο (απνζηεαησκέλoη) θαη απηφ επεξεάδεη ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο, έηζη ψζηε πςειά επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ηνπ νξνχ θαη ε ζπλεπαγφκελε ηνμηθφηεηα κπνξεί εχθνια λα παξαηεξεζνχλ άκεζα, εθηφο αλ ρνξεγεζνχλ δφζεηο δηγνμίλεο κηθξφηεξεο απφ εθείλεο πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη ζε ελήιηθεο αζζελείο. Τα επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ηνπ νξνχ ζα πξέπεη λα ειέγρνληαη ηαθηηθά, ελψ πξέπεη απνθεχγεηαη ε ππνθαιηαηκία. Σπληζηψκελε Γνζνινγία ζε Δηδηθέο Οκάδεο Αζζελψλ: Βιέπε παξάγξαθν 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε. Έιεγρνο: Οη ζπγθεληξψζεηο ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ κπνξεί λα εθθξαζζνχλ ζε Σπκβαηηθέο Μνλάδεο ng/ml ή SI Μνλάδεο nmol/l. Γηα λα κεηαηξέςεηε ηα nmol/l, πνιιαπιαζηάζηε ηα ng/ml κε 1,28. Οη ζπγθεληξψζεηο ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ κπνξνχλ λα πξνζδηνξηζζνχλ κε ξαδηναλνζνινγηθή κέζνδν. Πξέπεη λα ιακβάλεηαη αίκα 6 ψξεο ή πεξηζζφηεξν κεηά ηελ ηειεπηαία δφζε δηγνμίλεο. Γελ ππάξρνπλ απζηεξέο θαηεπζπληήξηεο γξακκέο σο πξνο ην εχξνο ησλ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ νξνχ, νη νπνίεο είλαη νη πην απνηειεζκαηηθέο, αιιά νη πεξηζζφηεξνη αζζελείο ζα σθειεζνχλ, κε κηθξφ θίλδπλν αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ, κε ζπγθεληξψζεηο δηγνμίλεο απφ 0,8ng/ml (1,02 nmol/l) έσο 2,0ng/ml (2,56 nmol/l). Πάλσ απφ απηφ ην εχξνο, ηα ηνμηθά ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία γίλνληαη πην ζπρλά θαη επίπεδα πςειφηεξα απφ 3,0ng/ml (3,84nmol/L) είλαη πνιχ πηζαλφ λα είλαη ηνμηθά. Πάλησο γηα λα απνθαζηζζεί αλ ηα ζπκπηψκαηα ελφο αζζελνχο έρνπλ σο αίηην ηε δηγνμίλε, πξέπεη λα ζπλεθηηκεζνχλ, ε θιηληθή θαηάζηαζε, ηα επίπεδα θαιίνπ ζηνλ νξφ θαη ε ιεηηνπξγία ηνπ ζπξενεηδνχο. Άιινη γιπθνζίδεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ κεηαβνιηηψλ ηεο δηγνμίλεο, κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηηο κεζφδνπο πξνζδηνξηζκνχ πνπ δηαζέηνπκε θαη κπνξεί λα δψζνπλ ηηκέο νη νπνίεο δελ ζπζρεηίδνληαη κε ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο. λα 3

4.3 Αληελδείμεηο - Γλσζηή ππεξεπαηζζεζία ζηε δηγνμίλε, ζε άιιεο θαξδηαθέο γιπθνζίδεο ή ζε νπνηνδήπνηε απφ ηα έθδνρα. - Υπνςία ηνμηθνχ δαθηπιηδηζκνχ. - Κνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεχηεξνπ ή ηξίηνπ βαζκνχ, δπζιεηηνπξγία θιεβνθφκβνπ (κε ηελ εμαίξεζε αζζελψλ κε βεκαηνδφηε). - Κνηιηαθή ηαρπθαξδία ή θνηιηαθή καξκαξπγή. - Υπνςία ή επηβεβαησκέλεο παξαπιεξσκαηηθέο θνιπνθνηιηαθέο νδνί (π.ρ. ζχλδξνκν WPW). - Υπνθαιηαηκία, ππεξθαιηαηκία, ππνκαγλεζηαηκία. - Υπνμία. - Υπεξηξνθηθή απνθξαθηηθή κπνθαξδηνπάζεηα. - Ταπηφρξνλε ελδνθιέβηα ρνξήγεζε αιάησλ αζβεζηίνπ (βιέπε παξάγξαθν 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο). 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Καηά ηε δηάξθεηα ηεο αγσγήο κε δηγνμίλε, ν αζζελήο πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη γηα ηελ απνθπγή αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ιφγσ ππεξδνζνινγίαο. Η ηοξικόηηηα είναι ζςσνή με διγοξίνη και μποπεί να οθείλεηαι ζε αςξημένερ ζςγκενηπώζειρ ζηο πλάζμα ή ζε αύξηζη ηηρ εςαιζθηζίαρ ζηη διγοξίνη. Σε πεξηπηψζεηο φπνπ ζπλππάξρεη ρξφληα πλεπκνληθή θαξδία, ζηεθαληαία αλεπάξθεηα, ειεθηξνιπηηθέο δηαηαξαρέο, λεθξηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε δφζε πξέπεη λα ειαηηψλεηαη. Απηφ ζπλεπάγεηαη πξνζεθηηθή ηξνπνπνίεζε ηεο δνζνινγίαο ηδίσο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο κπνξεί λα είλαη παξνχζα κία ή πεξηζζφηεξεο απφ απηέο ηηο θαηαζηάζεηο. Καζψο ε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα κεηαβάιεη ηε θαξκαθνθηλεηηθή, ε ηξνπνπνίεζε ηεο δνζνινγίαο πξέπεη λα εθηηκάηαη κε βάζε ηα επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ. Όηαλ απηφ δελ είλαη εθηθηφ, νη αθφινπζεο ζπκβνπιέο κπνξεί λα είλαη ρξήζηκεο: Γεληθά, ε δφζε πξέπεη λα ειαηηψλεηαη θαηά ην ίδην πεξίπνπ πνζνζηφ κε ην πνζνζηφ κείσζεο ζηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Αλ δελ έρεη πξνζδηνξηζηεί ε θάζαξζε ηεο θξεαηηλίλεο, κπνξεί λα ππνινγηζηεί ζηνπο άλδξεο απφ ηε ζπγθέληξσζε θξεαηηλίλεο νξνχ (scr) κε ρξήζε ηνπ ηχπνπ (140 κείνλ ειηθία)/scr. Γηα ηηο γπλαίθεο, ην απνηέιεζκα πξέπεη λα πνιιαπιαζηάδεηαη επί 0,85. Σε ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα, ηα επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ πξέπεη λα κεηξψληαη αλά 2 εβδνκάδεο πεξίπνπ, ηνπιάρηζηνλ ζηελ αξρή ηεο ζεξαπείαο. Παξά ηε λεθξηθή αλεπάξθεηα, ζε απηνχο ηνπο αζζελείο, ηα επίπεδα θξεαηηλίλεο ζηνλ νξφ κπνξεί λα είλαη θπζηνινγηθά ιφγσ κεησκέλεο κπτθήο κάδαο θαη ρακειήο παξαγσγήο θξεαηηλίλεο. Η δηγνμίλε πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε αηειή απνθιεηζκφ, θαζψο ν κεραληζκφο δξάζεο ηεο είλαη δπλαηφλ λα επάγεη πιήξε απνθιεηζκφ. Δηδηθά αζζελείο κε δηαηαξαρέο ζην ζχζηεκα παξαγσγήο θαη αγσγήο ησλ δηεγέξζεσλ κπνξεί λα παξνπζηάζνπλ πιήξε απνθιεηζκφ θαη θξίζεηο ADAMS-STOKES, ελψ αζζελείο κε ζχλδξνκν Wolf- Parkinson-White κπνξεί λα εκθαλίζνπλ θνηιηαθή καξκαξπγή. Τνμηθή δξάζε ζπλήζσο παξαηεξείηαη, φηαλ ηα επίπεδα δηγνμίλεο ζηνλ νξφ είλαη πάλσ απφ 2ng/ml. 4

Δθηζηάηαη επίζεο πξνζνρή ζε νμεία κπνθαξδίηηδα (π.ρ. ξεπκαηηθή θαξδίηηδα), νμχ έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, πξνρσξεκέλε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ιφγσ απμεκέλεο επαηζζεζίαο ηνπ κπνθαξδίνπ. Η δηγνμίλε είλαη πηζαλφ λα απμήζεη επίζεο ηελ εκθάληζε αξξπζκηψλ ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε αλάηαμε δηα ειεθηξηθνχ ξεχκαηνο θαη ε ρνξήγεζή ηεο ζα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη 1 κε 2 εκέξεο πξηλ απφ ηέηνηεο δηαδηθαζίεο, εάλ είλαη δπλαηφ. Αλ ε αλάηαμε δηα ειεθηξηθνχ ξεχκαηνο είλαη απαξαίηεηε θαη έρεη ήδε ρνξεγεζεί δηγνμίλε, πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη shock ρακειήο ελέξγεηαο. Οη δηαηαξαρέο ησλ ειεθηξνιπηψλ κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηελ επαηζζεζία ζηε δηγνμίλε, φπσο θαη νη δηαηαξαρέο ζηε ιεηηνπξγία ηνπ ζπξενεηδνχο. Η δξάζε ηεο δηγνμίλεο εληζρχεηαη απφ ηελ ππνθαιηαηκία, ηελ ππνκαγλεζηαηκία, ηελ ππεξθαιηαηκία, ηελ ππνμία (βιέπε παξάγξαθν 4.3 Αληελδείμεηο) θαη ηνλ ππνζπξενεηδηζκφ. Αληνρή ζηε δξάζε ηεο δηγνμίλεο κπνξεί λα εκθαληζηεί κε ηνλ ππεξζπξενεηδηζκφ. Η δηγνμίλε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή, θαη πηζαλψο ζε ειαηησκέλε δφζε, ζε αζζελείο πνπ έρνπλ ήδε ιάβεη δηγνμίλε ή άιιεο θαξδηαθέο γιπθνζίδεο ηηο πξνεγνχκελεο 2 κε 3 εβδνκάδεο. Η δηαθνπή ιήςεσο ηεο δηγνμίλεο κπνξεί λα έρεη σο απνηέιεζκα ηελ επηδείλσζε ηεο θαηάζηαζεο ηνπ αζζελνχο. Η επαλέλαξμε ηεο αγσγήο κε δηγνμίλε πξέπεη λα γίλεηαη κε ρακειφηεξεο δφζεηο πνπ ζα ξπζκίδνληαη αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε ηνπ αζζελνχο. Αζζελείο κε ζχλδξνκν δπζαπνξξνθήζεσο ή κε αλαζηνκσηηθέο επεκβάζεηο ζην έληεξν πηζαλφλ λα ρξεηάδνληαη κεγαιχηεξεο δφζεηο δηγνμίλεο. Φπηηθά παξαζθεπάζκαηα πνπ πεξηέρνπλ ππεξηθφ, St.John s wort (Hypericum perforatum) δελ πξέπεη λα ιακβάλνληαη θαηά ηε ιήςε δηγνμίλεο, ιφγσ ηνπ θηλδχλνπ κείσζεο ησλ ζπγθεληξψζεσλ ζην αίκα θαη ειάηησζεο ηεο θιηληθήο δξάζεο ηεο δηγνμίλεο. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Οη αιιειεπηδξάζεηο κπνξεί λα νθείινληαη ζε επηπηψζεηο ζηε λεθξηθή απέθθξηζε, ζηελ θαζήισζε ζηνπο ηζηνχο, ζηελ θαηαλνκή, ζηελ εληεξηθή απνξξφθεζε θαη ζηελ επαηζζεζία ζηε δηγνμίλε. Πξνιεπηηθά, ε πηζαλφηεηα κηαο αιιειεπίδξαζεο ζα πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε φπνηε ρνξεγείηαη επηπξφζζεηε ζεξαπεπηηθή αγσγή. Σε πεξίπησζε ακθηβνιίαο, πξέπεη λα εμεηάδνληαη ηα επίπεδα δηγνμίλεο ζηνλ νξφ. Ελίζρπζε ηεο θαξκαθνινγηθήο δξάζεο ηεο δηγνμίλεο θαη/ή ηεο ηνμηθόηεηαο Αζβέζηην (δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ελδνθιεβίσο). εληζρχεη ηελ ηνμηθφηεηα ησλ γιπθνζηδψλ Ιαηξηθά πξντφληα πνπ έρνπλ επίδξαζε ζηελ νκνηφζηαζε ησλ ειεθηξνιπηψλ, π.ρ. δηνπξεηηθά, ππαθηηθά (θαηάρξεζε), βελδπινπεληθηιιίλε, ακθνηεξηθίλε B, θαξκπελνμνιφλε, θνξηηθνζηεξνεηδή, θινηνεπηλεθξηδηνηξφπνο νξκφλε, ζαιηθπιηθά, άιαηα: εληζρχνπλ ηελ ηνμηθφηεηα ησλ γιπθνζηδψλ κέζσ επαγφκελεο απφ ην θάξκαθν ππνθαιηαηκίαο θαη ππνκαγλεζηαηκίαο Απνθιεηζηέο δηαχισλ αζβεζηίνπ (π.ρ. βεξαπακίιε, θεινδηπίλε, tiapamil), θαπηνπξίιε, ζπηξνλνιαθηφλε, ηηξαθνλαδφιε, θηλίλε, αηξνπίλε, αληηαξξπζκηθνί παξάγνληεο (θηληδίλε, ακηνδαξφλε, θιεθατλίδε, πξνπαθελφλε), ηλδνκεζαθίλε, αιπξαδνιάκε, πξαδνζίλε, πξνπαλζειίλε, αληηβηνηηθά (π.ρ. καθξνιίδεο [θιαξηζπξνκπθίλε, εξπζξνκπθίλε θαη αδηζξνκπθίλε], ηεηξαθπθιίλεο, γεληακηθίλε, ηξηκεζνπξίκε), αηνξβαζηαηίλε, θπθινζπνξίλε, conivaptan, ξηηνλαβίξε θαη ζαθηλαβίξε: απμάλνπλ ηα επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ Βήηα απνθιεηζηέο: εληζρχνπλ ηηο βξαδπθαξδηαθέο επηπηψζεηο Σνπθθηλπινρνιίλε ρισξηνχρνο, ξεζεξπίλε, ηξηθπθιηθά αληηθαηαζιηπηηθά, ζπκπαζνκηκεηηθά, αλαζηνιείο θσζθνδηεζηεξάζεο (π.ρ. ζενθπιιίλε): απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν αξξπζκηψλ 5

Γηθαηλνμπιηθφ: απμάλεη ηελ απνξξφθεζε ηεο δηγνμίλεο κέζσ κείσζεο ηεο εληεξηθήο θηλεηηθφηεηαο. Οη αλαζηνιείο ηνπ ΜΔΑ κπνξεί λα απμήζνπλ ηα επίπεδα ησλ γιπθνζηδψλ ζηνλ νξφ ιφγσ πξνθιήζεσο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο Ταπηφρξνλε ζεξαπεία κε ζπξενεηδηθέο νξκφλεο (βιέπε ζπκπαζεηηθνκηκεηηθά), απμάλεη ηελ επαηζζεζία ηνπ αηφκνπ ζε ηνμηθφ δαθηπιηδηζκφ. Εμαζζέλεζε θαξκαθνινγηθήο επίδξαζεο δηγνμίλεο Ιαηξηθά πξντφληα πνπ απμάλνπλ ηα επίπεδα θαιίνπ (ζπηξνλνιαθηφλε, θαλξελφλε θαιηνχρνο, ακηινξίδε, ηξηακηεξέλε, άιαηα θαιίνπ): κεηψλνπλ ηε ζεηηθή ηλφηξνπν επίδξαζε ηεο δηγνμίλεο θαη απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν αξξπζκηψλ Δλεξγφο άλζξαθαο, ρνιεζηπξακίλε, θνιεζηηπφιε, αληηφμηλα, θανιίλε/πεθηίλε, νξηζκέλα ππαθηηθά θνξεζκνχ, ζνπθξαιθάηε: κεηψλνπλ ηελ απνξξφθεζε ησλ γιπθνζηδψλ κέζσ ζχλδεζεο θαη δηαθνπήο ηεο εληεξνεπαηηθήο αλαθπθινθνξίαο επνκέλσο, ε δηγνμίλε πξέπεη λα ιακβάλεηαη 2 ψξεο πξηλ Γηθαηλνμπιηθφ, λενκπθίλε, PAS, ξηθακπηθίλε, θπηηαξνζηαηηθά θάξκαθα, ζνπιθαζαιαδίλε, κεηνθινπξακίδε, αδξελαιίλε, ζαιβνπηακφιε, θαηλπηνΐλε, πεληθηιιακίλε, ππεξηθφ (Hypericum perforatum), αθαξβφδε: κεηψλνπλ ηα επίπεδα ηεο δηγνμίλεο ζηνλ νξφ Η ηαπηφρξνλε ρξήζε δηγνμίλεο θαη βήηα απνθιεηζηψλ κπνξεί λα επηκεθχλεη ηνλ ρξφλν θνιπνθνηιηαθήο αγσγηκφηεηαο. Οη αζζελείο πνπ ρξεζηκνπνηνχλ δηγνμίλε είλαη πην επαίζζεηνη ζε ππεξθαιηαηκία ε νπνία νθείιεηαη ζηελ ζνπθθηλπινρνιίλε. Η δηγνμίλε είλαη έλα ππφζηξσκα P-γιπθνπξσηεΐλεο. Δπνκέλσο, νη αλαζηνιείο P- γιπθνπξσηεΐλεο κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ αχμεζε ησλ επηπέδσλ δηγνμίλεο ζηνλ νξφ εληζρχνληαο ηελ απνξξφθεζε θαη/ή πεξηνξίδνληαο ηε λεθξηθή θάζαξζε. 4.6 Κύεζε θαη γαινπρία Κύεζε Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί ειεγρφκελεο κειέηεο ηεο ρξήζεο ηεο δηγνμίλεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Κακία αχμεζε ζηε ζπρλφηεηα δηακαξηηψλ δελ παξαηεξήζεθε ζε απνγφλνπο αξνπξαίσλ ή θνπλειηψλ πνπ έιαβαλ θαξδηαθέο γιπθνζίδεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο ζε δφζεηο εθαηφ θνξέο κεγαιχηεξεο απφ απηέο πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη ζηνλ άλζξσπν. Ο ελδερφκελνο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο, αιιά ε εκπεηξία κέρξη ζήκεξα κε δαθηπιηηηδηθέο γιπθνζίδεο δελ έρεη θαηαδείμεη βιαβεξέο επηδξάζεηο ζην έκβξπν/λενγλφ. Παξ φια απηά, ε ρνξήγεζε δηγνμίλεο πξέπεη λα πξαγκαηνπνηείηαη κε πξνζνρή θαηά ηε δηάξθεηα εγθπκνζχλεο θαη κφλν φηαλ ηα αλακελφκελα θιηληθά νθέιε απφ ηε ζεξαπεία ηεο κεηέξαο, είλαη πεξηζζφηεξα απφ ηνπο πηζαλνχο θηλδχλνπο ζην αλαπηπζζφκελν έκβξπν. Γαινπρία Η δηγνμίλε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Μέρξη ζήκεξα δελ έρνπλ αλαθεξζεί βιαβεξέο επηδξάζεηο ζην βξέθνο, θαζψο ε πξνζιακβαλφκελε πνζφηεηα είλαη πνιχ κηθξή (πεξίπνπ 1/1000 ηεο δφζεο ζπληήξεζεο). Η ιήςε δηγνμίλεο θαη ν ζειαζκφο ζεσξνχληαη ζπκβαηά. 4.7 Επίδξαζε ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ 6

Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηεο δηγνμίλεο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Η δηγνμίλε κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζπκπηψκαηα απφ ην ΚΝΣ (βιέπε παξάγξαθν 4.8 Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο), ηα νπνία κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηελ αληίδξαζε ηνπ αζζελνχο. Οη αζζελείο πξέπεη επνκέλσο λα ελεκεξψλνληαη γηα ηα πηζαλά ζπκπηψκαηα ζην ΚΝΣ. Αλ εκθαληζηνχλ ηέηνηα ζπκπηψκαηα, νη αζζελείο δελ πξέπεη λα νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οι ζςσνέρ ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ, ιδιαίηεπα ππώιμα ζςμπηώμαηα ςπεπδοζολογίαρ, είναι: Γηαηαξαρέο απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ην γαζηξεληεξηθφ (αλνξεμία, λαπηία, έκεηνο), ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο (ηδίσο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αξηεξηνζθιήξσζε) ζπγρπηηθή θαηάζηαζε, απνπξνζαλαηνιηζκφο, αθαζία θαη δηαηαξαρέο ηεο φξαζεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ρξσκαηνςίαο. Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Η ηνμηθφηεηα απφ δηγνμίλε κπνξεί λα πξνθαιέζεη δηάθνξεο αξξπζκίεο θαη δηαηαξαρέο αγσγήο. Σπλήζσο κηα πξψηκε έλδεημε είλαη ε παξνπζία έθηαθησλ θνηιηαθψλ ζπζηνιψλ. Μπνξεί λα εμειηρζνχλ ζε δηδπκία ή αθφκε θαη ζε ηξηδπκία. Κνιπηθέο ηαρπθαξδίεο, πνπ ζπλήζσο είλαη έλδεημε γηα δηγνμίλε, κπνξεί λα πξνθιεζνχλ ιφγσ ππεξβνιηθψλ δφζεσλ ηνπ θαξκάθνπ. Η θνιπηθή ηαρπθαξδία κε θάπνηνπ βαζκνχ θνιπνθνηιηαθφ απνθιεηζκφ είλαη ηδηαίηεξα ραξαθηεξηζηηθή θαη ν θαξδηαθφο ξπζκφο δελ είλαη απαξαίηεην λα είλαη ηαρχο (βιέπε ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε). Η δηγνμίλε πξνθαιεί παξάηαζε ηεο PR - θαηάζπαζε επάξκαηνο ST κε αλαζηξνθή επάξκαηνο T ζην ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα. Καξδηαθή ηνμηθφηεηα κπνξεί λα ζπκβεί επίζεο ζε ζεξαπεπηηθέο δφζεηο ζε αζζελείο πνπ ε θαηάζηαζε ηνπο κπνξεί λα αιιάμεη ηελ επαηζζεζία ηνπο ζηε δηγνμίλε (βιέπε ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε). Σε πνιχ ζπάληεο πεξηπηψζεηο, κπνξεί λα εκθαληζηνχλ αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο (θλεζκφο, θλίδσζε, θειηδνβιαηηδψδε εμαλζήκαηα) πνπ κπνξεί λα ζπλνδεχνληαη απφ εσζηλνθηιία, θαζψο θαη γπλαηθνκαζηία. Άλλερ ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ πος παπαηηπούνηαι με διγοξίνη με άγνωζηη ζςσνόηηηα είναι: Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνχ θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο: ζξνκβνπελία, αθνθθηνθπηηαξξαηκία. Γηαηαξαρέο ηνπ ΚΣΝ: απνπξνζαλαηνιηζκφο, εθηάιηεο, παξαιήξεκα, θαηάζιηςε, νμεία ςχρσζε, δηαηαξαρέο ηεο αληίιεςεο, θεθαιαιγία, δάιε, ππλειία, ζπαζκνί. Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο: δηάξξνηα, θνηιηαθφ άιγνο, ηζραηκία/λέθξσζε εληέξνπ. Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ιφγσ ηεο νδνχ ρνξήγεζεο: άιγνο ζην πξφζσπν, θφπσζε, θαηαβνιή, εξεζηζκφο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο. 4.9 Τπεξδνζνινγία Οη θχξηεο εθδειψζεηο δειεηεξίαζεο απφ δηγνμίλε είλαη θαξδηαθέο αξξπζκίεο θαη ζπκπηψκαηα απφ ην γαζηξεληεξηθφ θαη ην ΚΝΣ. Θεξαπεπηηθά κέηξα 7

Η ζεηξά ησλ ζεξαπεπηηθψλ κέηξσλ βαζίδεηαη ζηε ζνβαξφηεηα ηεο δειεηεξίαζεο. Σε πεξηπηψζεηο ήπηαο ππεξδνζνινγίαο, ε δηαθνπή ηεο γιπθνζίδεο θαη ε ζηελή παξαθνινχζεζε ηνπ αζζελνχο κπνξεί λα επαξθεί. Σε πεξηπηψζεηο ζνβαξήο, δπλεηηθά απεηιεηηθήο γηα ηε δσή ππεξδνζνινγίαο ιφγσ πξφζθαηεο ιήςεο, πξέπεη λα εμεηάδεηαη ρνξήγεζε ελεξγνχ άλζξαθα θαη ρνιεζηπξακίλεο γηα ηελ πξφιεςε ηεο απνξξφθεζεο ή ηεο εληεξηθήο θπθινθνξίαο. Πξφθιεζε εκεηνχ ή πιχζε ζηνκάρνπ ζα πξέπεη λα εμεηάδνληαη ελ γέλεη κφλν ηελ πξψηε ψξα κεηά ηελ θαηάπνζε κηαο δπλεηηθά απεηιεηηθήο γηα ηε δσή δφζεο. Η πξφθιεζε εκεηνχ ή ε απφπεηξα δηέιεπζεο γαζηξηθνχ θαζεηήξα είλαη πηζαλφ λα πξνθαιέζεη νμχ πλεπκνλνγαζηξηθφ επεηζφδην, ην νπνίν κπνξεί λα επηδεηλψζεη ηηο ζρεηηδφκελεο κε ηε δαθηπιίηηδα αξξπζκίεο. Κιάζκα Fab αληηζψκαηνο εηδηθφ γηα ηε δηγνμίλε, έλα εηδηθφ αληίδνην γηα ηε δαθηπιίηηδα ζπληζηάηαη γηα ηε ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε δπλεηηθά απεηιεηηθήο γηα ηε δσή δειεηεξίαζεο απφ δηγνμίλε. Οη εθδειψζεηο δπλεηηθά απεηιεηηθήο γηα ηε δσή ηνμηθφηεηαο πεξηιακβάλνπλ ζνβαξέο θνηιηαθέο αξξπζκίεο, φπσο θνηιηαθή ηαρπθαξδία, θνηιηαθή καξκαξπγή ή πξντνχζεο βξαδπαξξπζκίεο ή θαξδηαθφ απνθιεηζκφ. Τα εηδηθά γηα ηε δηγνμίλε αληηζψκαηα ζπληζηψληαη επίζεο γηα ππεξθαιηαηκία πνπ πξνθαιείηαη απφ εθηεηακέλν ηνμηθφ δαθηπιηδηζκφ ιφγσ κεηαθίλεζεο θαιίνπ απφ ην εζσηεξηθφ ζην εμσηεξηθφ ησλ θπηηάξσλ. Αξρηθή αγσγή κε γιπθφδε θαη ηλζνπιίλε κπνξεί λα ρξεηάδεηαη αλ ε ππεξθαιηαηκία θαζαπηή απεηιεί άκεζα ηε δσή. Αλ είλαη παξνχζα ππνθαιηαηκία, ζα πξέπεη λα δηνξζψλεηαη κε ζπκπιεξψκαηα θαιίνπ ρνξεγνχκελα απφ ηνπ ζηφκαηνο ή ελδνθιεβίσο, αλάινγα κε ην επείγνλ ηεο πεξίπησζεο. Τα άιαηα θαιίνπ κπνξεί λα είλαη επηθίλδπλα ζε αζζελείο κε βξαδπθαξδία ή θαξδηαθφ απνθιεηζκφ νθεηιφκελν ζηε δηγνμίλε θαη ζην πιαίζην εθηεηακέλνπ δαθηπιηδηζκνχ απφ ππεξδνζνινγία κε ππεξθαιηαηκία. Οη βξαδπαξξπζκίεο κπνξεί λα αληαπνθξηζνχλ ζε αηξνπίλε, σζηφζν, πηζαλψο λα ρξεηάδεηαη πξνζσξηλή θαξδηαθή βεκαηνδφηεζε. Οη θνηιηαθέο αξξπζκίεο κπνξεί λα αληαπνθξηζνχλ ζε θαηλπηνΐλε, ιηδνθαΐλε ή βήηα αλαζηνιείο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Καξδηαθέο γιπθνζίδεο Κσδηθόο ΑΣC:C01ΑΑ05 Η δηγνμίλε απμάλεη ηε ζπζηαιηηθφηεηα ηνπ κπνθαξδίνπ αλάινγα, εληφο νξίσλ, πξνο ηελ δφζε, κε άκεζε δξάζε. Η πξσηαξρηθή δξάζε ηεο δηγνμίλεο είλαη λα αλαζηέιιεη εμεηδηθεπκέλα ηελ ηξηθσζθαηάζε ηεο αδελνζίλεο θαη έηζη ηελ αληαιιαγή ησλ ηφλησλ λαηξίνπ-θαιίνπ (Να+ - Κ+). Η ηξνπνπνηεκέλε ηνληηθή θαηαλνκή εθαηέξσζελ ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο πξνθαιεί αχμεζε ηεο ελδνθπηηάξηαο ξνήο ησλ ηφλησλ αζβεζηίνπ θαηά ην ρξφλν ηεο ζχδεπμεο δηέγεξζεοζχζπαζεο. Η δξαζηηθφηεηα ηεο δηγνμίλεο κπνξεί λα απμεζεί φηαλ ε ζπγθέληξσζε ηνπ εμσθπηηάξηνπ θαιίνπ είλαη κηθξή, κε ηελ ππεξθαιηαηκία λα έρεη αληίζεηα απνηειέζκαηα. Η δηγνμίλε αζθεί ηελ ίδηα βαζηθή δξάζε αλαζηνιήο ηνπ κεραληζκνχ αληαιιαγήο Να+ -Κ+ ζηα θχηηαξα ηνπ απηφλνκνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο, εξεζίδνληάο ηα, ψζηε λα αζθνχλ έκκεζε θαξδηαθή δξάζε, φπσο κεησκέλε αγσγή ηνπ εξεζίζκαηνο δηακέζνπ ησλ θφιπσλ θαη ηνπ θνιπνθνηιηαθνχ θφκβνπ (παξαζπκπαζεηηθφ) θαη επαηζζεηνπνίεζε ησλ λεχξσλ ηνπ θαξσηηδηθνχ θφιπνπ (ζπκπαζεηηθφ). Έκκεζεο αιιαγέο ζηελ θαξδηαθή ζπζηαιηηθφηεηα επίζεο πξνθαινχληαη απφ αιιαγέο ζηελ ελδνηηθφηεηα ησλ θιεβψλ πνπ πξνέξρνληαη απφ ηξνπνπνηεκέλε δξαζηεξηφηεηα ηνπ 8

Απηφλνκνπ Νεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη απφ άκεζν θιεβηθφ εξεζηζκφ. Η αιιειεπίδξαζε κεηαμχ άκεζεο θαη έκκεζεο δξάζεο θαζνξίδεη ηελ φιε αληίδξαζε ηνπ θπθινθνξηθνχ, ε νπνία δελ είλαη ίδηα γηα φινπο ηνπο αζζελείο. Σε νξηζκέλεο ππεξθνηιηαθέο αξξπζκίεο ε λεπξνγελήο επηβξάδπλζε ηεο αγσγήο ζηνλ θνιπνθνηιηαθφ θφκβν ππεξηεξεί. Ο βαζκφο ηεο λεπξννξκνληθήο ελεξγνπνίεζεο πνπ ζπκβαίλεη ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα ζπλδέεηαη κε θιηληθή επηδείλσζε θαη απμεκέλν θίλδπλν ζαλάηνπ. Η δηγνμίλε κεηψλεη ηελ ελεξγνπνίεζε θαη ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο, αλεμάξηεηα απφ ηηο ηλφηξνπεο δξάζεηο ηεο θαη γηα απηφ έηζη κπνξεί λα δξάζεη ζεηηθά ζηελ επηβίσζε. Αλ απηφ επηηπγράλεηαη κέζσ άκεζεο ζπκπαζεηηθν-αλαζηαιηηθήο δξάζεο ή κε επαλεπαηζζεηνπνίεζε κεραληζκψλ ηαζενππνδνρέσλ παξακέλεη αζαθέο. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Μεηά απφ ρνξήγεζε απφ ηνπ ζηφκαηνο, ε δηγνμίλε απνξξνθάηαη απφ ην ζηφκαρν θαη ην άλσ ηκήκα ηνπ ιεπηνχ εληέξνπ. Η απνξξφθεζε επηβξαδχλεηαη κε ηε ιήςε γεχκαηνο, αλ θαη ε ζπλνιηθή πνζφηεηα πνπ απνξξνθάηαη παξακέλεη ε ίδηα. Φξεζηκνπνηψληαο ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο νδφ ρνξήγεζεο, ε έλαξμε δξάζεο ζπκβαίλεη ζε 0,5 κε 2 ψξεο κεηά θαη θζάλεη ζην κέγηζην ζηηο 2 κε 6 ψξεο. Η βηνδηαζεζηκφηεηα ηεο απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελεο δηγνμίλεο, είλαη πεξίπνπ 63% ζε κνξθή δηζθίνπ θαη 75% ζε παηδηαηξηθφ ειημίξην. Η αξρηθή θαηαλνκή ηεο δηγνμίλεο απφ ην θεληξηθφ ζηα πεξηθεξηθά δηακεξίζκαηα, γεληθά δηαξθεί πεξίπνπ 6 κε 8 ψξεο. Απηή ζπλνδεχεηαη απφ κία βαζκηαία κείσζε ζηε ζπγθέληξσζε ηεο δηγνμίλεο ηνπ νξνχ, πνπ εμαξηάηαη απφ ηελ απνβνιή ηεο δηγνμίλεο απφ ην ζψκα. Ο φγθνο θαηαλνκήο είλαη κεγάινο (Vdss=510 ιίηξα ζε πγηείο εζεινληέο), ελδεηθηηθφ φηη ε δηγνμίλε ζπλδέεηαη ζε κεγάιν βαζκφ ζηνπο ηζηνχο ηνπ ζψκαηνο. Οη κεγαιχηεξεο ζπγθεληξψζεηο δηγνμίλεο βξίζθνληαη ζηελ θαξδηά, ην ήπαξ θαη ηα λεθξά, κε απηέο ηεο θαξδηάο λα είλαη θαηά κέζν φξν 30 θνξέο κεγαιχηεξεο απφ εθείλεο ηεο ζπζηεκαηηθήο θπθινθνξίαο. Αλ θαη ε ζπγθέληξσζε ζηνπο ζθειεηηθνχο κπο είλαη πνιχ ρακειφηεξε, απηή ε ελαπνζήθεπζε δελ είλαη ακειεηέα, αθνχ νη ζθειεηηθνί κπεο απνηεινχλ ην 40% ηνπ φινπ ζσκαηηθνχ βάξνπο. Απφ ην κηθξφ πνζνζηφ ηεο δηγνμίλεο πνπ θπθινθνξεί ζην πιάζκα, πεξίπνπ ην 25% είλαη ζπλδεδεκέλν κε πξσηεΐλε. Η βαζηθή νδφο απνβνιήο είλαη κέζσ ηεο λεθξηθήο απέθθξηζεο ηνπ αλαιινίσηνπ θαξκάθνπ. Η ζπλνιηθή θαη λεθξηθή θάζαξζε ηεο δηγνμίλεο έρεη βξεζεί φηη είλαη 193+/-25ml/min θαη 152+/-24ml/min αληίζηνηρα ζε πγηή πιεζπζκφ. Σε έλα κηθξφ πνζνζηφ αηφκσλ, ε ρνξεγνχκελε απφ ηνπ ζηφκαηνο δηγνμίλε κεηαηξέπεηαη ζε αλελεξγά γηα ηελ θαξδηά πξντφληα αλαγσγήο (πξντφληα αλαγσγήο ηεο δηγνμίλεο ή DRPs) απφ βαθηήξηα ηνπ παρένο εληέξνπ ζην γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα. Σε απηνχο ηνπο αζζελείο πάλσ απφ 40% ηεο δφζεο κπνξεί λα απεθθξίλεηαη ζηα νχξα ππφ κνξθή DRPs. Η λεθξηθή θάζαξζε ησλ δχν θχξησλ κεηαβνιηηψλ, δηυδξνδηγνμίλε θαη δηγνμπγελίλε, έρεη βξεζεί φηη είλαη 79+/- 13ml/min θαη 100+/-26ml/min αληίζηνηρα. Σηελ πιεηνλφηεηα ησλ πεξηπηψζεσλ φκσο, ε βαζηθή νδφο απνβνιήο ηεο δηγνμίλεο είλαη ε λεθξηθή απέθθξηζε ηνπ αλαιινίσηνπ θαξκάθνπ. Η ρξφλνο ππνδηπιαζηαζκνχ γηα απνβνιή ηεο δηγνμίλεο ζε αζζελείο κε θπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία είλαη 30 κε 40 ψξεο. Σε αζζελείο κε αλεπάξθεηα ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο επηκεθχλεηαη θαη ζε αλνπξηθνχο αζζελείο κπνξεί λα είλαη ηεο ηάμεο ησλ 100 σξψλ. 9

Καηά ηε λενγληθή πεξίνδν, ε λεθξηθή θάζαξζε ηεο δηγνμίλεο κεηψλεηαη θαη ρξεηάδνληαη θαηάιιειεο δνζνινγηθέο ξπζκίζεηο. Απηφ ην θαηλφκελν είλαη ηδηαίηεξα έληνλν ζηα πξφσξα λενγλά θαζψο ε λεθξηθή θάζαξζε αληαλαθιά ηελ σξίκαλζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο. Η θάζαξζε ηεο δηγνμίλεο έρεη βξεζεί λα είλαη 65,6+/-30ml/min/1,73m 2 ζηνπο 3 κήλεο, ζπγθξηλφκελε κε κφλν 32+/-7ml/min/1,73 m 2 ζηε κία εβδνκάδα. Μεηά ηελ άκεζα λενγληθή πεξίνδν, ηα παηδηά ζε γεληθέο γξακκέο απαηηνχλ αλαινγηθά κεγαιχηεξεο δφζεηο απφ ηνπο ελήιηθεο σο πξνο ην ζσκαηηθφ βάξνο θαη ηελ επηθάλεηα ηνπ ζψκαηφο ηνπο. Δπεηδή ην κεγαιχηεξν κέξνο ηνπ θαξκάθνπ ζπλδέεηαη ζηνπο ηζηνχο αληί λα βξίζθεηαη ζηελ θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο, ε δηγνμίλε δελ κπνξεί λα απνκαθξπλζεί ζε ηθαλνπνηεηηθφ βαζκφ απφ ην ζψκα θαηά ηε δηάξθεηα θαξδηνπλεπκνληθνχ by-pass. Δπίζεο, κφλν πεξίπνπ 3% ηεο δφζεο ηεο δηγνμίλεο, απνκαθξχλεηαη απφ ην ζψκα θαηά ηε δηάξθεηα πέληε σξψλ αηκνθάζαξζεο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί καθξνπξφζεζκεο κειέηεο ζε πεηξακαηφδσα ψζηε λα εθηηκεζεί ε θαξθηλνγφλνο πηζαλφηεηα, νχηε κειέηεο ψζηε λα εθηηκεζεί ε κεηαιιαμηνγφλνο δξάζε ηεο δηγνμίλεο in vitro θαη in vivo. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Stearic acid, gelatine, talc purified, starch maize, lactose monohydrate. 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Κακία γλσζηή. 6.3 Δηάξθεηα δσήο 48 κήλεο. 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε θύιαμε ηνπ πξντόληνο Κακία. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε BT x 25 (ζε blister) 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε Κάζε πξντφλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7 ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 10

Novartis (Hellas) Α.Δ.Β.Δ. 12ν ρικ. Δζληθήο Οδνχ Νν.1, 144 51 Μεηακφξθσζε Αηηηθήο Τει. 210 28 11 712 8. ΑΡΙΘΜΟ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 40263/07/13-5-2008 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΣΗ ΠΡΧΣΗ ΑΔΕΙΑ/ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 13-5-2008 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΣΗ (ΜΕΡΙΚΗ) ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙΜΕΝΟΤ: Ιαλνπάξηνο 2011 11