Η διαχείριση του κινδύνου κακοήθειας στον ασθενή με ΙΦΝΕ. Κωνσταντίνος Οικονόμου MD, PhD Γαστρεντερολόγος

Transcript

1 Η διαχείριση του κινδύνου κακοήθειας στον ασθενή με ΙΦΝΕ Κωνσταντίνος Οικονόμου MD, PhD Γαστρεντερολόγος

2 Ο ομιλητής έχει λάβει χορηγία από τις κάτωθι εταιρείες: Abbvie Galenica ΒΙΑΝΕΞ Takeda Hellas Conflicts of interest

3 ΙΦΝΕ & ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ-ΓΕΝΙΚΑ Ο συνολικός κίνδυνος εμφάνισης εξωεντερικών νεοπλασιών σε ασθενείς με ΙΦΝΕ δε φαίνεται να είναι αυξημένος σε σχέση με το γενικό πληθυσμό Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ ευρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων τύπων νεοπλασίας Δεδομένα αυξημένος κίνδυνος ορθοκολικού καρκίνου (colorectal cancer-crc) Algaba et al, J Crohns Colitis Kappelman et al, Clin Gastr Hepatol 2014 Katsanos et al, J Crohns Colitis. 2011

4 ΙΦΝΕ & ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ερωτήματα Πόσο αυξημένος είναι τελικά ο κίνδυνος εμφάνισης ορθοκολικού καρκίνου? Ποιες εξωεντερικές νεοπλασίες εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο και πόσο συχνές είναι αυτές? Ποια φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο κακοήθειας? Πώς διαχειριζόμαστε τα φάρμακα σε ασθενείς με ΙΦΝΕ & κακοήθεια Πώς διαχειριζόμαστε τον ασθενή με ΙΦΝΕ σε σχέση με τους κινδύνους?

5 ΙΦΝΕ & CRC (colorectal cancer) Η εμφάνιση του ορθοκολικού καρκίνου είναι περισσότερο πιθανή στους ασθενείς με ΙΦΝΕ Annese et al, JCC 2015

6 Ελκώδης κολίτις & CRC Jess et al, Clin Gastr & Hepatol 2012

7 Νόσος CROHN & CRC the excess CRC risk has been estimated at 1.9 Jess et al, AJG 2005

8 ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ CRC / ΙΦΝΕ Lutgens et al, IBD 2013

9 Αυξημένος κίνδυνος CRC στις ΙΦΝΕ, αλλά Οι τελευταίες μετα-αναλύσεις επιβεβαιώνουν μεν τον αυξημένο κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, ωστόσο είναι προφανές ότι ο κίνδυνος αυτός, SIR, είναι εμφανώς μικρότερος από όσο παλαιότερα πιστευόταν και μάλιστα δεν αφορά όλες τις κατηγορίες ασθενών με ΙΦΝΕ.

10 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ - CRC Dulai et al, Cancer Prev Res (Phila) 2016

11 ECCO GUIDELINES Hints Η πρωκτοκολεκτομή στην ΕΚ μειώνει τον κίνδυνο CRC, όχι όμως & τον κίνδυνο πρωκτικού καρκίνου ή καρκίνου στην αναστόμωση (low risk) Στη νόσο Crohn, η χρόνια παρουσία συριγγίων, ιδιαίτερα σε θήλεα άτομα, μπορεί να αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης κακοήθειας Στη νόσο Crohn, η χρόνια ενεργός περιεδρική νόσος μπορεί να σχετίζεται με πιο προχωρημένα στάδια καρκίνου στην διάγνωση Στη νόσο Crohn, η παρατεταμένη παρουσία στενώσεων μπορεί να σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου λεπτού εντέρου Annese et al, JCC 2015

12 Νόσος CROHN & καρκίνος λεπτού εντέρου the risk for small bowel cancer was 27.1 Jess et al, AJG 2005

13 ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

14 ΙΦΝΕ & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Annese et al, JCC 2015

15 ΙΦΝΕ & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ / meta-analysis Pedersen et al, AJG 2010

16 Ελκώδης κολίτις & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Pedersen et al, AJG 2010

17 Νόσος Crohn & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Pedersen et al, AJG 2010

18 ΙΦΝΕ & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Pedersen et al, AJG 2010

19 ΙΦΝΕ & ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Kappelman et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2015

20 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Annese et al, JCC 2015

21 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ / meta analysis Wheat et al, Gastroent Res Practice 2016

22 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ / meta analysis Wheat et al, Gastroent Res Practice 2016

23 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Πρώιμη έναρξη της νόσου, άρρεν φύλο και ηλικία >65 ετών αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αιματολογικών κακοηθειών στους ασθενείς με ΙΦΝΕ Ωστόσο, οι περισσότερες μετα-αναλύσεις δεν προσδιορίζουν με ακρίβεια τη συμμετοχή της νόσου αυτής καθεαυτής σε σχέση με τα χορηγούμενα φάρμακα

24 ΙΦΝΕ & ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Ομοίως και στους δερματολογικούς καρκίνους, παραμένει ασαφές εάν τα ΙΦΝΕ αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης μελανώματος, ωστόσο δεδομένα στους ασθενείς με ΙΦΝΕ παρατηρείται αυξημένος κίνδυνος nonmelanoma skin cancers (NMSCs).

25 ΙΦΝΕ, ΦΑΡΜΑΚΑ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ 5-αμινοσαλικυλικά Κορτικοστεροειδη Ανοσοτροποποιητικά (Θειοπουρίνες / Μεθοτρεξάτη) Αναστολείς καλσινευρίνης Βιολογικοί παράγοντες

26 ΙΦΝΕ & 5-ΑΜΙΝΟΣΑΛΙΚΥΛΙΚΑ Bonovas et al, Alim Pharmac Ther 2017

27 Οι θειοπουρίνες αποτελούν αποτελεσματική θεραπεία στην διατήρηση της ύφεσης στις ΙΦΝΕ, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης δυσπλασίας. Ωστόσο οι θειοπουρίνες προάγουν την ανάπτυξη καρκίνου μέσω ποικίλων μηχανισμών όπως : Απευθείας μεταλλάξεις στο DNA Ενεργοποίηση ογκογονιδίων ΙΦΝΕ & ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ Μείωση της ανοσοεπαγρύπνησης έναντι των κακοήθων κυττάρων Ανεπαρκή ελέγχο ογκογόνων ιών Axelrad et al, WJG 2016

28 ΙΦΝΕ & ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ Αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η χρήση των θειοπουρινών στους ασθενείς με ΙΦΝΕ σχετίζεται συνολικά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου RR Συγκεκριμένες μορφές καρκίνου σχετίζονται με την μακροχρόνια χορήγηση θειοπουρινών στα ΙΦΝΕ όπως λεμφώματα, άλλες αιματολογικές διαταραχές και δερματικοί καρκίνοι Axelrad et al, WJG 2016

29 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ & ΛΕΜΦΟΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Beaugerie et al, The Lancet 2009

30 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ & ΛΕΜΦΟΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Beaugerie et al, The Lancet 2009

31 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ & NMSCs Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ που λαμβάνουν θειοπουρίνες εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για NMSCs Παραμένει αβέβαιο εάν ο κίνδυνος αυτός μειώνεται μετά την απόσυρση του φαρμάκου

32 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ & NMSCs Ariyatnaram et al, AJG 2014

33 anti-tnfα & Λέμφωμα Παρά τα αρχικά δημοσιευμένα δεδομένα που ενοχοποίησαν τους anti-tnfα μελέτες όπως CESAME & TREAT δεν επιβεβαίωσαν στατιστικά τους αρχικούς φόβους Annese et al, JCC 2015

34 anti-tnfα & Λέμφωμα Dulai et al, Gastroenterol Clin N A 2014

35 Combo-therapy & HSTCLs T-Κυτταρικής αρχής ηπατοσπληνικό λέμφωμα Επιθετική μορφή Νεαροί άρρενες <40 ετών Μακροχρόνια χορήγηση θειοπουρινών Στις περισσότερες περιπτώσεις combo Dulai et al, Gastroenterol Clin N A 2014

36 anti-tnfα & ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Dulai et al, Gastroenterol Clin N A 2014

37 anti-tnfα & ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Ωστόσο το ΤΝΜ στάδιο κατά την διάγνωση, η εξέλιξη του μελανώματος και η τελική πρόγνωση δε φαίνεται να σχετίζονται με τη λήψη των anti-tnfα Annese et al, JCC 2015 Long et al, Gastroenterology 2012 Peyrin-Biroulet et al, AJG 2012 Nissen et al, IBD 2017

38 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ/anti-TNFα & Λεμφώματα

39 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ/anti-TNFα & πρόληψη δερματικής κακοήθειας

40 Άλλες βιολογικές θεραπείες & κακοήθειες Vedolizumab, 5 NMSCs, 2 σαφής συσχέτιση με το φάρμακο, όχι αιματολογικές διαταραχές, ελάχιστα δεδομένα Ustekinumab, περισσότερα δεδομένα από ψωρίαση, σχετικά αυξημένος κίνδυνος για NMSCs όχι & για μελάνωμα (UVA) JAK-inhibitors, δεδομένα από φάσης ΙΙ, ΙΙΙ μελέτες, μάλλον μεγαλύτερο ρίσκο για λεμφώματα και NMSCs Dulai et al, Gastroenterol Clin N A 2014

41 ΙΦΝΕ, HPV & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Σε θήλεις ασθενείς με ΙΦΝΕ και παράγοντες όπως : κάπνισμα ηλικία < 20 ετών εκτεταμένη νόσος εκτεταμένη έκθεση σε αντισυλληπτικά έχουν αναγνωριστεί ως παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση HPV-σχετιζόμενου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. HPV (16-18) λοίμωξη: 42,5% σε ΙΦNE + Ανοσοκατασταλτικά vs 7% σε μάρτυρες ΣΥΣΤΑΣΗ: Ετήσιο Pap Εμβόλιο HPV Kane et al, AJG 2008 Annese et al, JCC 2015

42 ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΙΦΝΕ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Ασθενής με ιστορικό κακοήθειας εμφανίζει 2x κίνδυνο για νέα κακοήθεια ή αναζωπύρωση, ανεξαρτήτως της λήψης ανοσοκατασταλτικών Οι anti-tnfα δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυξάνουν τον κίνδυνο Γενικά, θειοπουρίνες, αναστολείς καλσινευρίνης, και anti-tnfα πρέπει να διακόπτονται τουλάχιστον μέχρι το πέρας της θεραπείας Beaugerie et al, Gut 2012 Bernheim et al, Gut 2013 Swoger et al, IBD 2014

43 ΙΦΝΕ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Επανέναρξη της θεραπείας

44 ΙΦΝΕ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Κίνδυνος αναζωπύρωσης

45 ΙΦΝΕ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Ποια φάρμακα? Beaugerie et al, Gut 2012

46 ΙΦΝΕ & ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Αλληλεπίδραση με τα χημειοθεραπευτικά Annese et al, JCC 2015

47 Ο ασθενής με ΙΦΝΕ και οι κίνδυνοι Ο ασθενής με ΙΦΝΕ πρέπει να γνωρίζει Πρέπει να είναι συμμέτοχος στις αποφάσεις TDM βελτιστοποίηση αποτελέσματος Όχι κινδυνολογία / ούτε απόλυτος εφησυχασμός Ο ασθενής δεν είναι στατιστική Σε κάθε εξατομικευμένη περίπτωση, ζυγίζουμε το ρίσκο/όφελος

48 Take home συμπεράσματα Αυξημένος μεν, όχι τόσο δραματικά ο κίνδυνος CRC Αυξημένος ο κίνδυνος λεμφωμάτων (άρρενες/ebv(-)/ηλικία) & NMSCs με τις θειοπουρίνες Αυξημένος ο κίνδυνος μελανώματος με anti- TNFα, όχι ξεκάθαρο τοπίο με τα λεμφώματα Να έχουμε υπόψιν το HSTCLs σε combo θεραπεία

49 Take home συμπεράσματα Έναρξη της ανοσοκατασταλτικής αγωγής 2-5 έτη μετά το πέρας της αντικαρκινικής θεραπείας Multi-disciplinary team (MDT) για τις αποφάσεις Σωστή ενημέρωση του ασθενούς Εξατομίκευμενη θεραπεία-παρακολούθηση και συνεχής εγρήγορση

50 BACK UP SLIDES

51 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

52 BACK-UP SLIDES

53 ΙΦΝΕ & CRC (colorectal cancer) Dulai et al, Cancer Prev Res (Phila) 2016

54 ΙΦΝΕ & CRC (colorectal cancer)- meta analyses Two recent meta-analyses of cohort studies have clarified the increased risk of CRC in patients with IBD. For those with Crohn s disease [CD], 3 the excess CRC risk has been estimated at 1.9, whereas the risk for small bowel cancer was The excess CRC risk for patients with UC 4 has been estimated at a standardised incidence ratio [SIR] of 2.4. Male sex [SIR, 2.6], young age at UC diagnosis [SIR, 8.6], and extensive colitis [SIR, 4.8] were the major risk factors. Others 5 have shown that PSC is a major risk factor for CRC in IBD patients, particularly those with UC. A recent metaanalysis of data from population-based studies 6 found a pooled SIR for CRC of 1.7 [95% confidence interval, ] in all patients with IBD. These reports indicate that the risk of CRC is definitely increased in patients with IBD, but not to the extent previously reported and not in all patients. Annese et al, JCC 2015

55 ΙΦΝΕ & ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ

56

57 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Jussila et al, Scand J Gastro 2013

58 ΙΦΝΕ & ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Jess et al, AJG 2013

59 Κολίτιδα & CRC / παθογένεση Luo et al, Mediators of Inflammation 2017

60 ΘΕΙΟΠΟΥΡΙΝΕΣ/anti-TNFα & Λεμφώματα Katsanos et al, JCC 2011