Ο νεότερος DPP4 αναστολέας. Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά και κλινικά οφέλη Προεδρείο: Μαριάννα Μπενρουμπή Παθολόγος, Διευθύντρια ΕΣΥ. Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝ "Ευαγγελισμός-Οφθαλμιατρείο-Πολυκλινική" Εισηγητής: Νικόλας Κυπραίος Ενδοκρινολόγος, Εξ.Συνεργάτης. Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝ "Ευαγγελισμός-Οφθαλμιατρείο-Πολυκλινική"
Αμοιβές για συμμέτοχη σε κλινικές μελέτες: Sanofi Novartis Eli-Lilly Novo Nordisk Boehringer Ingelheim ΑΠΘ
Πρόσληψη τροφής GLP-1 και GIP β- κύτταρο Έκκριση Ινσουλίνης Πρόσληψη Γλυκόζης Ομοιοστασία γλυκόζης GLP-1 α- κύτταρο Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση Γλυκαγόνης GLP-1 GLP-1 υποδοχέας GIP GIP υποδοχέας 1 GLP-1 = glucagon-like peptide-1. GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.
Λήψη τροφής DPP-4i β-κύτταρα Αύξηση και επιμήκυνση των δράσεων των GLP-1 & GIP στο β-κύτταρο: Έκκριση ινσουλίνης ΓΕ σωλήνας Στόμαχος Έντερο DPP-4 GLP-1 & GIP α-κύτταρα Πάγκρεας Τελικό αποτέλεσμα: Γλυκόζης Αύξηση & επιμήκυνση της δράσης του GLP-1 στο α-κύτταρο: Έκκρισης γλυκαγόνης 1 DPP-4 = Dipeptidyl peptidase-4; GIP = Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 1. Kulasa K, Edelman S, et al. Core Evidence 2010;5:23 37
Ανάλογα του GLP-1 Αναστολείς του DPP-4 Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Λιξισενατίδη Εξενατίδη-LAR Σιταγλιπτίνη Βιλδαγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη 1
2
DPP-4 DPP-8 DPP-9 IC50 K1 IC50 K1 IC50 K1 Αλογλιπτίνη 7 - >100.000 - >100.000 - Σαξαγλιπτίνη 26 0,6-1,3-508 - 100 Σιταγλιπτίνη 18-48.000 - >100.000 - Λιναγλιπτίνη 1-40.000 - >10.000 - Βιλδαγλιπτίνη 24 3 1400 810 81 95 IC50 = συγκέντρωση στην οποία επιτυγχάνεται 50% αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας in vitro (επηρεάζεται από τη συγκέντρωση του υποστρώματος). Κ1 = Σταθερά διαχωρισμού του συμπλέγματος ενζύμου αναστολέα (δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση του υποστρώματος 2 Adapted from: 1. M. Kirby et al, doi:10.1042/cs20090047 2. Lee B, et al. Eur J Pharmacol. 2008;589:306-314. 3. Barnett A. Int J Clin Pract. 2006;60:1454-1470. 4.Thomas L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175-182.
Κίνδυνος ανάπτυξης παγκρεατίτιδας DPP-4i Σιταγλιπτίνη Βιλδαγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη MH-OR 0,89 (Ν= 9 μελέτες), p=0,83 1,18 (Ν= 4 μελέτες), p=0,8 0,41 (Ν= 4 μελέτες), p=0,25 0,93 (Ν= 4μελέτες), p=0,93 1,62 (Ν= 4 μελέτες), p=0,52 2
2
3 1. Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:775 795
Αντιδιαβητικά φάρμακα Διγουανίδια Γλιταζόνες SGLT2 αναστολείς Ινσουλινοεκκριτικά GLP1- αγωνιστές Αναστολείς α- γλυκοσιδάσης DPP4 αναστολείς 3
3
Ρύθμιση της γλυκαιμίας Μείωση της HbA1c κατά 0.5-0.8% Μείωση τιμών γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικών Μείωση των τιμών νηστείας σε μονοθεραπεία Διόρθωση των μεταγευματικών τιμών (φαινόμενο των ινκρετινών) Ανεκτικότητα Πολύ καλή ανοχή σε μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες Υπογλυκαιμία Ανύπαρκτος κίνδυνος Ουδέτερο στο σωματικό βάρος Μπορεί να βοηθήσει στη συμμόρφωση 3
Συγκριτική φαρμακολογία των DPP4-i s Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Δομή T 1/2 ώρες 12-22 8-24 2-4 (μητρικό) 3-7(μεταβολίτης) 1,5-4,5 10-40 Δοσολογία 25mg OD 100mg OD 5mg OD 50mg BID 5mg OD Αναστολή DPP4 ~90% μέγιστη ~80% στις 24 ώρες ~97% μέγιστη >80% στις 24 ώρες ~80% μέγιστη ~70% στις 24 ώρες ~95% μέγιστη >80% στις 12 ώρες ~80% μέγιστη ~70% στις 24 ώρες Εκλεκτικότητα DPP4 vs DPP8 & DPP9 >14.000 x >14.000 x >2660 >5550 390 x 77 x 270 x 32 x 40.000 x >10.000 x Μεταβολισμός Μικρός (<9%) Μικρός (15%) CYP 3A4/5 CYP2C8 (75%) Ηπατική υδρόλυση (70%) (όχι CYP450) Μικρός (10%) Αποβολή Νεφροί Νεφροί Νεφροί Νεφροί Χοληφόρα 4 1. Deacon CF Diab Obes Metab 2011; Jan;13(1):7-18 2. Scheen AJ Diab Obes Metab 2010;12;648-658 3. Christopher Exp Rev Clin Pharm. 2009:2 589-600. 4. Vincent Drug Metabol Dispos 2007 Αpr;35(4):533-8. 5. Su Drug Metabol Dispos 2012 Jul;40(7):1345-56 6. He Drug Metabol Dispos 2009 37(3) 536-544 7. Blech Drug Metabol Dispos 2010 38 (4) 667-678 8. Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499 512 9. Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu
4
HbA1c reduction from baseline (%) (LOCF, PPS) HbA1c reduction from baseline (%) BL W4 W8 W12 W16 W20 W26 W39 W52 W65 W78 W91 W104 Ταχύτητα δράσης 0,0-0,2 Εβδομάδα 52 (ενδιάμεση ανάλυση Εβδομάδα 104 n=1.588) 1 (n=1.089) 2 0-0,2 Μεταβολή στην εβδομάδα 104: Μέση (± SE) Διαφορά ALO 12,5mg -0,68% (0,037) -0,09 ALO 25mg -0,72% (0,037) -0,13 GLIP -0,59% (0,039) -- -0,4-0,4 4-0,6-0,8-1,0-0,52-0.62-0,61 MET + Glipizide MET + ALO 25mg -0,59-0,68-0,72 MET + ALO 12.5mg Μη κατωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη -0,6-0,8 #Ανωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη (P=0,019) -1 MET + Glipizide MET + ALO 25mg Non-inferior to MET + Glipizide MET + ALO 12.5mg 1. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 1061-P; 2. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB
4
4
Mέση FPG (mmol/l) Μελέτη προσθήκης ALO σε MET 1 N=527 Control ALO 12.5mg Μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 2 ALO 25mg N=493 10.5 10.0 10.0 9.5 9.5 9.0 8.5 8.0 9.0 8.5 8.0 7.5 0 4 8 12 16 20 26 7.5 0 4 8 12 16 20 24 4 Χρόνος (εβδομάδες) Χρόνος (εβδομάδες) P<0,001 έν. εικονικού φαρμάκου, P<0,01 έν. εικονικού φαρμάκου, P<0,05 έν. εικονικού φαρμάκου Η αγωγή ελέγχου ήταν εικονικό φάρμακο + MET στη μελέτη προσθήκης ALO σε MET και εικονικό φάρμακο + PIO στη μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 1. Adapted from Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46 55; 2. Adapted from Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371
4
Μεταβολή στο σωματικό βάρος (kg) 1,2 0,8 0,4 0 0,89 Week 52 Week 104 Διαφορά μεταξύ ομάδων 1,8 kg Διαφορά μεταξύ ομάδων 1,53kg 0,95 Δεδομένα αρχείου: Μελέτη 009 CSR -0,4-0,8-1,2-0,64-0,68-0,91-0,89 MET + Glipizide MET + ALO 12.5mg MET + ALO 25mg 4 1. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013.Poster 1061-P; 2. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB
Σημαντική μείωση στα τριγλυκερίδια για την αλογλιπτίνη (-8%) συγκριτικά με αύξηση (+1,2%) για τη γλιπιζίδη (p=0,046) 1 2% 1,2% 0% αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -2% -4% αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -6% -8% -8% -10% 4 1. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:906 14Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study
Ασθενείς με υπογλυκαιμικά συμβάντα (%) Μελέτη Επίπτωση υπογλυκαιμίας, n (%) ALO 25mg Συγκριτικό φάρμακο Προσθήκη ALO σε SU 1 19 (9,6) 11 (11,1) Προσθήκη ALO σε MET 2 0 (0) 3 (3) 25 20 15 <65 ετών (n=1.911) 9 65 ετών (n=455) 9 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 12,5mg Αλογλιπτίνη 25mg Προσθήκη ALO σε PIO 3 14 (7) 5 (5,2) 10 Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη 4 35 (27,1) 31 (24) 5 Προσθήκη ALO + PIO σε MET 5 6 (1,5) 8 (2,1) Προσθήκη ALO σε MET + PIO 6 18 (4,5) 6 (1,5) 0 Σύνο λο Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Βαριά C Σύνο λο Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Βαριά C Αρχικός συνδυασμός ALO + PIO 7 5 (3) NNR (1,8) ALO έν. γλιπιζίδης 8 12 (1,4) 202 (23,2) Πληθυσμός ασφάλειας: (A) συμπτωματικοί με γλυκόζη <60mg/dL, (B) συμπτωματικοί ή ασυμπτωματικοί με γλυκόζη <50mg/dL, (C) απαιτείται βοήθεια, με γλυκόζη <60mg/dL 9 ALO=alogliptin; MET=metformin; NNR=number not reported; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea Data reported for active control 4 1. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167 176; 2. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46 55; 3. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371; 4. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1145 1152; 5. DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615 1622; 6. Bosi E et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088 1096; 7. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2010;33:2406 2408; 8. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB; 9. Vipidia (alogliptin) Summary of Product Characteristics. 10. Pratley E et al. J Am Ger Soc. 2009;57:2011 2019
Διεθνής, τυχαιοποιημένη, προοπτική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αξιολόγησης της καρδιαγγειακής ασφάλειας της αλογλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με τύπου 2 ΣΔ που λάμβαναν την συνήθη αγωγή εντός 15-90 ημέρες πριν την τυχαιοποίηση. (N=5380) Primary endpoint: CV death, nonfatal MI or nonfatal stroke, N (%) Alogliptin (N=2701) Placebo (N=2679) Hazard ratio for alogliptin (95% CI) 305 (11.3) 316 (11.8) 0.96 ( 1.16) CV death 89 (3.3) 111 (4.1) Nonfatal MI 187 (6.9) 173 (6.5) Nonfatal stroke 29 (1.1) 32 (1.2) 0.79 (0.60 to 1.04) 1.08 (0.88 to 1.33) 0.91 (0.55 to 1.50) 99% one-sided confidence interval, P<0.001 for non-inferiority ACS=acute coronary syndrome 4 1. White WB, et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335
Α λ ο γ λ ι π τ ί ν η Θεραπεία κ α ι ο ξ ε ί α π α γ κ ρ ε α τ ί τ ι δ α Ποσοστό αναφερόμενων επεισοδίων παγκρεατίτιδας ανά 1.000 ασθενο-έτη Αλογλιπτίνη 25mg 3 Αλογλιπτίνη 12,5mg 1 Ενεργό συγκριτικό φάρμακο 1 Εικονικό φάρμακο 0 Α λ ο γ λ ι π τ ί ν η & κ α ρ κ ί ν ο ς π α γ κ ρ έ α τ ο ς Ασθενείς, Αρ. (%) Aλογλιπτίνη (N=2701) Εικονικό (N=2679) P-value Οξεία παγκρεατίτιδα 12 (0.4) 8 (0.3) 0.50 Χρόνια Παγκρεατίτιδα 5 (0.2) 4 (0.1) 1.00 Κακοήθεια Καρκίνος παγκρέατος 55 (2.0) 0 51 (1.9) 0 0.77 - P-values calculated using Fisher s exact test with no adjustment for multiple comparisons
Η αλογλιπτίνη δεν αυξάνει την έκθεση στα παρακάτω φάρμακα 1,2 Μετφορμίνη Δεξτρομεθορφάνη Η φαρμακοκινητική της αλογλιπτίνης δεν μεταβάλλεται σημαντικά σε συγχορήγηση με τα παρακάτω φάρμακα 1,2 Σιμετιδίνη Ατορβαστατίνη Μετφορμίνη Κετοκοναζόλη (R-) και (S-) βαρφαρίνη Αιθινυλοιστραδιόλη Σιμετιδίνη Ατορβαστατίνη Καφεΐνη Πιογλιταζόνη Νορεθινδρόνη Μιδαζολάμη Γεμφιβροζίλη Κυκλοσπορίνη Γλυβουρίδη Διγοξίνη Πιογλιταζόνη Διγοξίνη Τολβουταμίδη Φεξοφεναδίνη Φλουκοναζόλη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της αλογλιπτίνης με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών 4 1. Christopher R et al. Exp Rev Clin Pharmacol. 2009;2:589 600; 2. Vipidia (alogliptin) SPC. Available from: www.ema.europa.eu/
Ηλικιωμένοι Η μεγαλύτερη ηλικία ( 65 ετών), δεν έχει καμία κλινικά σημαντικές επίδρασεις στο φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Αλογλιπτίνης 1 Ηπατική Δυσλειτουργία Η συνολική έκθεση στην αλογλιπτίνη ήταν κατά προσέγγιση 10% χαμηλότερη και η κορυφαία έκθεση ήταν κατά προσέγγιση 8% χαμηλότερη σε ασθενείς με μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε σύγκριση με μάρτυρες1 Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας1 Η αλογλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας, οπότε και δεν συνιστάται σε αυτή την περίπτωση1 Νεφρική Δυσλειτουργία 25 mg για φυσιολογική και ήπια νεφρική δυσλειτουργία) (crcl >50 to 80ml/min) 1 Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία 1 12,5 mg για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(crcl 30 to 50ml/min 6,25 mg για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESRD (crcl <30ml/min) 4 1. Vipidia (alogliptin) SPC. Available from: www.ema.europa.eu/
Όλα τα οφέλη των DPP4i + Ταχύτητα στη επίτευξη του στόχου Μείωση του ΣΒ και των τριγλυκεριδίων έναντι SU Κατάλληλο στους ηλικιωμένους, σε νεφροπάθεια & ηπατοπάθεια
Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!