Ενδοκρινής Μοίρα του Παγκρέατος 1
Εξωκρινής µοίρα: πέψη 80% του όγκου του οργάνου Ενδοκρινής µοίρα (νησίδια Langerhans): µεταβολισµός της γλυκόζης 20% του όγκου του οργάνου 1-2 εκατ. νησίδια 2
Κύτταρα & ορµόνες των νησιδίων του Langerhans Τύπος κυττάρου α β δ F Προϊόν Γλυκαγόνη Ινσουλίνη Προϊνσουλίνη Πεπτίδιο C Σωµατοστατίνη Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο β κύτταρα κέντρο - 60-75% των κυττάρων των νησιδίων α κύτταρα περιφέρεια -20% των κυττάρων των νησιδίων 3
Επικοινωνία των κυττάρων των νησιδίων Χυµική σύνδεση Οι ορµόνες των κύτταρων ενός νησιδίου επιδρούν στην έκκριση των άλλων κυττάρων: ροή από το κέντρο προς την περιφέρεια του νησιδίου η ινσουλίνη αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, η σωµατοστατίνη αναστέλλει την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης Επικοινωνία µεταξύ των κυττάρων Χασµατικές και στενές συνδέσεις µεταξύ των κυττάρων 4
Ινσουλίνη Η ινσουλίνη ρυθµίζει το µεταβολισµό των ενεργειακών πηγών συγκέντρωση γλυκόζης στο αίµα τόσο σε περιόδους νηστείας όσο και σε περιόδους σίτισης Αναβολική ορµόνη: αυξάνει την αποθήκευση - γλυκόζης - λιπαρών οξέων - αµινοξέων Η περίσσεια ινσουλίνης προκαλεί υπογλυκαιµία Η ανεπάρκεια ινσουλίνης προκαλεί υπεργλυκαιµία Σακχαρώδης διαβήτης Οι Frederick G. Banting και John Macleod τιµήθηκαν µε το Βραβείο Nobel Ιατρικής ή Φυσιολογίας 1923 «για την ανακάλυψη της ινσουλίνης». http://www.nobelprize.org/educational/medicine/insulin/discovery-insulin.html 5
Σύνθεση της ινσουλίνης Ø Προϊνσουλίνη : 1/20 της δραστικότητας της ινσουλίνης τα β-κύτταρα εκκρίνουν περίπου 5% προϊνσουλίνη σε σχέση µε την ινσουλίνη Ø Πεπτίδιο C: δεν έχει τεκµηριωµένη βιολογική δράση Εκκρίνεται σε αναλογία 1:1 µε την ινσουλίνη και είναι χρήσιµος δείκτης για την έκκριση ινσουλίνης Το 60% της ινσουλίνης που εκκρίνεται στην πυλαία κυκλοφορία αποµακρύνεται κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ Το πεπτίδιο C δεν αποµακρύνεται καθόλου από το ήπαρ εκκρίνεται εξ ολοκλήρου στα ούρα Οι µετρήσεις του πεπτιδίου C των ούρων µπορούν να χρησιµοποιηθούν κλινικά για την εκτίµηση της ικανότητας έκκρισης ινσουλίνης ενός ατόµου 6
Ρύθµιση της έκκρισης ινσουλίνης Ο κυριότερος διεγέρτης έκκρισης της ινσουλίνης είναι η γλυκόζη Αυτορυθµιζόµενο σύστηµα αρνητικής ανατροφοδότησης Η αύξηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης στο πλάσµα (µετά το γεύµα) διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, ενώ αντίθετα η µείωση των συγκεντρώσεων γλυκόζης στο πλάσµα αναστέλλει την έκκρισή της (-) 7
Επαγωγή της έκκριση ινσουλίνης από τη γλυκόζη Πρόσληψη και µεταβολισµός γλυκόζης από τα β κύτταρα Παραγωγή ΑΤΡ Απενεργοποίηση διαύλων Κ + Εκπόλωση της κυτ. µεµβράνης Είσοδος Ca 2+ Εξωκύττωση Ινσουλίνης και Πεπτιδίου C 8
Παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση της ινσουλίνης Διεγέρτες της έκκριση ινσουλίνης αµινοξέα γλυκαγόνη ορµόνες του γαστρεντερικού β αδρενεργική διέγερση παρασυµπαθητική διέγερση (πνευµονογαστρικό απελευθέρωση ach) Αναστολείς της έκκρισης ινσουλίνης α αδρενεργική διέγερση σωµατοστατίνη Ινκρετίνες Προτροφοδότητση του µηχανισµού ρύθµισης της γλυκόζης µέσω του GIP από το γαστρεντερικό: αύξηση της εκκρινόµενης ινσουλίνης πολύ νωρίτερα από ότι θα αναµένονταν αν µοναδικός ρυθµιστής της εκκρινόµενης ινσουλίνης ήταν τα επίπεδα γλυκόζης πλάσµατος 9
Μηχανισµός επαγωγής / αναστολής της έκκρισης ινσουλίνης αµινοξέα γλυκόζη ορµόνες του γαστρεντερικού παρασυµπαθητική διέγερση (πνευµονογαστρικό απελευθέρωση ach) γλυκαγόνη α αδρενεργική διέγερση 4/6/16 β αδρενεργική διέγερση σωµατοστατίνη 10
Ο υποδοχέας της ινσουλίνης Μεµβρανικός υποδοχέας: κινάση τυροσίνης Έχει σηµαντική δοµική οµοιότητα µε τον υποδοχέα του IGF-1 Μπορεί να υποστεί αυτοφωσφορυλίωση ή να φωσφορυλιώσει άλλα ενδοκυτταρικά υποστρώµατα σε ειδικές θέσεις τυροσίνης IRS-1: υπόστρωµα υποδοχέα της ινσουλίνης 11
Δράσεις της ινσουλίνης Ø Μεταβολικές δράσεις Ø Αυξητική δράση Ø Αύξηση της κυτ. πρόσληψης Κ+ Κύριες επιδράσεις της ινσουλίνης Άµεσες (δευτερόλεπτα) -αυξηµένη µεταφορά γλυκόζης, αµινοξέων, Κ+ Ενδιάµεσες (λεπτά) -ενεργοποίηση / αναστολή ενζύµων Μεταγενέστερες -σύνθεση mrnas 12
Η σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της ενεργοποιεί την είσοδο γλυκόζης στα κύτταρα Επαγωγή του µεταφορέα γλυκόζης GLUT4 σε µυ και λιπώδη ιστό 13
Μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης στους ιστούς 14
Επίδραση της ινσουλίνης στο ήπαρ Το ήπαρ είναι ο κύριος ιστός στόχος και η κύρια περιοχή αποδόµησής της ινσουλίνης Ρυθµίζει ενζυµικών συστηµάτων υπεύθυνα για τον ηπατικό µεταβολισµό υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών Διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου τη χρήση γλυκόζης τη λιπογένεση τη σύνθεση και αποθήκευση λιπών την πρωτεϊνοσύνθεση Αναστέλλει την οξείδωση ελεύθερων λιπαρών οξέων την πρωτεόλυση 15
Επίδραση της ινσουλίνης στο λιπώδη ιστό ü Διεγείρει σηµαντικά τον GLUT4 : «επιστράτευση» προσχηµατισµένων µεταφορέων από κυτταροπλασµατικά κυστίδια ü Διεγείρει τη λιπογένεση ü Ευοδώνει τη διάσπαση της γλυκόζης σε µεταβολίτες που θα χρησιµοποιηθούν για τη σύνθεση τριγλυκεριδίων 16
Επίδραση της ινσουλίνης στους µυς Ο µυς είναι ο κύριος ινσουλινοευαίσθητος ιστός και η κύρια περιοχή διάθεσης γλυκόζης µε τη µεσολάβηση της ινσουλίνης Επάγει τον GLUT4 Διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου Διεγείρει τη χρήση γλυκόζης Διεγείρει τη λιπογένεση Διεγείρει την πρωτεϊνοσύνθεση µειώνει την πρωτεόλυση 17
Η ινσουλίνη επηρεάζει τη δραστικότητα ή τη συγκέντρωση µεγάλου αριθµού ένζυµων Στα µυϊκά κύτταρα Ευνοεί το σχηµατισµό και την αποθήκευση γλυκογόνου ü Αυξάνει τη µεταφορά γλυκόζης στο εσωτερικό των κυττάρων ü Ενεργοποιεί το κοµβικό ένζυµο που καταλύει την αντίδραση σύνθεσης του γλυκογόνου ü Αναστέλλει το ένζυµο διάσπασης του γλυκογόνου Διεγείρει την πρωτεϊνοσύνθεση ü Αυξάνει τον αριθµό των ενεργών µεµβρανικών µεταφορέων των αµινοξέων ü Ενεργοποιεί τα υπεύθυνα ριβοσωµικά ένζυµα για τη σύνθεση πρωτεϊνών ü Αναστέλλει τα ένζυµα καταβολισµού των πρωτεϊνών 18
19
Άσκηση και επίδραση του συµπαθητικού στην έκκριση ινσουλίνης Κατά την άσκηση ο µυϊκός ιστός χρησιµοποιεί γλυκόζη ακόµη και σε χαµηλά επίπεδα ινσουλίνης Ινσουλινοανεξάρτητη αύξηση των GLUT4 µεταφορέων στη µεµβράνη των µυϊκών κυττάρων Αύξηση της εισόδου ινσουλίνης στα µυϊκά κύτταρα Σε αυξηµένα επίπεδα ινσουλίνης: 1. Ακόµη µεγαλύτερη χρήση γλυκόζης από τους µυς και υπογλυκαιµία 2. Αναστολή λιπόλυσης και απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα (εναλλακτική πηγή ενέργειας) 3. Μείωση παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ 20
Η ινσουλίνη αυξάνει την κυτταρική πρόσληψη Κ+ Μία δράση της ινσουλίνης που δεν σχετίζεται µε το µεταβολισµό των καυσίµων είναι η αύξηση της κυτταρικής πρόσληψης Κ+. Τα περισσότερα γεύµατα περιέχουν ένα σηµαντικό φορτίο Κ+, το οποίο πρέπει να αποµονωθεί µέσα στα κύτταρα για να αποφευχθεί µία δυνητικά επικίνδυνη αύξηση της [Κ+] στο πλάσµα. Η αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης µετά από ένα γεύµα είναι σηµαντική επειδή αποµονώνει γρήγορα το Κ+ που προσλήφθηκε µε την τροφή. Μηχανισµός; Άγνωστος Αύξηση δραστικότητας της Na/K ATPάσης Ø Η ινσουλίνη µπορεί να χρησιµοποιηθεί θεραπευτικά για την ταχεία µείωση της [Κ+] στο πλάσµα ασθενών µε υπερκαλιαιµία. Σε περιβάλλον υπερκαλιαιµίας, η ινσουλίνη µπορεί να εγχυθεί ταυτόχρονα µε γλυκόζη για να αποφευχθεί η υπογλυκαιµία. 21
Γλυκαγόνη Καταβολική ορµόνη: κινητοποιεί -τη γλυκόζη -τα λιπαρά οξέα -τα αµινοξέα από τις αποθήκες στην κυκλοφορία Ανταγωνίζεται τη δράση της ινσουλίνης Η ανεπάρκεια γλυκαγόνης προκαλεί υπογλυκαιµία 22
Σύνθεση της γλυκαγόνης Αρχικά σχηµατίζεται προγλυκαγόνη και στη συνέχεια διασπάται σε πολλά βιολογικά δραστικά πεπτίδια Εµπλέκεται στη ρύθµιση του ενεργειακού µεταβολισµού του οργανισµού Κύριος ιστός στόχος το ήπαρ (µεταβολισµός υδατανθράκων και λιπιδίων) 23
Ρύθµιση της έκκρισης γλυκαγόνης Η λήψη πρωτεϊνών είναι το κύριο ερέθισµα της έκκρισης γλυκαγόνης, ενώ η γλυκόζη αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης (-) 24
Παράγοντες που ρυθµίζουν την έκκριση γλυκαγόνης Διεγέρτες της έκκρισης γλυκαγόνης αµινοξέα ορµόνες του γαστρεντερικού β αδρενεργική διέγερση παρασυµπαθητική διέγερση (πνευµονογαστρικό απελευθέρωση ach) κορτιζόλη άσκηση Αναστολείς της έκκριση γλυκαγόνης γλυκόζη σωµατοστατίνη ινσουλίνη Παρατεταµένη νηστεία, έντονη άσκηση και έντονο στρες (βαριά λοίµωξη, χειρουργική επέµβαση) ευνοούν την έκκριση γλυκαγόνης 25
Δράση της γλυκαγόνης ήπαρ Η γλυκαγόνη έχει δράση ü Γλυκογονολυτική ü Γλυκονεογεννετική ü Λιπολυτική ü Κετογεννετική Ήπαρ: η γλυκαγόνη αυξάνει τη συγκέντρωση της γλυκόζης και των κετονικών σωµάτων στο πλάσµα Σε υψηλές συγκεντρώσεις η γλυκαγόνη: ü έχει γλυκογονολυτική δράση σε καρδιακό & σκελετικούς µύες ü έχει λιπολυτική δράση στο λιπώδη ιστό ü ευοδώνει τη διάσπαση των πρωτεϊνών σε πολλούς ιστούς 26
Σωµατοστατίνη Παράγεται από ü τα δ κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, ü τα D κύτταρα του γαστρεντερικού, ü στον υποθάλαµο και άλλες περιοχές του ΚΝΣ Διέγερση έκκρισης Γλυκόζη, αµινοξέα, ελεύθερα λιπαρά οξέα, γλυκαγόνη, γαστρεντερικές ορµόνες (χολοκυστοκινίνη, αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο) Αναστολή έκκρισης Ινσουλίνη Κύρια δράση ü Μειώνει το ρυθµό της πέψης και της απορρόφησης θρεπτικών ουσιών από το γαστρεντερικό σωλήνα και τη χρησιµοποίηση τους, ώστε να εµποδιστεί η ταχεία υπερπλήρωση µε θρεπτικές ουσίες ü Αναστέλλει την κινητικότητα του στοµάχου, του 12λου και της χοληδόχου κύστη ü Μειώνει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος, πεψίνης, γαστρίνης, εκκριµατίνης, παγκρεατικών ενζύµων ü Αναστέλλει την απορρόφηση και τριγλυκεριδίων από το βλεννογόνο του εντέρο ü Αναστέλλει την έκκριση ινσουλίνης, γλυκαγόνης, αυξητικής ορµόνης, θυρεοειδοτρόπου ορµόνης και αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου (VIP) 27
Παγρεατικό πολυπετίδιο Παράγεται από ü τα F κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, Διέγερση έκκρισης Λήψη γεύµατος πρωτεϊνών (όχι αµινοξέα), νηστεία, άσκηση, οξεία υπογλυκαιµία Αναστολή έκκρισης Σωµατοστατίνη, ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης Κύρια δράση ü Επιβραδύνει την απορρόφηση των τροφών ü Οµαλοποιεί τις υφέσεις και τις εξάρσεις της απορρόφησης ü? Φυσιολογική δράση 28
Ρυθµιστική αλληλεπίδραση των παγκρεατικών ορµονών διέγερση αναστολή 29
Επίδραση της διατροφικής κατάστασης Με τη λεπτοµερή ρύθµιση της κινητοποίησης των πηγών ενέργειας από την ινσουλίνη διατηρείται η συγκέντρωση της γλυκόζης σε στενά όρια Συνεχή παροχή γλυκόζης στο ΚΝΣ Υπογλυκαιµία ακόµη και µικρής διάρκειας προκαλεί συµπτώµατα (σύγχυση, σπασµοί, κώµα) Σοβαρή υπεργλυκαιµία προκαλεί οσµωτική διούρηση και άλλα συµπτώµατα 30
31
32 32
Υπογλυκαιµία Χαµηλή συγκέντρωση γλυκόζης πλάσµατος Μεγάλες ποσότητες ινσουλίνης που µπορεί να οφείλονται σε υπερβολική λήψη σε ινσουλινοπαραγωγικό καρκινικό όγκο ή σε κάποιο φάρµακο µε ινσουλινογόνες ιδιότητες Βλάβες σε έναν ή περισσότερες από εξισορροπητικούς, ρυθµιστικούς µηχανισµούς της γλυκόζης, γλυκαγόνης και κορτιζόλης 33
34
35
Επίδραση της διατροφικής κατάστασης στα επίπεδα ινσουλίνης & γλυκαγόνης 36
Ενδοκρινικός & Νευρικός Έλεγχος της Απορροφητικής ü Ινσουλίνη..& Μεταπορροφητικής Φάσης ü Γλυκαγόνη ü Επινεφρίνη & Συµπαθητική Νεύρωση ü Κορτιζόλη ü Αυξητική Ορµόνη Ινσουλίνη Γλυκαγόνη Επινεφρίνη Κορτιζόλη Αυξητική ορµόνη Γλυκογονόλυση - + + Γλυκονεογένεση - + + + + Λιπόλυση - + + + Πρόσληψη γλυκόζης + - - 37
ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ Η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσµα καθορίζεται από την ισορροπία ανάµεσα στην είσοδο και έξοδο της γλυκόζης στην κυκλοφορία Απορροφητική φάση αυξηµένη µεταβολική χρήση και αποθήκευση της γλυκόζης ως απάντηση στην υπεργλυκαιµία Είσοδος γλυκόζης δίαιτα παραγωγή γλυκόζης (ήπαρ) Έξοδος γλυκόζης µεταβολισµού στους ιστούς Μεταπορροφητική φάση µειωµένη µεταβολική χρήση γλυκόζης και αυξηµένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης ως απάντηση στην υπογλυκαιµία Η γλυκαγόνη και οι κατεχολαµίνες δρουν γρήγορα για να αντιστρέψουν την υπογλυκαιµία, ενώ η κορτιζόλη και η GH είναι υπεύθυνες για την παρατεταµένη αντίσταση στην υπογλυκαιµία. 38
39
Κορτιζόλη Αυξητική ορµόνη Η κορτιζόλη είναι Ø καταβολική, Ø αντιαναβολική και Ø διαβητογόνος ορµόνη Ρυθµιστικές/επιτρεπτικές δράσεις 40
Σακχαρώδης διαβήτης Είναι η πιο συχνή, σοβαρή, µεταβολική νόσος στον άνθρωπο Αυξηµένα επίπεδα σακχάρου στο αίµα Μια σειρά από άλλες βιοχηµικές και φυσιολογικές µεταβολές Οφείλεται είτε σε ανεπάρκεια ινσουλίνης είτε σε ελαττωµένη ικανότητα των κυττάρων να ανταποκριθούν σε αυτή. Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης ή διαβήτης τύπου Ι (IDDM). Η ινσουλίνη απουσιάζει εντελώς ή σχεδόν εντελώς από το πλάσµα Ινσουλινοανεξάρτητος σακχαρώδης διαβήτης ή διαβήτης τύπου ΙΙ (NIDDM). Η ινσουλίνη έχει σχεδόν φυσιολογική ή ελαφρά αυξηµένη συγκέντρωση στο πλάσµα 41
ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Συγκέντρωση γλυκόζης στο αίµα µετά από ολονύχτια νηστεία (>8 ώρες) φυσιολογική: 70-99 mg/dl. διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (µπορεί να αντικατοπτρίζει µία προδιαβητική κατάσταση) :100-125 mg/dl έχουν. είναι διαγνωστικές για σακχαρώδης διαβήτης: επαναλήψιµες τιµές 126 mg/dl Δοκιµασία ανοχής γλυκόζης 42
Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης 15% διαβητικών ασθενών Ολοκληρωτική καταστροφή των β κυττάρων του παγκρέατος µε αυτοάνοσο µηχανισµό και ανεπάρκεια ινσουλίνης Υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσµα Η γλυκόζη δεν µπορεί να εισέλθει στα κύτταρα στόχους της ινσουλίνης Συνεχίζεται η παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ µέσω γλυκογονόλυσης και γλυκονεογένεσης Αυξηµένη λιπόλυση και αύξηση λιπαρών οξέων και γλυκερόλης πλάσµατος Παραγωγή κετονών και ανάπτυξη διαβητικής κετοξέωσης Η αντιµετώπιση απαιτεί χορήγηση ινσουλίνης Εµφύτευση υγιών νησιδικών κυττάρων 43
Σακχαρώδης Διαβήτης Πριν από το 1922 όλα τα παιδιά µε διαβήτη πέθαιναν 1 έως 2 χρόνια µετά τη διάγνωση 1889: η αφαίρεση παγκρέατος από σκύλους προκαλούσε ένα σύνδροµο που έµοιαζε µε το σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι 1921: υδατικό εκχύλισµα παγκρέατος µπορούσε να µειώσει τη γλυκόζη αίµατος 1922: ανακάλυψη ινσουλίνης Η ανακάλυψη της ινσουλίνης ήταν από τα πιο καθοριστικά γεγονότα στην ιστορία της ενδοκρινολογίας από άποψη φυσιολογίας και θεραπείας 1923: παρασκευή ινσουλίνης από βόειο και χοίρειο πάγκρεας σε βιοµηχανική βάση Σήµερα ανασυνδυασµένη ανθρώπινη ινσουλίνη 44
85% διαβητικών ασθενών Συνήθως υπέρβαροι ενήλικες, µέσης ηλικίας Δεν αναπτύσσουν ποτέ σοβαρές µεταβολικές αποκλίσεις (κετοξέωση, παράγουν ινσουλίνη και είναι επαρκώς δραστική) Αντίσταση στην ινσουλίνη (µειωµένη ικανότητα απόκρισης των κυττάρων στην ινσουλίνη) Μειωµένη ικανότητα των β κυττάρων να αυξήσουν την έκκριση ινσουλίνης όταν αυξάνεται η γλυκόζη πλάσµατος Θεραπεία: Απώλεια βάρους Άσκηση Δίαιτα Ινσουλινοανεξάρτητος σακχαρώδης διαβήτης Φάρµακα που µειώνουν τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσµα, χορήγηση ινσουλίνης 45
Ρύθµιση των υποδοχέων της ινσουλίνης Πρόσληψη γλυκόζης από τα λιποκύτταρα φυσιολογικών ατόµων και ατόµων µε ΣΔ Τα κύτταρα που εκτίθενται χρόνια σε υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης έχουν λιγότερους υποδοχείς από αυτά που εκτίθενται σε µικρότερες Ικανότητα των κυττάρων να µειώνουν τον αριθµό των υποδοχέων στην επιφάνειά τους (ανάδροµη ρύθµιση -downregulation) Η ινσουλίνη ελαττώνει τον αριθµό των ινσουλικών υποδοχέων µειώνοντας τη σύνθεση τους και αυξάνοντας την αποδόµησή τους Η ανάδροµη ρύθµιση είναι µηχανισµός µε τον οποίο οι ιστοί-στόχοι ρυθµίζουν την απάντηση στις ορµόνες Η ανάδροµη ρύθµιση των ινσουλινικών υποδοχέων καταλήγει σε µείωση της ευαισθησίας του ιστού-στόχου στην ινσουλίνη, χωρίς να µειώνεται η µέγιστη δράση της ινσουλίνης 46
Υποδοχέας της Ινσουλίνης και σπάνιες µορφές διαβήτη Η ικανότητα της ινσουλίνης να δρα σε ένα κύτταρο στόχο εξαρτάται από: Το αριθµό των υποδοχέων που υπάρχουν στο κύτταρο στόχο Τη συγγένεια του υποδοχέα µε την ινσουλίνη Την ικανότητα του υποδοχέα να µεταβιβάσει το σήµα της ινσουλίνης Μεταλλάξεις του υποδοχέα µειώνουν ή εµποδίζουν τις δράσεις της ινσουλίνης και µπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη ενδοµητρίως καθώς και µετά τη γέννηση Αντισώµατα έναντι των υποδοχέων της ινσουλίνης εµποδίζουν τη δράση της ενδογενώς παραγόµενης ή εξωγενώς χορηγούµενης ινσουλίνη εµφάνιση υπεργλυκαιµία «Ινσουλινοµιµητικά αντισώµατα» µιµούνται τη δράση της ινσουλίνης και προκαλείται σοβαρή υπογλυκαιµία 47
Ινσουλινοανεξάρτητος σακχαρώδης διαβήτης Παχυσαρκία: αντίσταση στην ινσουλίνη, ιδιαίτερα στα κύτταρα του λιπώδους ιστού υπόθεση: η αυξηµένη µάζα του λιπώδους ιστού παράγει σε αυξηµένες ποσότητες κάποιο χηµικό µήνυµα που προκαλεί µείωση της παραγωγής των ινσουλινοευαίσθητων πρωτεϊνικών µεταφορέων γλυκόζης Άσκηση Προκαλεί αύξηση στον αριθµό των µεµβρανικών µεταφορέων γλυκόζης στους σκελετικούς µυς και στα λιποκύτταρα 48
Αποτελέσµατα ανεπάρκειας ινσουλίνης Οι επιπτώσεις της απώλειας της ινσουλίνης, µπορούν να θεωρηθούν σαν µια παρατεταµένη µορφή νηστείας ή υποσιτισµού Πολυουρία Οσµωτική διούρηση Πολυδιψία Πολυφαγία Απώλεια βάρους 49
Σακχαρώδης Διαβήτης και επιπλοκές Αθηροσκλήρυνση (αυξηµένη συγκέντρωση χοληστερόλης) Νόσος µικρών αγγείων Νευροπάθειες Ευπάθεια στις λοιµώξεις Τύφλωση Νεφροπάθεια Υψηλά επίπεδα γλυκόζης πλάσµατος Υπερσυσσώρευση ορισµένων τοξικών µεταβολιτών της γλυκόζης στο εσωτερικό των κυττάρων Σύνδεση της περίσσειας γλυκόζης µε πρωτεΐνες και τροποποίηση της λειτουργίας τους Αυστηρός έλεγχος της γλυκόζης µε χορήγηση ινσουλίνης στο διαβήτη τύπου Ι επιβραδύνει την εµφάνιση χρόνιων επιπλοκών 50
Σουλφονυλουρίες Φαρµακευτικοί παράγοντες που συνδέονται µε τους ΑΤΡ-ευαίσθητους διαύλους Κ+ και τους αναστέλλουν. Με αυτόν τον τρόπο, οι σουλφονυλουρίες διεγείρουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης που βρίσκεται αποθηκευµένη σε κυστίδια, γεγονός που οδηγεί σε µείωση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίµα. οι Οι σουλφονυλουρίες δεν προκαλούν αύξηση στη σύνθεση της ινσουλίνης. Χρησιµοποιούνται για την αντιµετώπιση του διαβήτη τύπου ΙΙ 51
Ινκρετίνες Γαστρεντερικές πεπτιδικές ορµόνες που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης. Οι κυριότερες ινκρετίνες είναι το εξαρτώµενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πεπτίδιο (γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο GIP) και το γλυκαγονοειδές πεπτίδιο-1 (GLP-1). Οι ινκρετίνες επιτρέπουν την αύξηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης στο πλάσµα και ελαχιστοποιούν την αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίµα, κατά την αφοµοίωση της γλυκόζης του γεύµατος. Οι ινκρετίνες αποτέλεσαν πρόσφατα αντικείµενο φαρµακολογικής ανάπτυξης για την αντιµετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ. Από την ανάπτυξη αυτή προέκυψαν δύο τάξεις φαρµάκων: ü Μιµητές ινκρετινών. Π.χ. ο αγωνιστής του GLP-1 εξενατίδη (αποµονώθηκε από το δηλητήριο των σιελογόνων αδένων του τέρατος του Γκίλα, µιας δηλητηριώδους σαύρας). ü Αναστολείς της διπεπτιδυλπεπτιδάσης IV (DPP-IV). Η DPP-IV είναι το ένζυµο που είναι υπεύθυνο για την αποικοδόµηση των ινκρετινών. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας της DPP-IV, ο οποίος παρατείνει την ηµιζωή των ενδογενών ινκρετινών. 52
Ινσουλίνη Οι ινσουλίνες του ανθρώπου, των βοοειδών και του χοίρου έχουν ισοδύναµη βιολογική δραστικότητα (ανοσολογική απάντηση µε παραγωγή αντισωµάτων) Χοίρειος ινσουλίνη Βόειος ινσουλίνη Ανθρώπινη ανασυνδυασµένη ινσουλίνη (κλωνοποίηση του γονιδίου της ινσουλίνης) Αντλία ινσουλίνης Εισπνεόµενη ινσουλίνη 53
Νεότερες θεραπευτικές παρεµβάσεις Μεταµόσχευση παγκρέατος Επιλεγµένοι ασθενείς µε προχωρηµένη νόσο Μεταµόσχευση (εµφύτευση) παγκρεατικών νησιδίων Αποµονωµένα παγκρεατικά κύτταρα Αρχέγονα κύτταρα εµβρυϊκά ή ενηλίκων Γενετική µηχανική 54
Αναγέννηση παγκρέατος Χορήγηση παραγόντων που διεγείρουν και ελέγχουν την ανάπτυξη νέων ινσουλινοπαραγωγών κυττάρων από πρόδροµα κύτταρα στο πάγκρεας διαβητικών ασθενών (δεν εφαρµόζεται κλινικά) Betatrophin: ηπατική ορµόνη που έχει τροφική δράση στα β κύτταρα Τεχνητό πάγκρεας Συσκευή συνεχούς µέτρησης και καταγραφής της γλυκόζης αίµατος και η υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης µε αντλία συνεχούς έγχυσης 55
Τεχνητό πάγκρεας η νέα γενιά Using mathematics to treat diabetes...five minutes at a time... Κλειστού βρόχου σύστηµα ελέγχου της γλυκόζης στο αίµα που χρησιµοποιεί συχνές µετρήσεις της συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίµα, και υποδόρια έγχυση ινσουλίνης και γλυκαγόνης (που αυξάνει τη γλυκόζη του αίµατος, αν είναι απαραίτητο). Κατευθύνεται από έναν αλγόριθµο υπολογιστή (κινητό τηλέφωνο). Η τεχνητή ενδοκρινής µοίρα του παγκρέατος αποφασίζει αυτόµατα τη δόση ινσουλίνης και γλυκαγόνης κάθε 5 λεπτά. Το σύστηµα δοκιµάζεται σε άτοµα µε διαβήτη τύπου 1 στο Γενικό Νοσοκοµείο της Μασαχουσέτης Μέσοι ρυθµοί έγχυσης ινσουλίνης και γλυκαγόνης από τεχνητό πάγκρεας σε διάφορες συγκεντρώσεις γλυκόζης http://sites.bu.edu/bionicpancreas/ 56
Ganong s :Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 24 Ενδοκρινικές λειτουργίες του παγκρέατος και ρύθµιση του µεταβολισµού των υδατανθράκων 57