ΜικροRNAs Δημήτρης Α. Αρβανίτης

Transcript

1 ΜικροRNAs Δημήτρης Α. Αρβανίτης Μοριακή Βιολογία Κέντρο Βασικής Έρευνας

2 Καρδιο-Ογκολογία & Καρδιακή Οι αντικαρκινικές θεραπείες σήμερα βελτιώνουν σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο όμως η εφαρμογή τους συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες στο Καρδιαγγειακό Σύστημα Ογκολόγοι, Καρδιολόγοι, Αιματολόγοι, Χειρουργοί, Επεμβατικοί Ακτινολόγοι, Ακτινο-θεραπευτές, Φαρμακοποιοί, Μοριακοί Βιολόγοι καλούνται να αντιμετωπίσουν ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο και καρδιά, εξ αρχής ή εξαιτίας της θεραπείας, με τρόπο που να λαμβάνει υπόψιν οφέλη και κινδύνους και από τις δυο νόσους Ανεπάρκεια Καρδιοτοξικότητα (Καρδιακή Ανεπάρκεια) Θεραπείες Βιολογία Κυττάρου Διάγνωση Πρόγνωση Επιλογή θεραπείας Δοκιμή Επανεξέταση / Μοριακός έλεγχος Εξατομικευμένη θεραπεία Καρκίνος

3 Επεκτείνοντας το Κεντρικό Δόγμα της Βιολογίας

4 Τα μικροrna σε μοριακό επίπεδο sometimes RNA pol III nt nt nt

5 απόπτωση Τα μικροrna στον καρκίνο αθανατοποίηση 2002, ελλείψεις microrna σε λευχαιμίες (Calin, et al) 2004, περισσότερα από τα μισά microrna σε εύθραυστες θέσεις και περιοχές που ενέχονται σε καρκίνους (Calin et al) 2005, ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά (Chen) 2007, μεταστάσεις (Ma et al) 2008, circulating micrornas (Lawrie et al, Chen et al, Mitchell et al) 2009, ενεργοποίηση micrornas για θεραπεία ασθενειών (Saito et al) 2010, το προφίλ των microrna στο πλάσμα για την επιθετικότητα του. (Ali et al) 2014, σταδιοποίηση του καρκίνου πνεύμονα (Wozniac et al) Larrea, Erika, et al. "New concepts in cancer biomarkers: circulating mirnas in liquid biopsies." International journal of molecular sciences 17.5 (2016): 627.

6 Τα μικροrna στις καρδιοπάθειες Goretti, Emeline, Daniel R. Wagner, and Yvan Devaux. "mirnas as biomarkers of myocardial infarction: a step forward towards personalized medicine?." Trends in molecular medicine (2014):

7 απόπτωση Κοινά μικροrna Goretti, Emeline, Daniel R. Wagner, and Yvan Devaux. "mirnas as biomarkers of myocardial infarction: a step forward towards personalized medicine?." Trends in molecular medicine (2014):

8 μικροrna στην κυκλοφορία Τα mir-24, mir-125b, mir-195, & mir-214 υπερεκφράζονται στην καρδιακή ανεπάρκεια Το mir-125b έχει θετική δράση στα μυοκαρδιοκύτταρα Το mir-195 προκαλεί μυοκαρδιοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια Τα mir-24 & mir-214 λειτουργούν και προς τις δυο κατευθύνσεις Ενώ όλα λειτουργούν είτε σαν ογκογονίδια είτε σαν ογκοκατασταλτικά ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου Katoh, Masaru. "Cardio-miRNAs and onco-mirnas: circulating mirna-based diagnostics for noncancerous and cancerous diseases." Frontiers in cell and developmental biology 2 (2014): 61.

9 Καρδιο-Ογκολογία & Καρδιακή Ανεπάρκεια (1) Η σχετιζόμενη με τη χημειοθεραπεία καρδιοπάθεια έχει την χειρότερη πρόγνωση από όλες τις μυοκαρδιοπάθειες (2) Σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο και καρδιά πρέπει να αποφεύγονται θεραπευτικά σχήματα που μπορεί να ελαττώσουν τον όγκο αλλά να αυξήσουν την καρδιακή βλάβη (3) Συγκεκριμένα χημειοθεραπευτικά ή ακτινοθεραπευτικά πρωτόκολλα ενέχουν σημαντικό κίνδυνο εκδήλωσης μυοκαρδιοπάθειας ώστε να προτείνεται συνεχής καρδιολογική παρακολούθηση των ασθενών Barros-Gomes et al. Rationale for setting up a cardio-oncology unit: our experience at Mayo Clinic. Cardio-Oncology (2016) 2: /s

10 Καρδιοτοξικότητα από ανθρακυκλίνες mir-30 προκαλεί ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού μονοπατιού μέσω β1ar, β2ar, Giα-2, & απόπτωσης μέσω BNIP3L/NIX SERCA RyR DNA ds-breaks Roca-Alonso, L., et al. "Myocardial MiR-30 downregulation triggered by doxorubicin drives alterations in β-adrenergic signaling and enhances apoptosis." Cell death & disease 6.5 (2015): e1754.

11 Καρδιοτοξικότητα από ανθρακυκλίνες Ελάττωση του GATA4 προκαλεί απόπτωση μυοκαρδιοκυττάρου Η αποσιώπηση του mir208a με antagomir μπορεί να λειτουργήσει θεραπευτικά προστατεύοντας τα μυοκύτταρα από τη δοξορουβικίνη SERCA RyR DNA ds-breaks Tony, Hasahya, Kunwu Yu, and Zeng Qiutang. "MicroRNA-208a silencing attenuates doxorubicin induced myocyte apoptosis and cardiac dysfunction." Oxidative medicine and cellular longevity2015 (2015).

12 Δείκτες καρδιοτοξικότητας από ανθρακυκλίνες Leger, Kasey J., et al. "Circulating micrornas: potential markers of cardiotoxicity in children and young adults treated with anthracycline chemotherapy." Journal of the American Heart Association 6.4 (2017): e

13 Καρδιοτοξικότητα από ακτινοθεραπεία Kura, Branislav, Pavel Babal, and Jan Slezak. "Implication of micrornas in the development and potential treatment of radiation-induced heart disease." Canadian journal of physiology and pharmacology (2017):

14 Συμπεράσματα Τα μικροrna έχουν ιδιαίτερη αξία στην καρδιο-ογκολογία γιατί: (1) Διαγνωστικά/Προγνωστικά (μικροrna στην κυκλοφορία): i. ως προς τον όγκο (έλεγχος θεραπευτικού αποτελέσματος) ii. ως προς την καρδιά (έγκαιρος δείκτης καρδιακής βλάβης) (2) Θεραπευτικά: i. ως ογκοκατασταλτικά ή καρδιοπροστατευτικά ii. ως στόχοι antagomirs (3) Εξαιτίας των πολλών διαφορετικών μικροrna και των πολλαπλών στόχων τους είναι απαραίτητος ο συνδυασμός γνώσεων, αποτελεσμάτων και ανάλυσης πολλαπλών επιστημονικών ειδικοτήτων (4) Η εξάπλωση των μεθόδων ανάλυσης DNA επόμενης γενιάς και η ελάττωση του κόστους τους αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κλινική απόφαση για την επιλογή κατάλληλων αντικαρκινικών θεραπευτικών σχημάτων για κάθε ασθενή με γνώμονα τα μικροrna

15 Ευχαριστώ για την προσοχή σας