BOLI DE SANGE LEUCEMIA Denumita si cancerul sangelui, leucemia este o afectiune maligna progresiva manifestata prin proliferarea excesiva si haotica a precursorilor celulelor sangvine. ETIOPATOGENIE - Neelucidata - incidenta familiala mai mare - infecţie viralǎ cu virusuri cu potential oncogen, care se aflǎ in stare reprimatǎ si care se manifestǎ doar in situaţia în care acţioneazǎ nişte factori derepresori - lipsa unei proteine reglatoare a diferenţierii celulare Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Infectii virale Factori genetici: sindrom Down anemia Fanconi agamaglobulinemia Bruton osteogeneza imperfecta sindromul Klinefelter Alte cauze favorizante : arsuri intinse interventii chirurgicale extractii dentare expuneri prelungite la soare alimentatie incorecta, hipercalorica, cu multa carne si lipsita de legume si fructe proaspete viata sedentara poluare atmosferica CLASIFICARE - după criterii citomorfologice şi evolutive 1. Leucemii acute - L. limfoblastică - L. nonlimfoblastică - mielocitară - granulocitară - mieloblastică - mielomonocitară - monocitară 2. Leucemii cronice - mielocitară - limfocitară TABLOUL CLINIC: Debut - În (25% cazuri -poate fi brusc): - în 75% cazuri este insidios cu: - anorexie, - astenie fizicǎ, - indispoziţie, - febrǎ, - paloare, - dureri osteoarticulare, - sângerǎri, - manifestǎri neurologice.
**Triada clasicǎ: paloare + febrǎ + dureri osoase Perioada de stare se caracterizeazǎ prin: - semne de aplazie medularǎ - semne de infiltraţie cu blaşti în organe. Semne de aplazie medularǎ: sindromul anemic scaderea hemoglobinei sindromul hemoragipar trombocitopenie sindromul infecţios leucopenie cu febrǎ de tip septic, leucemic, ulceratii cutaneomucoase, stomatite, gingivite, anorectite Semne de infiltraţie cu blaşti : adenopatii periferice şi interne (mediastinale, abdominale) splenomegalie hepatomegalie tumefacţie amigdalianǎ hiperplazie gingivalǎ afectare osteoarticularǎ afectare glandularǎ : ovare, testicule, glande salivare, lacrimale afectare meningocerebralǎ : o meningoencefalite leucemice, o paralizii nervi cranieni, o convulsii, o poliradiculonevrite, o hemiplegii, o sciaticǎ, o fenomene de hipertensiune Intracranianǎ cutanat leucemide, purpurǎ renal hipertrofie bilateralǎ cardiac pericarditǎ pulmonar
INVESTIGATII PARACLINICE Diagnosticul de leucemie = un diagnostic de laborator. 1. EXPLORĂRI HEMATOLOGICE 1.1. HL din sângele periferic modificări pe toate seriile: - Anemie normocromă, uneori macrocitoză - Trombocitopenie cu: anizotrombocitoză, alterarea aderării şi agregării, - Modificări ale seriei leucocitare: a. Cantitative - leucocitoză: 20-30.000 / mm³ - În 20% din cazuri nr. leucocitelor = N / b. Calitative (formula leucocitară modificată): - predomină limfocite atipice, tinere, cu caracter blastic (nucleu mare ± nucleoli, incluziuni nucleare, citoplasmă puţină) intens bazofile. - În 10-20% din cazuri celulele patologice nu ajung la periferie forme aleucemice de boală. **Examen citologic : - recunoasterea celulelor blastice - numararea blastilor in MO. > 20 % = leucemie acuta 5-20 % = sindrom mielodisplazic 1.2. Medulograma (prin puncţie-biopsie medulară) 1.3. Alte investigaţii Explorarea morfologică convenţională preciz. apartenenţa la una din liniile celulare în 50% din cazuri; Investigaţiile citochimice şi citoenzimatice evidenţiază: o linia celulară proliferantă; o limfoblaştii: PAS (+) peroxidazo ( ) esterazo ( ) Investigaţiile imunologice dau certitudinea diagnosticului şi a gradului de maturare a limfocitelor; Imunofenotiparea = tratarea celulelor cu Ac. monoclonali Prin reacţia care apare se poate preciza apartenenţa Lf la seria B sau T, precum şi gradul de maturare (celule pre-pre-b, pre-b, B matur). Avantajele examenului imunofenotipic : diagnostic fidel se stabileşte filiaţia celulelor leucemice semnificaţie de prognostic (CD10 bun, CD34, 8 rezervat) permite monitorizarea bolii în perioada de remisiune clinicǎ şi citologicǎ permite depistarea rezistenţei multiple la droguri şi modularea atitudinii terapeutice. Citometria în flux a permis studierea moleculelor de suprafaţǎ a celulelor. Fiecarei populaţii de celule hematopoietice ii corespunde o proteina de suprafaţǎ = un anticorp monoclonal. O anumitǎ combinaţie de anticorpi monoclonali defineşte o populaţie celularǎ, respectiv o clasǎ de diferenţiere (CD). În felul acesta acurateţea diagnosticului creşte la 99%. Existǎ peste 200 clase de diferenţiere. Antigene caracteristice liniei celulare B : CD 19 24, CD 10, CD 34. Antigene caracteristice liniei celulare T : CD7, CD2, CD1, CD4, CD8, CD3. Investigaţii citogenetice - depistează modificări la nivelul cromozomilor. Cariotiparea evidenţiază: anomalii cantitative (hiper, hipoploidie). Hiperploidiile au un prognostic mai bun. anomaliile calitative sunt translocaţii în peste 75% din cazuri. Unele dintre ele sunt caracteristice şi au valoare prognostică: o transl. 4,11 8,22 = caracteristice liniei B o transl. 7,9 9,22 = caracteristice liniei T o Translocaţii cu semnificaţie prognostică proastă: 4,11 9,22 = cr. Philadelphia, determină o anomalie greu controlată prin tratament
Investigatii moleculare: - Identifica translocatii care nu se vad la cariotipul de rutina - Deosebeste leziuni care apar citogenetic identice dar sunt diferite molecular 2. EXPLORĂRI BIOLOGICE NESPECIFICE VSH, PCR (+), LDH Modificari metabolice ale echilibrului P/Ca (hiper Ca, hipo P) Hiperuricemii, uricozuria Dis-gama-globulinemii Modificări de hemostază : o CID o Sindrom fibrinolotic în forma mieloblastică, promielocitară gama-patii monoclonale 3. ALTE EXPLORĂRI - imagistice: obiectivează şi cuantifică visceromegalia, precum şi gradul de exteriorizare a bolii; - Radiografia osoasă evidenţiază demineralizarea cu sediu metafizar la nivelul oaselor lungi benzi de doliu (sugestive pentru boală) - Ecografia : ficat, splină, ganglioni; - ECG, Eco cardiac; - Explorarea LCR obligatoriu datorită infiltratului meningeal. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - boli infecţioase la debut : mononucleozǎ, septicemia, endocarditǎ, stomatitǎ ulceratǎ, infecţii virale - limfoame - artrita cronicǎ juvenilǎ - purpurǎ trombocitopenicǎ imunǎ - tumori - histiocitozǎ - fracturi - lupus eritematos sistemic - meningite - purpurǎ Henoch Schonlein - encefalite - reumatism articular acut - tuberculoza TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Criterii de remisiune completa: - < 5% blasti in MO - sange periferic normal - absenta altor determinari de boala Remisiune moleculara 1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva pentru obtinerea remisiunii 3-4 medicam: Cortizon, Vincristina, Asparaginaza +/- Antraciclina 2. Consolidare 3. Intretinere intermediara 4. Reinductie 5. Intretinere - 98% pacienti au remisiune dupa tratamentul de inductie, apreciat morfologic - 2% - au boala reziduala minima, procent mai mare daca se face PCR, citometrie in flux Consolidarea: - Reducerea nr. Celule leucemice - Prevenirea rezistentei la medicatie - Prevenirea recaderii in situri sanctuare : testicule, SNC - Medicamentele se dau in doze mai mari decat in inductie sau se schimba medicatia - Metotrexat, - 6-mercaptopurina, - epipodophilotoxin, - cytarabine In faza de intretinere intermediara : medicatie p.o.
In ultima faza de intretinere: - MTX intratecal la 3 luni - Vincristina lunar - 6MP zilnic - MTX saptamanal Durata tratamentului: - 2-8 luni terapie intensiva - 2 2,5 ani terapie de continuare - Fetele 2 ani de la terapia intermediara - Baietii 3 ani de la terapia intermediara *TERAPIE SPECIALA Terapie ajutatoare: - terapia suportiva - substitutie ME, MT - terapia infectiilor - factori de crestere - reechilibrare H-E si metabolica - psihoterapia - izolare Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH): - in functie de sursa de CSH : => allotransplant => autotransplant - in functie de modalitatea de recoltare a CSH: => CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa => CSH (CD 34 + ) din sangele periferic => CSH ( CD 34 + ) din cordonul omilical Terapia moleculara : - Mesilat de imatimib = inhibitor selectiv de tirozin kinaza - Actiune antileucemica - Este bine de initiat in fazele precoce ale tratamentului EVOLUŢIE.PROGNOSTIC 95-98% din LAL evoluează spre remisiune completă şi de durată >5-8 ani Factori de prognostic rezervat: - vârsta <2 ani, >12 ani - Sex masculin (afectare testiculară) - Determinare pe SNC - Tip FAB L2, L3 (macrolimfoblastic, imunolimfoblastic) - Anomalii cromozomiale - Răspuns terapeutic nesatisfăcător la scheme de tratament corect aplicate - Absenţa răspunsului pt corticoizi (absenţa receptori, corticorezistenţa) COMPLICAŢII 1. Ale bolii - infecţioase (deficit granulocitar, imunologic) - micotice, virale, pneumocistoză, hemoragice - Hiperuricemie 2. Iatrogene - legate de terapie - Aplazia medulară (indusă de toate citostaticele, mai puţin de Asparaginază)- datorită lipsei de specificitate
- Complicaţii viscerale: neurologice (Vincristin- polinevrite), cardiotoxicitate majoră (Daunoblastin), reacţii alergice (Asparaginază- şoc anafilactic), recţii toxice la nivelul mucoaselor, vărsături, căderea părului LIMFOAME - Proliferare canceroasa la nivelul tesutului limfoid, in ganglionii limfatici - LIMFOAME HODGKINIENE celule Sternberg - LIMFOAME NON HODGKINIENE afectiuni maligne ale tesutului limfoid EPIDEMIOLOGIE Aproximativ 15-20% din cazuri apar în copilărie. Boala Hodgkin reprezintă 25-60% din totalul limfoamelor maligne. Vârstele cele mai afectate sunt cuprinse între 5-6 ani şi 10-15 ani. Boala apare preferenţial la sexul masculin. *Particularităţile Bolii Hodgkin la copil: - predomină debutul localizat cervical; - frecv. a complicaţiilor consecutive splenectomiei; - suscebtibilitate la infecţii; - răspuns terapeutic mai bun. ETIOLOGIE Cauza BH rămâne încă neelucidată. o serie de factori de mediu (infecţioşi cu precădere virusul Epstein-Barr)+ o predispoziţie genetică proliferarea autonomă şi necontrolată a bolii. TABLOU CLINIC Debutul bolii este insidios, cu o lungă perioadă asimptomatică foarte rar acut. În momentul depistării afecţiunea este mult mai extinsă, decât pare din punct de vedere clinic. Manifestările clinice obişnuite sunt: 1.ADENOPATIA manifestare constantă, iniţial este localizată şi asimetrică, cu tendinţă de extensie Ulterior devine bilaterală; determină aspectul de gât proconsular ; este nedureroasă, uneori cu senzaţie de durere după ingestia de alcool; consistenţa variază de la fermă la elastică; localizată iniţial superficial, în jumătatea superioară a corpului: cervical, predominat stânga, axilar, supraclavicular, dar şi inghinal; localizare mediastinală şi cea abdominală sunt iniţial asimptomatice, apoi realizează tablou clinic de compresiune mediastinală, cavă sau ocluzivă. 2. HEPATOSPLENOMEGALIA rar manifestă la debut. Manifestări clinice mai rare: atingere pleuro-pulmonară; determinare timică; afectare cardiacă (tulburări de ritm, revărsate pericardice); atingeri osoase, neurologice, digestive (vărsături, diaree, hemoragie digestivă). 3. În stadiile avansate (III şi IV) pot apărea manifestări generale: febră neinfecţioasă, rezistentă la antibiotice; transpiraţii profuze, nocturne, în jumătatea superioară a corpului; scădere ponderală cu peste 10% din greutate, fără o cauză evidentă; prurit.
PARACLINIC Examenul sângelui: - anemie normocromă sau hipocromă; - eozinofilie, bazofilie, limfopenie; - monocitoză. Examene biologice: - VSH accelerat; (indice de evoluţie); - fibrinogen crescut; - hipoalbuminemie, α2-globulina crescută; - Fe seric scăzut; - cupremie crescută; indici de - ceruloplasmina crescută; activitate a bolii - FAL crescută. Pentru stadializarea BH sunt necesare explorări imagistice (Rx, ecografia, TC, RMN, scintigrafie. Prin examinarea fragmentului prelevat chirurgical, se stabileşte tipul histopatologic de boală. Au fost stabilite 4 tipuri de BH: - tipul I: predominat limfocitar; - tipul II: cu scleroză nodulară, apare la aproximativ 50% dintre bolnavi; - tipul III: cu celularitate mixtă; - tipul IV: forma reticulară, cu depleţie limfocitară. DIAGNOSTIC POZITIV Este stabilit de examenul histopatologic al biopsiei. Diagnosticul de certitudine este completat de stadializarea clinică, în funcţie de extinderea bolii. 1. Stadiul I localizat- interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (Ie). 2. Stadiul II regional afectarea cuprinde două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (II) sau un organ extralimfatic şi una sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (IIe). 3. Stadiul III diseminat- sunt afectate regiuni ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III), care pot fi însoţite de interesarea localizată a unui organ extralimfatic (IIIe) sau a splinei (IIIs) sau a ambelor (IIIse). Afectarea structurilor abdomenului superior se notează cu III 1, iar a celor din abdomenul inferior cu III 2. 4. Stadiul IV generalizat- afectare difuză sau diseminată a uneia sau mai multor regiuni extralimfatice cu sau fără interesare ganglionară. Toate stadiile sunt împărţite în A sau B pentru a indica absenţa sau prezenţa semnelor generale: febră continuă peste 38 grade în absenţa unei cauze evidente, transpiraţii profuze nocturne, scădere în greutate mai mult de 10% în ultimele 6 luni. Stadializarea histologică este elementul final al bilanţului terapeutic. Ea indică organele afectate, conform unei codificări internaţionale: N-ganglion, H-ficat, S-splină, L-plămân, M-măduvă, O-os. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - adenopatii localizate: - TBC ganglionară, - adenite nespecifice, - boala ghearelor de pisică, - metastaze ganglionare; - adenopatii generalizate: - TBC miliară, - lues, bruceloză, - mononucleoză infecţioasă, - boli de colagen, - leucemii;
- sindroame febrile prelungite: TBC, septicemie, infecţii urinare, ORL; - Hepato-splenomegalii infecţioase, congestive, metabolice sau tumorale. Celula Sternberg-Reed este un marker al bolii, dar poate fi întâlnită şi în alte afecţiuni. TRATAMENT: RT, CT, trat chirurgical, raspuns favorabil Chimioterapia - Scheme polichimioterapice - MOPP mecloretamina+ vincristina (oncovin) + procarbazina + prednison - COPP ciclofosfamida + - COMP metotrexat in loc de procarbazina - ABVD doxorubycina ( adriamicina) + bleomicina + vinblastina + dacarbazina Durata 28 zile Tratament chirurgical Este indicat în caz de: adenopatie superficială unică; splenectomie profilactică; splenectomie curativă; fenomene compresive la nivelul organelor vitale măduvă, trahee, vena cavă superioară.