Ασθενής με ΙΦΝΕ και ταυτόχρονη ηπατοπάθεια: Παρουσίαση περίπτωσης Ιωάννης Γ Γουλής Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ 15 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ιδιοπαθών Φλεγμονωδών Νοσημάτων του Εντέρου Ιωάννινα, Ιούνιος 2016
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και αυξημένα χολοστατικά ένζυμα ΒΔ: Ανδρας ασθενής 30 ετών 06/2008: διάγνωση ελκώδους κολίτιδας πανκολίτιδας Επίτευξη ύφεσης με χορήγηση κορτικοστεροειδών Υποτροπή μετά από διακοπή κορτικοστεροειδών 02/2009: Εναρξη αγωγής συντήρησης με AZA Ασθενής σε ύφεση έκτοτε Μετά το 2011 δεν τηρεί τακτικές επισκέψεις στα ΕΙ ΙΦΝΕ
11/2014 Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και χολοστατικά ένζυμα Από διμήνου καταβολή Εμφάνιση ήπιου κνησμού Επίσκεψη σε παθολόγο Εργαστηριακός έλεγχος AST: 120 IU/mL ALT: 142 IU/mL γ-gt: 342 ALP: 254 Χολερυθρίνη: 2.1 mg/dl
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και χολοστατικά ένζυμα Υποβάλλεται σε MRCP
MRCP
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και χολοστατικά ένζυμα Ποιές επιπλέον εξετάσεις είναι απαραίτητες Βιοψία ήπατος IgG4 ΑΝΑ, ΑΜΑ, SMA Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών
ACG Guidelines for PSC diagnosis Προτιμάται η MRCP έναντι ERCP Η βιοψία ήπατος δεν είναι απαραίτητη Ενδειξη για βιοψία ήπατος σε small-duct PSC ή σε σύνδρομο επικάλυψης με αυτοάνοση ηπατίτιδα ΑΜΑ πιθανώς βοηθούν στον αποκλεισμό PBC IgM σε 50% των περιπτώσεων Ελεγχος για IgG4 τουλάχιστον άπαξ Υψηλές τιμές IgG4 πιθανώς σχετίζονται με ταχύτερη εξέλιξη νόσου Lindor KM et al, Am J Gastroenterol 2015
Βιοψία ήπατος
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και χολοστατικά ένζυμα IgG4 40Iu/mL (<100) ΑΝΑ, ΑΜΑ, SMA: αρνητικά Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών IgG 1450 IgA: 120 IgM: 450
ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΕΙΤΙΔΑ PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS (PSC) Είναι μια χολοστατική πάθηση του ήπατος που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή και ίνωση των ενδο-/εξωηπατικών χολαγγείων που οδηγούν στην ανάπτυξη στενώσεών τους. (Gut 1980;21:870-877) Έχει σχετικά ταχεία εξέλιξη και οδηγεί σε κίρρωση μετά από διάμεση περίοδο 12 ετών. (Hepatology 1989;10:430-436)
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Η επίπτωση της νόσου είναι περίπου 1 περίπτωση ανά 100.000 ανθρωπο-έτη. (Gastroenterology 2003;125:1364-1369) Προσβάλει κυρίως νέους ή μεσήλικες άνδρες. Αποτελεί την πιο συχνή αιτία ηπατικής μεταμόσχευσης στη Σκανδιναβία και την 5 η συχνότερη στις Η.Π.Α. (Am J Gastro 2007;102:1677-1682)
«ΣΕΙΡΑ» ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ Τα δύο νοσήματα μπορεί να διαγνωσθούν σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο της πορείας τους. Συνήθως η IBD διαγιγνώσκεται αρκετά χρόνια νωρίτερα από την PSC. Η PSC μπορεί να διαγνωσθεί ακόμη και μετά από κολεκτομή για UC, ενώ η UC μπορεί να διαγνωσθεί και μετά από ηπατική μεταμόσχευση για PSC. (Scand J Gastroenterol 1980;15:689-697, Am J Transplant 2006;6:1422-1429)
ΙΦΝΕ σε ασθενείς με PSC Απουσία συσχέτισης μεταξύ δραστηριότητας ΙΦΝΕ και σταδίου ηπατικής νόσου Χαρακτηριστικά ΙΦΝΕ σε ασθενείς με PSC Εκτεταμένη κολίτιδα (και σε ν Crohn) Απουσία ορθικής νόσου Backwash ileitis Ηπια πορεία Αυξημένος κίνδυνος νεοπλασίας παχέος εντέρου Συχνότερα ληκυθίτιδα Παρουσία κιρσών στη στομία Chapman et al, AASLD Clinical Guidelines; Hepatology 2010
Θεραπευτική αντιμετώπιση PSC Εχει νόημα η χορήγηση UDCA Αν ναι σε ποιά δοσολογία Υπάρχουν κίνδυνοι σε συγκεκριμένες δοσολογίες? Υπάρχει τρόπος να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητά του?
Ασθενής με PSC και μείζονα στένωση Ενα έτος μετά την αρχική διάγνωση Επεισόδιο χολαγγείτιδας Εργαστηριακός έλεγχος AST: 245 IU/mL ALT: 190 IU/mL γ-gt: 765 IU/mL ALP: 348 IU/mL Χολερυθρίνη: 8.3 mg/dl 12.8 mg/dl CRP: 45 (<5.0)
Ασθενής με PSC και μείζονα στένωση Εναρξη αντιβιοτικής αγωγής Διενέργεια MRCP Διαπίστωση μείζονας στένωσης στον ΚΧΠ ~ 1.5cm κάτωθεν του διχασμού των ηπατικών πόρων
Μείζονες στενώσεις σε PSC Στένωση <1.5mm στον ΚΧΠ ή <1mm στους ηπατικούς πόρους εντός 2cm από το διχασμό Εμφανίζονται συχνά στην πορεία της νόσου Οδηγούν σε αιφνίδια επιδείνωση με ίκτερο και χολαγγειίτιδα Συνήθως καλοήθεις στενώσεις αλλά 22%-26% κακοήθεις Απαραίτητα αποκλεισμός CCA
Μείζων στένωση χοληφόρων σε ασθενείς με PSC Απαραίτητα διερεύνηση για αποκλεισμό χολαγγειοκαρκινώματος (CCA) Ανάπτυξη CCA σε 10-15% ασθενών με PSC Απαραίτητη κυτταρολoγική εξέταση αλλά σπάνια θετική Aύξηση CA 19-9 > 130: ευαισθησία 79% - ειδικότητα 98% σε ασθενείς με υποψία CCA
Διερεύνηση για αποκλεισμό CCA σε PSC Chapman et al, AASLD Clinical Guidelines; Hepatology 2010
Αντιμετώπιση μείζονος στενώσεως σε PSC ERCP & διαστολή στένωσης Βραχυχρόνια τοποθέτηση stent? RCT σε εξέλιξη Χορήγηση αντιβιοτικών Ανάγκη μακροχρόνιας προφυλακτικής χορήγησης αντιβιοτικών σε υποτροπιάζοντα επεισόδια Σε ορισμένες περιπτώσεις υποτροπιάζοντα επεισόδια χολαγγειίτιδας ένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος Williamson et al, Br Med Bull 2015
Ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινώματος σε ασθενείς με PSC Ανάπτυξη σε έδαφος κίρρωσης Συχνά πολυεστιακό κατά μήκος του χοληφόρου δένδρου Αντιμετώπιση με τοποθέτηση stent, ακτινοθεραπεία, συστηματική χημειοθεραπεία, χειρουργείο χωρίς αποτέλεσμα Κακή πρόγνωση Ετήσια επιβίωση <30% Williamson et al, Br Med Bull 2015
Παρουσία CCA αντένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος Μεταμόσχευση ήπατος έχει εφαρμοσθεί σε ασθενείς με PSC & CCA Απογοητευτικά αποτελέσματα Επιβίωση: 1 έτος: 22%-77% 3 έτη: 0%-39% Κακή πρόγνωση και για CCAs που ανευρίσκονται μετά τη μεταμόσχευση στο explant Carbone M et al, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011
Διενέργεια MRCP
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και PSC Παρακολούθηση Η ελκώδης κολίτιδα βρίσκεται σε κλινική ύφεση Πόσο τακτικά χρειάζεται ο ασθενής ΒΔ να υποβάλλεται σε κολονοσκόπηση για πρόληψη καρκίνου παχέος εντέρου? Αυξάνει ο κίνδυνος νεοπλασίας λόγω της συνύπαρξης PSC? Υπάρχει θεραπεία πρόληψης?
Κίνδυνος ανάπτυξης νεοπλάσματος παχέος εντέρου Ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 4-5Χ σε σύγκριση με IBD χωρίς PSC Πιθανό όφελος από χορήγηση UDCA σε χαμηλή δοσολογία Ετήσια κολονοσκόπηση σε ασθενείς με IBD/PSC
Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα και PSC Παρακολούθηση Θα χρειασθεί ο ασθενής μεταμόσχευση ήπατος Ποιος είναι ο καταλληλότερος χρόνος για αξιολόγηση για μεταμόσχευση ήπατος?
Επιλογή χρόνου μεταμόσχευσης σε ασθενείς με PSC Δυσκολίες στην επιλογή του κατάλληλου χρόνου διενέργειας μεταμόσχευσης ήπατος Απρόβλεπτη εξέλιξη νόσου Κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας (ΗΚΚ/ χολαγγειοκαρκινώματος) Υποτροπιάζοντα επεισόδια χολαγγειίτιδας Επίδραση ΙΦΝΕ
Mayo risk score για επιλογή χρόνου μεταμόσχευσης Mayo risk score R= 0.03 x Age (years) + 0.54 x log e (total bilirubin[mg/dl]) - 0.84 x albumin (g/dl) + 0.54 x log e (AST [IU/L]) +1.24 x Variceal bleeding (yes=1, no=0) AASLD Clinical Practice Guidelines 2010: Η χρήση προγνωστικών μοντέλων για την πρόβλεψη της κλινικής πορείας της PSC ΔΕΝ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Wiesner et al, Hepatology 1989
Κριτήρια ένταξης σε λίστα μεταμόσχευσης σε ασθενείς με PSC Κλινικά σημεία και συμπτώματα νόσου- Πυλαία υπέρταση Βιοχημικές παράμετροι MELD score Επίμονος κνησμός Ενταξη σε λίστα μεταμόσχευσης Κίνδυνος εμφάνισης νεοπλασίας από ήπαρ-χοληφόρα Υποτροπιάζοντα επεισόδια χολαγγειίτιδας Ενεργότητα συνυπάρχουσας ΙΦΝΕ
Πορεία ΙΦΝΕ μετά τη μεταμόσχευση ήπατος Πορεία ΙΦΝΕ μετά τη μεταμόσχευση ήπατος είναι αβέβαιη Συχνά μεγαλύτερη ενεργότητα της νόσου Ανάγκη διενέργεια κολεκτομής Ενεργοποίηση νόσου σε ασθενείς με ΙΦΝΕ σε ύφεση pre-olt Ρόλος ανοσοκαταστολής?? Υποτροπή PSC στο μόσχευμα συχνότερα σε ασθενείς με ΙΦΝΕ Papatheodoridis G et al, Gut 1998 Cholongitas E et al, Liver Transplant 2008
Ανάπτυξη νεοπλασίας παχέος εντέρου μετά τη μεταμόσχευση Μεταμοσχευμένοι ασθενείς για PSC και ΙΦΝΕ σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλασίας post-olt 10% σε 5 έτη 17% σε 10 έτη Απαραίτητη η επιτήρηση με κολονοσκόπηση Πιθανός ευεργετικός ρόλος UDCA Σε ασθενείς με βαριά ελκώδη κολίτιδα ή/και ανάπτυξη νεοπλασίας συνιστάται ολική κολεκτομή Stahlberg et al, Dis Colon Rect 2009 Sinakos E et al, Inflamm Bowel Dis 2013
ΓΙΑΤΙ ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΥΝ;
LEAKY GUT Μικροοργανισμοί από το έντερο εγκαθίστανται στο ήπαρ, μέσω της πυλαίας, και προκαλούν ανοσολογική απάντηση που οδηγεί σε PSC. (Semin Liver Dis 2006;1:3-21) Λεμφοκύτταρα «μεταναστεύουν» από το έντερο στο ήπαρ. (Lancet 2002;359:150-157)
ΓΕΝΕΤΙΚΗ Συσχέτιση με τους απλοτύπους HLA-DR3 και HLA-Β8. (Scand J Gastroenterol 1982;17:187-191) Πρόσφατες μελέτες genome-wide association analysis (GWAS) διαπίστωσαν συσχέτιση και με non-hla επιτόπους (13q31, 2q35, 3p21). (Gastroenterology 2010;138:1102-1111)