Από τη Φαρμακολογία και τη Γονιδιωματική στη Φαρμακογονιδιωματική" Φυσιολογικά Ανθρώπινα Χαρακτηριστικά Ανταπόκριση στο Περιβάλλον Δέσποινα Σανούδου,, PhD FACMG Επίκουρη Καθηγήτρια Molecular Biology Biomedical Research Foundation Academy of Athens Pharmacology Medical School University of Athens Ασθένεια Ανταπόκριση στα Φάρμακα Παρενέργειες Φαρμακο γονιδιωματική / γενετική 3.000.000 λανθασμένες ή αναποτελεσματικές συνταγές ετησίως 100.000 θάνατοι ετησίως (Η.Π.Α.) 177.000.000.000$ καταπολέμηση παρενεργειών 50% φαρμάκων απορρίπτονται στη Φάση ΙΙΙ των κλινικών δοκιμών Αποτελεσματικότητα Ζητούμενο ½ κύριες κατηγορίες φαρμάκων = 50% ασθενών Φάρμακα διαβήτη/ κατάθλιψης/ άσθματος = 60% Φάρμακα καρκίνου = 25% ασθενών Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν την ανταπόκριση μας στα διαφορετικά φάρμακα; Πώς μπορούμε να προβλέψουμε ποια είναι η καλύτερη θεραπεία για κάθε ασθενή; 1
Φαρμακολογία 1.Target selection 8.Predictive markers 2.Target validation Περιβάλλον 7.Drug toxicology Drug Development 3.Drug selection π.χ. Ηλικία Φύλο Διατροφή Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ; 6.Drug safety Φαρμακογενομική 4.Drug optimization 5.Drug metabolism Βελτίωση σημερινών θεραπειών π.χ. Αντι-καρκινικές θεραπείες Ανάπτυξη νέων φαρμάκων Therapy (Wang Z, Malone MH et al JBC 2003) Κατανόηση δράσης γλυκοκορτικοειδών Ανάδειξη νέων θεραπευτικών στόχων Ανάπτυξη νέων φαρμάκων Understanding Drug Action Significant Lipid Metabolism Changes Fenofibrates: Important lipid lowering drug used >30 years HDL (unaffected LDL) coronary artery disease Mode of action? bind / activate PPARalpha HDL attributed to ApoAI Marked differences btwn Humans and Mice 2
Proposed mechanism of Fenofibrate action Αξιολόγηση νέων φαρμάκων Velcade - Μυέλομα Gleevec Λευχαιμία Συνδυαστική χημειοθεραπεία Λευχαιμία Ανθρακυκλίνες Καρκίνο μαστού Celecobix Αδενοκαρκίνωμα παχέως εντέρου. κ.α. Ομαδοποίηση ασθενών για στοχευμένη θεραπεία Ασθενείς Μυοπάθεια με ραβδία: Έντονα ετερογενής Δύσκολη πρόγνωση Απουσία θεραπείας Ήπια μορφή Καλύτερη πρόγνωση / Διαφορετική θεραπεία? (Sanoudou D, Frieden LA et al Neurobiol. Dis. 2004) Υγιείς Διαθέσιμες εξετάσεις MammaPrint Αναγνωρισμένο από FDA - 2007 Αξιολογεί πιθανότητες μετάστασης καρκίνου μαστού Μορφή μικροσυστοιχίας Μελετά έκφραση 70 γονιδίων Oncotype Oncotype: Μοριακή εξέταση έκφρασης 21 γονιδίων για πρόβλεψη υποτροπής ασθενών με καρκίνο μαστού κι επιλογή καταλληλότερης θεραπείας TAILORx: Διεθνής μελέτη για αξιολόγηση Oncotype προς κλινική χρήση εξατομικευμένης θεραπείας (Sparano JA Cur Clin Trials 2006) 10-ετής υποτροπή Φαρμακογενετική Εφαρμογές σε παθήσεις: Ογκολογικές Αγγειολογικές Ψυχιατρικές Αιματολογικές Καρδιολογικές Ανοσολογικές... Κίνδυνος Υποτροπής 3
και Ανταπόκριση στα Φάρμακα Φαρμακοκινητική Απορρόφηση Κατανομή Δράση Μεταβολισμός Απομάκρυνση Φαρμακοδυναμική Ανταπόκριση ασθενών με καρκίνο πνεύμονα (NSCLC) σε χημειοθεραπείες Gefitinib και Erlotinib = οι πιο συχνές θεραπείες για NSCLC Αποτελεσματικές = 10% Καυκάσιων και 25% Ασιατών Μεταλλάξεις EGFR => αύξηση αποτελεσματικότητας Διαφορετικές μεταλλάξεις Διαφορετική κλινική σημασία EGFR mut EGFR wt (Riely et al Lung Cancer 2008) Μετεγχειρητική επιβίωση ασθενών με καρκίνο πνεύμονα (NSCLC) Μεταστατικός καρκίνο μαστού και χημειοθεραπεία Αυξημένη έκφραση των γονιδίων IGFR1 και EGFR, στους όγκους των ασθενών με NSCLC => κακή πρόγνωση, μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης Ενδεχομένως αναγκαία η συνδυαστική χρήση κατάλληλων φαρμάκων (Ludovini et al Ann Oncol 2008) Χωρίς Μετάσταση Καρκίνος μαστού Ανταπόκριση σε trastuzumab Με Μετάσταση Μη ανταπόκριση σε trastuzumab Αυξημένη εκφραση γονιδίου HER2 (Mass et al Clin Breast Cancer 2005) Επιλογή κατάλληλης δόσης αντικαταθλ/κού Νέα Πεδία Κατάθλιψη και σχιζοφρένεια πιό συχνή αιτία αναπηρίας Αντικαταθλιπτικά = αποτελεσματικά 50% ασθενών οξείας φάσης CYP2D6 και CYP2C19 CYP2D6 Υπερ-μεταβολιστές Φτωχοί μεταβολιστές Spliceomics Epigenomics micrornomics Proteomics Metabolomics Lipidomics + Pharmacology 4
Φαρμακογενετική - Εξατομικευμένες Θεραπείες Φαρμακογενετική Πιο αποτελεσματικές Λιγότερες παρενέργειες Μικρότερη τοξικότητα Περισσότερα διαθέσιμα φάρμακα 10 έτη => 3 έτη Φαρμακοδιαγνωστικά τεστ Ατομική Υγεία Συστήματα Υγείας Οικονομία Έρευνα Διάγνωση Πρόγνωση Γονιδιωματική/ Γενετική Φαρμακο-γονιδιωματική γονιδιωματική/-γενετικήγενετική 5