Παθοφυσιολογία της επούλωσης των ελκών στο διαβήτη και αιτίες αποτυχίας Ιωάννα Ελευθεριάδου Επιστημονικός Συνεργάτης Διαβητολογικού Κέντρου ΓΝΑ Λαϊκό
Σακχαρώδης διαβήτης και έλκη κάτω άκρων 25% των ασθενών με διαβήτη είναι πιθανό να εμφανίσουν έλκος κάποια στιγμή στη ζωή τους 15-20% των ελκών θα οδηγήσουν σε ακρωτηριασμό
Παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση έλκους στο διαβήτη Βλάβες στη μικροκυκλοφορία περιφερική νευροπάθεια Βλάβες στη μακροκυκλοφορία περιφερική αγγειοπάθεια Εξασθένηση ανοσολογικού συστήματος επιρρέπεια σε λοιμώξεις Παραμορφώσεις άκρου ποδός παθολογική μηχανική φόρτιση
Σακχαρώδης διαβήτης και έλκη κάτω άκρων Η παθολογική επούλωση είναι ο λόγος που οδηγεί σε χρόνια έλκη 60% των ελκών θα επουλωθούν με μέσο χρόνο επούλωσης κοντά στους 6 μήνες
Ορισμός επούλωσης Πολύπλοκη δυναμική διαδικασία που ξεκινάει όταν διαταράσσεται η ακεραιότητα των ιστών και αποσκοπεί στην αποκατάστασή τους Περιλαμβάνει μια σύνθετη αλληλεπίδραση κυττάρων και χημικών διαμεσολαβητών
Αρχές φυσιολογικής επούλωσης
Φάσεις επούλωσης τραυματισμός λεπτά ώρες 3 ημέρες 7 ημέρες εβδομάδες χρόνια Αιμόσταση Φλεγμονώδης φάση Παραγωγική φάση Φάση επαναδιαμόρφωσης
Αιμόσταση Αγγειοσύσπαση Ενεργοποίηση, συσσώρευση και προσκόλληση των αιμοπεταλίων (PLT) στο τραυματισμένο ενδοθήλιο και δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου Ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης και δημιουργία του δικτύου ινικής και προσωρινού εξωκυττάριου δικτύου (provisional extracellular matrix) Τα ενεργοποιημένα PLT απελευθερώνουν: αγγειοδραστικούς παράγοντες (ισταμίνη) κυτοκίνες και χημειοτακτικούς παράγοντες που επάγουν την μετανάστευση και προσκόλληση των ουδετεροφίλων και μακροφάγων αυξητικούς παράγοντες (PDGF, TGF-β)
Φλεγμονώδης φάση Αγγειοδιαστολή Τα πρώτα κύτταρα που διεισδύουν στον τραυματισμένο ιστό είναι τα ουδετερόφιλα (διαπίδυση) έλεγχος της λοίμωξης - φαγοκυττάρωση κατεστραμμένων κυττάρων απελευθέρωση πρωτεασών απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων Τα μονοκύτταρα εισέρχονται στους ιστούς και μετατρέπονται σε μακροφάγα Προ-φλεγμονώδη μακροφάγα (Μ1 μακροφάγα) φαγοκυττάρωση βακτηρίων και καταστραμμένων κυττάρων απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών μεταβιβαστών και κυτοκινών (διεγείρουν ινοβλάστες και κερατινοκύτταρα και προάγουν αγγειογένεση)
Φλεγμονώδης φάση Ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων των ιστών και αποκοκκίωση απελευθέρωση μεσολαβητών φλεγμονής και κυτοκινών απελευθέρωση πρωτεασών Τελευταία εισέρχονται στους ιστούς τα Τ-λεμφοκύτταρα ρυθμιστική δράση στη φάση επαναδιαμόρφωσης απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων (TGF-β)
Παραγωγική φάση Αντι-φλεγμονώδη μακροφάγα (Μ2 μακροφάγα) απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων (VEGF, TGF-β) απελευθέρωση αντι-φλεγμονωδων κυτοκινών (IL-10) απελευθέρωση πρωτεασών και αναστολέων των πρωτεασών Οι ινοβλάστες ενεργοποιούνται από τους αυξητικούς παράγοντες και μεταναστεύουν από τον υποδόριο ιστό στο τραύμα ακολουθώντας το δίκτυο ινικής πολλαπλασιάζονται και παράγουν κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες και άλλες πρωτεϊνες της θεμέλιας ουσίας (ινοπλασία) Το προσωρινό εξωκυττάριο δίκτυο αρχίζει να αντικαθίσταται από κοκκιώδη ιστό
Παραγωγική φάση Αγγειογένεση (angiogenesis): η ανάπτυξη νέων αγγείων από τα ήδη υπάρχοντα αγγεία Αγγειοποίηση (vasculogenesis): η de novo δημιουργία νέων αγγείων από τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (endothelial progenitor cells, EPCs) από το νωτιαίο μυελό EPCs: πληθυσμός αρχέγονων πολυδύναμων κυττάρων (stem cells) με την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε ενδοθηλιακά κύτταρα και να προάγουν την αναγέννηση του ενδοθηλίου και την νεοαγγείωση ως απάντηση στην ιστική ισχαιμία
Παραγωγική φάση Ο κοκκιώδης ιστός που σχηματίζεται αποτελεί τη βάση για τα κερατινοκύτταρα που μεταναστεύουν από τα χείλη του τραύματος και ξεκινούν την επιθηλιοποίηση Η επιθηλιοποίηση επάγεται από αυξητικού παράγοντες (EGF, FGF-2, keratinocyte growth factor) που απελευθερώνονται από το τραυματισμένο επιθήλιο Η ινοπλασία συνεχίζεται και σταδιακά πολλά αγγεία ατροφούν
Φάση επαναδιαμόρφωσης Οι νέες ίνες κολλαγόνου δεν είναι τυχαία προσανατολισμένες αλλά διασταυρώνονται και κατευθύνονται έτσι ώστε να αντιστέκονται στις γραμμές τάσεως του τραύματος (collagen cross-linking) αύξηση της εκτατικής δύναμης του τραύματος (tensile strength) Ο κοκκιώδης ιστός μετατρέπεται σε ουλή Συστολή τους τραύματος: οι μυοϊνοβλάστες έλκουν τα χείλη του τραύματος Η εναπόθεση κολλαγόνου συνεχίζεται, ενώ υπάρχουσες δεσμίδες κολλαγόνου διαλύονται η ισορροπία διατηρείται από τη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεινασών (matrix metalloproteinases, MMPs) και των αναστολέων των μεταλλοπρωτεινασών (tissue inhibitors of MMPs, TIMPs)
Παθοφυσιολογία της επούλωσης των ελκών στο διαβήτη
Διαβητικά έλκη Τα διαβητικά έλκη είναι συνήθως χρόνια έλκη Χρόνια έλκη: τα έλκη που δεν επουλώνονται μετά από 3 μήνες κατάλληλης θεραπείας Τα διαβητικά έλκη εμφανίζονται ως οξέα έλκη, αλλά η φυσιολογική επούλωση καθυστερεί
Αιτίες παθολογικής επούλωσης Υπεργλυκαιμία Χρόνια φλεγμονή Βλάβες μικρο- και μακροκυκλοφορίας Διαταραχές των νευροπεπτιδίων
Υπεργλυκαιμία Η υπεργλυκαιμία οδηγεί στη μη ενζυματική γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου και άλλων πρωτεϊνών της θεμέλιας ουσίας στη δημιουργία προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης (advanced glycation end products, AGEs) παραγωγή ελεύθερων ριζών και αύξηση του οξειδωτικού στρες
Υπεργλυκαιμία Υποδοχείς των AGEs εκφράζονται φυσιολογικά σε μονοκύτταρα, μακροφάγα, ενδοθηλιακά κύτταρα, μυϊκά κύτταρα Η σύνδεση των AGEs με τους υποδοχείς τους φαίνεται να τροποποιεί τη δράση των κυττάρων
Υπεργλυκαιμία Τα AGEs προκαλούν αύξηση της παραγωγής κυτοκινών διαταραχές στην έκφραση και μειωμένα επίπεδα αυξητικών παραγόντων (ή αυξημένη αποδόμηση από πρωτεάσες?) δυσλειτουργία του ενδοθηλίου πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών αγγείων διαταραχές του μηχανισμού πηκτικότητας του αίματος και αύξηση της συσσώρευσης των PLT
Υπεργλυκαιμία Η γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου έχει ως αποτέλεσμα σχηματισμό μη αναστρέψιμων δεσμών μεταξύ των ινών κολλαγόνου και ελαττωμένη ενζυματική αποδόμηση διαταραχή στη σύνθεση νέων ινών κολλαγόνου
Χρόνια φλεγμονή Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση αυξημένος αριθμός φλεγμονωδών κυττάρων στο δέρμα και γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του δέρματος αυξημένη έκφραση και υψηλά επίπεδα προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1, IL-6, TNF-a)
Χρόνια φλεγμονή Αυξημένος αριθμός προ-φλεγμονωδών (Μ1) μακροφάγων σε σύγκριση με τα αντιφλεγμονώδη (Μ2) μακροφάγα στο χόριο διαβητικών πειραματόζωων συγκριτικά με μη διαβητικά πειραματόζωα τόσο πριν όσο και μετά τον τραυματισμό του δέρματος
Υπεργλυκαιμία και χρόνια φλεγμονή Παθολογικά χαρακτηριστικά των ινοβλαστών μειωμένη δυνατότητα μετανάστευσης μειωμένος πολλαπλασιασμός αυξημένη απόπτωση
Υπεργλυκαιμία και χρόνια φλεγμονή Παθολογικά χαρακτηριστικά των κερατινοκυττάρων μειωμένη δυνατότητα μετανάστευσης αυξημένος πολλαπλασιασμός αλλά μειωμένη διαφοροποίηση
Υπεργλυκαιμία και χρόνια φλεγμονή Αυξημένα επίπεδα MMPs και μειωμένα επίπεδα TIMPs έχουν βρεθεί σε διαβητικά έλκη διαταραχή στη σύνθεση και διάσπαση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας
Υπεργλυκαιμία και χρόνια φλεγμονή Παθολογική αγγειογένεση και αγγειοποίηση μειωμένος αριθμός EPCs μειωμένη κινητοποίηση EPCs από το νωτιαίο μυελό μειωμένη εγκατάσταση (homing) των EPCs στο αγγειακό ενδοθήλιο
Βλάβες μικρο- και μακροκυκλοφορίας Η προσφορά Ο 2 είναι απαραίτητη για το μεταβολισμό των κυττάρων και την παραγωγή ενέργειας Η μειωμένη παροχή Ο 2 στους ιστούς λόγω της βλάβης της μικρο- και μακροκυκλοφορίας δημιουργούν ένα υποξικό περιβάλλον που εμποδίζει τη φυσιολογική επούλωση
Βλάβες μικρο- και μακροκυκλοφορίας Η περιφερική αγγειοπάθεια μειώνει την αιματική ροή στα κάτω άκρα ανεπαρκή μεταφορά Ο 2 και θρεπτικών συστατικών
Βλάβες μικρο- και μακροκυκλοφορίας Η περιφερική νευροπάθεια σχετίζεται με βλάβες της μικροκυκλοφορίας Ο κορεσμός Ο 2 (με τη μέθοδο της υπερφασματικής απεικόνισης) είναι μειωμένος στα κάτω άκρα των ασθενών με περιφερική νευροπάθεια σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς νευροπάθεια
Διαταραχές των νευροπεπτιδίων Οι περιφερικές νευρικές ίνες του δέρματος διεγείρονται αμέσως μετά τον τραυματισμό και απελευθερώνουν νευροπεπτίδια στο μικροπεριβάλλον του τράυματος oυσία P (substance P) νευροπεπτίδιο Υ (ΝPY) πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (calcitonin gene-related peptide, CGRP)
Διαταραχές των νευροπεπτιδίων Τα νευροπεπτίδια επηρεάζουν τα μαστοκύτταρα τους ινοβλάστες τα κερατινοκύτταρα τα ενδοθηλιακά κύτταρα συμμετέχουν στην αγγειογένεση συμμετέχουν στην ρύθμιση του αγγειακού τόνου (αγγειοδιαστολή και υπεραιμία)
Διαταραχές των νευροπεπτιδίων Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από μειωμένη έκφραση και παθολογική λειτουργία των νευροπεπτιδίων λειτουργικά ισχαιμικοί ιστοί ακόμα και με φυσιολογική μακροκυκλοφορία
PLTs Αιμόσταση Αγγειοσύσπαση Αιμοπεταλιακός θρόμβος Προσωρινό εξωκυττάριο δίκτυο Χημειοταξία φλεγμονωδών κυττάρων Φλεγμονώδης φάση Ουδετερόφιλα Μακροφάγα (M1) Μαστοκύτταρα Λεμφοκύτταρα Παραγωγική φάση Μακροφάγα (M2) Ινοβλάστες Eνδοθηλιακά κύτταρα / ΕPCs Κερατινοκύτταρα Αγγειοδιαστολή Μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων Έλεγχος λοίμωξης Ινοπλασία Κοκκιώδης ιστός Αγγειογένεση αγγειοποίηση Επιθηλιοποίηση Φάση επαναδιαμόρφωσης Ινοβλάστες Μυοϊνοβλάστες κυτοκίνες αυξητικοί παράγοντες Συστολή τραύματος Cross-linking κολλαγόνου Ουλή
PLTs Αιμόσταση Αγγειοσύσπαση Αιμοπεταλιακός θρόμβος Προσωρινό εξωκυττάριο δίκτυο Χημειοταξία φλεγμονωδών κυττάρων Φλεγμονώδης φάση Ουδετερόφιλα Μακροφάγα (M1) Μαστοκύτταρα Λεμφοκύτταρα Παραγωγική φάση Μακροφάγα (M2) Ινοβλάστες Ενδοθηλιακά κύτταρα / EPCs Κερατινοκύτταρα Αγγειοδιαστολή Μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων Έλεγχος λοίμωξης Ινοπλασία Κοκκιώδης ιστός Διαβήτης: AGEs χρόνια φλεγμονή υποξία βλάβες μικρο- και μακροκυκλοφορίας διαταραχές νευροπεπτιδίων Αγγειογένεση αγγειοποίηση Επιθηλιοποίηση Φάση επαναδιαμόρφωσης Ινοβλάστες Μυοϊνοβλάστες κυτοκίνες αυξητικοί παράγοντες Συστολή τραύματος Cross-linking κολλαγόνου Ουλή
Συμπεράσματα Η επούλωση των ελκών είναι μια πολύπλοκη δυναμική διαδικασία που απαιτεί τη συμμετοχή μεγάλου αριθμού κυττάρων, κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων Ο διαβήτης οδηγεί σε παθολογική επούλωση επηρεάζοντας τόσο τις κυτταρικές σειρές οι οποίες συμμετέχουν όσο και την παραγωγή κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων
Ευχαριστώ για την προσοχή σας!