Ο ρόλος της Σιταγλιπτίνης στη διαχείριση των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 μέσα από κλινικές αποδείξεις

Transcript

1 Ο ρόλος της Σιταγλιπτίνης στη διαχείριση των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 μέσα από κλινικές αποδείξεις Αλέξης Σωτηρόπουλος Διευθυντής ΕΣΥ Παθολόγος-Διαβητολόγος & Γενικός Ιατρός Γ Παθολογικού Τμήματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά

2 Σύγκρουση συμφερόντων 1. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμμετοχή ερευνητικών μελετών φαρμακευτικών εταιρειών 2. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμβουλευτική ομάδα της φαρμακευτικής εταιρείας Novo Nordisk. 3. Τα τελευταία έτη έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες ΒΙΑΝΕΞ, Αstra Ζeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Boehringer, Servier, Novartis, Sanofi. Η σημερινή ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις.

3 αύξηση ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Μία παγκόσμια Απειλή που γιγαντώνεται Περισσότερα από 382 εκ. άτομα με Διαβήτη* παγκοσμίως (592 εκ. μέχρι το 2035). ΚΟΣΜΟΣ ΚΟΣΜΟΣ 382εκ. 592εκ. άνθρωποι θα ζουν με διαβήτη το % Β. Αμερική 37% Ν. & Κεντρ. Αμερική 60% 5,1 εκατομμύρια θάνατοι λόγω διαβήτη το Ένας θάνατος κάθε 6 δευτερόλεπτα. Δ. Ειρηνικός 46% Ν/Α Ασία 76% Αφρική 109% Μ. Ανατ./Β. Αφρική 96% ΚΟΣΜΟΣ 46% 382εκ. ΑΔΙΑΓΝΩΣΤΟΙ 175εκ. το Ευρώπη 22% Προσαρμογή από International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: IDF

4 ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Είναι πρόκληση και για την Ελλάδα Το 7% του ενήλικου πληθυσμού έχει ΣΔτ2. Το 37% αυτών είναι αδιάγνωστοι ενώ από το 63% των διαγνωσμένων το 54% δεν ρυθμίζεται ως προς τους στόχους θεραπείας. αύξηση ΕΛΛΑΔΑ 585χιλ. ΕΛΛΑΔΑ 714χιλ. άνθρωποι θα ζουν με διαβήτη το % ΕΛΛΑΔΑ 585χιλ θάνατοι λόγω διαβήτη στην Ελλάδα το Ένας θάνατος κάθε 2 ώρες. 36,6% ΑΔΙΑΓΝΩΣΤΟΙ 214 χιλ. το Προσαρμογή από International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: IDF * Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009 / Athanasakis K. et al. Diabetes Medicine 2010;27:

5 Ο Σ.Δ δεν είναι ήπια νόσος: Μικρο & Μακροαγγειακές Επιπλοκές Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύριο αίτιο τύφλωσης σε ενήλικες ετών 1,2 Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς έχουν κάποιας μορφής αμφιβληστροειδοπάθεια 30 χρόνια μετά τη διάγνωση 1 Νευροπάθεια Περίπου 50% των ασθενών με διαβήτη έχουν κάποιας μορφής περιφερική νευροπάθεια 1 Σχεδόν 30% των ασθενών με διαβήτη ηλικίας 40 ετών πάσχουν από μειωμένη αισθητικότητα των κάτω άκρων 2 ΑΕΕ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 2-4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΑΕΕ από τους μη-διαβητικούς 2 Καρδιαγγειακή νόσος Ασθενείς με διαβήτη έχουν 4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΚΔ συμβάν από τους μη-διαβητικούς 1 Διαβητική νεφροπάθεια Ο ΣΔ αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας 2,3 Επιπολασμός 25% 10 χρόνια μετά τη διάγνωση 2,3 Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Περιφερική αρτηριακή νόσος Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ακρωτηριασμό κάτω άκρου σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς 1 1. Cade WT. Phys Ther. 2008;88: ;2. Centers for Disease Control and Prevention, Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26:77 82.

6 Αποφασίζουμε το στόχο Στην κλινική πράξη : γλυκαιμικοί στόχοι HbA1c γλυκόζη Για τους περισσότερους <7%. Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%. Για όσους μπορούμε να πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%. Για ασθενείς που έχουν φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε τη διατήρησή τους. Για ασθενείς με σημαντικές συνοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9% Σε άτομα με ιδιαίτερα βραχύ προσδόκιμο επιβίωσης εξαιτίας σοβαρής συν-νοσηρότητας (πχ τελικού σταδίου καρκινοπαθείς), περιορίζονται οι θεραπευτικές επιδιώξεις στην αποφυγή της σακχαρουρίας ρύθμιση τόσο της γλυκόζης νηστείας <120 mg/dl όσο και της μεταγευματικής mg/dl με μείωση των διακυμάνσεων γλυκόζης για την επίτευξη του στόχου της HbA1C ADA-EASD 2012 ΕΔΕ 2013

7 ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Η ρύθμισή του είναι παγκόσμια πρόκληση Στόχοι για τη ρύθμιση της HbA1c και ποσοστά αρρύθμιστων ασθενών. CDA (Canada) HbA1c <7,0 % 49% NICE (UK) HbA1c 6,5 % -7,5 % ADA (US) HbA1c <7,0 % 58% 60% IDF (Western Pacific) HbA1c <6,5 % 78% ALAD (Latin America) HbA1c <6,0 % -7,0 % 75% Australia HbA1c <7,0 % 48% 1.Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70: NCQA 2006 (Heidis measures) 3.UNIFESP and Fiocruz Study 2006, 4.EUCID JDDM-CODIC Nitiyanant et al. CMRO 2002;18(5): Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009

8 ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Η ρύθμισή του είναι πρόκληση και στην Ελλάδα Στόχοι για τη ρύθμιση της HbA1c και ποσοστά αρρύθμιστων ασθενών. Το 54% των ατόμων με ΣΔτ2 στην Ελλάδα θεωρούνται αρρύθμιστα (HbA1c <7,0%) 54% Athanasakis K. et al. Diabetes Medicine 2010;27: Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009

9 Οι περισσότερες Ιατρικές Εταιρείες συνιστούν την Έγκαιρη επίτευξη των στόχων με συνδυασμούς HbA 1C 10% Δίαιτα & Άσκηση ΑΔ Μονοθεραπεία ΑΔ Τιτλοποίηση ΑΔ Συνδυασμοί ΑΔ + Βασική Ινσουλίνη ΑΔ + Πολλαπλές δόσεις Ινσουλίνης 9% 8% Συμβατική Κλιμάκωση Αγωγής 7% 6% ΑΔ Συνδυασμοί ΑΔ Μονοθεραπεία Δίαιτα & Άσκηση Ταχεία & Έγκαιρη Παρέμβαση ΑΔ + Πολλαπλές δόσεις Ινσουλίνης ΑΔ + Βασική Ινσουλίνη ΑΔ Τιτλοποίηση Συνδυασμών ΑΔ: Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος αντιδιαβητικός παράγοντας) Δημοσιευμένη Οπτική Απόδοση. Προσαρμογή από Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):

10 Γλιταζόνες (Πιογλιταζόνη) Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες & τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό Σουλφονυλουρίες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Μεγλιτινίδες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Αγωνιστές DPP-4 Παρατείνουν τη δράση του GLP-1 βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα & καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ανάλογα GLP-1 (ενέσιμα) Βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα & επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Καθυστερούν την εντερική απορρόφηση των υδατανθράκων

11 Διάγραμμα , 2013

12 Διάγραμμα 2, 2013

13 Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες ΕΔΕ 2013

14 Νέο position statement των ADA & EASD Η θεραπευτική αντιμετώπιση στηρίζεται σε 5 πυλώνες: 1. Αποτελεσματικότητα 2. Αποφυγή Υπογλυκαιμίας 3. Ουδέτερη επίδραση στο Σωματικό βάρος 4. Αποφυγή Παρενεργειών 5. Κόστος (άμεσο & μακροπρόθεσμο) Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):

15 Παθοφυσιολογία του Σ.Δ.τ2: 3 κύριες διαταραχές Παχυσαρκία (60-80%) Γενετικός παράγοντας 1. Ελλιπή Παραγωγή & Έκκριση Ινσουλίνης Νησίδια Αύξηση με την ηλικία 3.Υπερπαραγωγή Γλυκαγόνης Υπεργλυκαιμία α-κύτταρα Παράγουν Περισσότερη Γλυκαγόνη β -κύτταρα Παράγουν Λιγότερη Ινσουλίνη Rhodes CJ. Science 2005; 307: Πρώιμη αθηρωμάτωση 2.Αντίσταση στην Ινσουλίνη Μειωμένη Πρόσληψης Γλυκόζης από Μυς, Λιπώδη Ιστός, Ήπαρ

16 Ινκρετίνες : intestinal secretion leading to insulin augmentation. Πρόσληψη γεύματος gliptin Σιταγλιπτίνη Βιλδαγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Διέγερση Ορμονών (Ινκρετινών) από το ΓΕΣ Αδρανοποίηση DPP-4 DPP-4 t 1/2 < 1 min Ανενεργές Ενεργές μορφές Inactive GLP-1 GLP-1 and GIP GIP L-Cell (ileum) K-Cell (jejunum) GLP-1 και GIP GLP-1 που δεν αδρανοποιείται (Eνεργές) από το DPP-4 GLP-1 Aυξημένη Έκκριση Ινσουλίνης από τα β-κύτταρα γλυκοζοεξαρτώμενη Μείωση της Έκκρισης Γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα γλυκοζοεξαρτώμενη Γλυκόζης Αίματος GLP-1: Glucagon Like Peptide 1 GIP: Glucagon Insulinotropic Polypeptide DPP-4: DiPeptidyl - Peptidase

17 Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς Ενδείξεις Σιταγλιπτίνης* 1 ο βήμα Δίαιτα, Άσκηση & Μετφορμίνη (επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης μπορούν να χορηγηθούν άλλα ΑΔ εκ των εχόντων έγκριση για μονοθεραπεία) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης 2 ο βήμα 3 ο βήμα 4 ο βήμα Προσθήκη 2 ου ΑΔ στη υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 2πλο συνδυασμό) Προσθήκη 3 ου ΑΔ στην υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 3πλο συνδυασμό) Τριπλός Συνδυασμός ΑΔ & Βασική Ινσουλίνη (εκ τον εχόντων έγκριση για χορήγηση με Ινσουλίνη) ΔΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Γλιταζόνη ΤΡΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη/Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη/Γλιταζόνη ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μόνη ή μαζί με Μετφορμίνη * Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντων Januvia & Janumet ΑΔ= Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος Αντιδιαβητικός Παράγοντας) Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς, ΕΔΕ, 2013

18 Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς Ενδείξεις Σιταγλιπτίνης* 1 ο βήμα Δίαιτα, Άσκηση & Μετφορμίνη (επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης μπορούν να χορηγηθούν άλλα ΑΔ εκ των εχόντων έγκριση για μονοθεραπεία) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης 2 ο βήμα 3 ο βήμα 4 ο βήμα Προσθήκη 2 ου ΑΔ στη υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 2πλο συνδυασμό) Προσθήκη 3 ου ΑΔ στην υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 3πλο συνδυασμό) Τριπλός Συνδυασμός ΑΔ & Βασική Ινσουλίνη (εκ τον εχόντων έγκριση για χορήγηση με Ινσουλίνη) ΔΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Γλιταζόνη ΤΡΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη/Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη/Γλιταζόνη ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μόνη ή μαζί με Μετφορμίνη * Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντων Januvia & Janumet ΑΔ= Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος Αντιδιαβητικός Παράγοντας) Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς, ΕΔΕ, 2013

19 Ο ΜΟΝΟΣ DPP-4 που, σε κλινική μελέτη μη-κατωτερότητας, έχει αποδείξει Αποτελεσματικότητα ισάξια της Μετφορμίνης. Μελέτη μη-κατωτερότητας Σιταγλιπτίνης έναντι Μετφορμίνης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΣΔτ2. Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα HbA 1C. Ν=894, 24 εβδομάδες. Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) Κύριο Τελικό Σημείο <7% Ανάλυση Υπο-ομάδων 7% <8% 8% 7,22 7,25 6,61 6,64 7,36 7,38 8,54 8,44 Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,43 * 0,57 n=199 n=182 n=182 n=184 n=74 0,19 0,26 0,39 0,61 n=73 1,2 1,4 1,6 Σιταγλιπτίνη (n=439) Μετφορμίνη (n=455) *Διαφορά μεταξύ των ομάδων: 0,14 (p=0,21) 1,13 1,24 P. Aschner et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12:

20 Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς Ενδείξεις Σιταγλιπτίνης* 1 ο βήμα Δίαιτα, Άσκηση & Μετφορμίνη (επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης μπορούν να χορηγηθούν άλλα ΑΔ εκ των εχόντων έγκριση για μονοθεραπεία) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης 2 ο βήμα 3 ο βήμα 4 ο βήμα Προσθήκη 2 ου ΑΔ στη υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 2πλο συνδυασμό) Προσθήκη 3 ου ΑΔ στην υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 3πλο συνδυασμό) Τριπλός Συνδυασμός ΑΔ & Βασική Ινσουλίνη (εκ τον εχόντων έγκριση για χορήγηση με Ινσουλίνη) ΔΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Γλιταζόνη ΤΡΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη/Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη/Γλιταζόνη ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μόνη ή μαζί με Μετφορμίνη * Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντων Januvia & Janumet ΑΔ= Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος Αντιδιαβητικός Παράγοντας) Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς, ΕΔΕ, 2013

21 Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Επίδραση των per-os χορηγούμενων Αντιδιαβητικών Θεραπειών στις 3 βασικές παθοφυσιολογικές ανωμαλίες του ΣΔτ2. Βελτίωση της Έκκρισης Ινσουλίνης MET DPP-4 SU TZD Ελάττωση Ηπατικής Παραγωγής Γλυκόζης Μείωση Αντίστασης στην Ινσουλίνη MET= Μετφορμίνη, DPP-4= Αναστολείς του ενζύμου Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση 4, SU= Σουλφονυλουρίες TZD= Θειαζολιδινεδιόνες (Γλιταζόνες), Inzucchi SE. JAMA 2002;287(3): ; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31(2):

22 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε Μετφορμίνη Ισχυρή Πρόσθετη Αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη Μονοθεραπεία Μετφορμίνης Ανάλυση υπο-ομάδων με υψηλή Hb1Ac: Ελάττωση της HbA 1C από τα αρχικά επίπεδα στις 18 εβδομάδες Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) <9% 9% <10% 10% Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) +0,4 +0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Μετφορμίνη + Σιταγλιπτίνη Μετφορμίνη + Placebo Ελάττωση της HbA1C έως 1,8% επιπλέον σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα μονοθεραπείας με Μετφορμίνη Raz Curent Medical Research and Opinion. Vol. 24, No. 2, 2008,

23 Σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη: σάκχαρα Νηστείας & Μεταγευματικά 0 ΝΗΣΤΕΙΑΣ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΑ 11,2 11,0 16,0 15,9 0 n=96 n=92 n=79 n=92 0,5 0,4 0,5 1,0 1,0 0,8 1,5 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 1,8 P<0,001 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,0 3,8 P<0,001 Σιταγλιπτίνηa + μετφορμίνη Placebo + μετφορμίνη Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):

24 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε Μετφορμίνη Ισάξια Αποτελεσματικότητα με το συνδυασμό Μετφορμίνης / Γλιμεπιρίδης Μελέτη Μη-Κατωτερότητας 30 εβδομάδων σε 879 ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους Μετφορμίνη με προσθήκη Σιταγλιπτίνης ή Γλιμεπιρίδης. υπό Μέσος όρος HbA1c % (LS) 7,8 7,6 Μετφορμίνη + Σιταγλιπτίνη (n=443) Μετφορμίνη + Γλιμεπιρίδη* (n=436) 7,4 7,2 7,0 6,8 0.47% 0.54% Κύριο Τελικό Σημείο Το προκαθορισμένο όριο διαφοράς μη-κατωτερότητας ήταν 0,40% 6, Εβδομάδες Η Διαφορά ήταν 0,07% μη στατιστικά σημαντική (95% CI) ( 0.03, 0.16)* * P=NS / Η μέση δόση της Γλιμεπιρίδης (μετά την περίοδο τιτλοποίησης 18 εβδομάδων) ήταν 2,1 mg την ημέρα. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

25 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε Μετφορμίνη Ισάξια Αποτελεσματικότητα με το συνδυασμό Μετφορμίνης / Γλιπιζίδης για όλες τις αρχικές τιμές Μελέτη Μη-Κατωτερότητας 52 εβδομάδων σε 793 ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους υπό Μετφορμίνη με προσθήκη Σιταγλιπτίνης ή Γλιπιζίδης. Αρχικά Επίπεδα Κύριο Τ. Σημείο Ανάλυση Υπο-ομάδων HbA 1C (%) 7,5% <7% 7% <8% 8% <9% 9% Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,7 0,7 n=112 0,1 n=117 n=184 n=182 n=73 0,3 0,5 0,6 n=74 n=74 n=73 1,2 1,4 1,1 1,1 1,6 1,8 2,0 Μετφορμίνη + Σιταγλιπτίνη (n=447) Μετφορμίνη + Γλιπιζίδη* (n=442) 1,8 1,7 * Η μέση δόση της Γλιπιζίδης ήταν 20mg ημερησίως. Προσαρμογή από Nauck MA, et al, Diabetes Obes Metab. 2007;9:

26 HbA1c (%) Metformin + Sitagliptin: HbA1c over 2 years Έναρξη διπλού συνδυασμού vs μονοθεραπείας SITA 100 mg od (n = 50) MET 500 mg bd (n =64) MET 1000 mg bd (n = 87) SITA 50 mg + MET 500 mg bd (n = 96) SITA 50 mg + MET 1000 mg bd (n = 105) weeks SITA = sitagliptin; MET = metformin Williams-Herman D et al. EASD 2008

27 Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς Ενδείξεις Σιταγλιπτίνης* 1 ο βήμα Δίαιτα, Άσκηση & Μετφορμίνη (επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης μπορούν να χορηγηθούν άλλα ΑΔ εκ των εχόντων έγκριση για μονοθεραπεία) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης 2 ο βήμα 3 ο βήμα 4 ο βήμα Προσθήκη 2 ου ΑΔ στη υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 2πλο συνδυασμό) Προσθήκη 3 ου ΑΔ στην υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 3πλο συνδυασμό) Τριπλός Συνδυασμός ΑΔ & Βασική Ινσουλίνη (εκ τον εχόντων έγκριση για χορήγηση με Ινσουλίνη) ΔΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Γλιταζόνη ΤΡΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη/Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη/Γλιταζόνη ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μόνη ή μαζί με Μετφορμίνη * Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντων Januvia & Janumet ΑΔ= Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος Αντιδιαβητικός Παράγοντας) Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς, ΕΔΕ, 2013

28 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε SU ή συνδυασμό SU+Μετφορμίνη Ισχυρή Επιπρόσθετη Αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη Μονοθεραπεία Γλιμεπιρίδης και με το Συνδυασμό Γλιμεπιρίδης / Μετφορμίνης Μελέτη 24 εβδομάδων σε 217 ασθενείς που δεν ήταν επαρκώς ρυθμισμένοι υπό αγωγή με Γλιμεπιρίδη ως μονοθεραπεία ή με συνδυασμό Γλιμεπιρίδης / Μετφορμίνης Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) ΣΥΝΟΛΟ SU SU + MET Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα % (LS) 0-0,1-0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 8,3% 8,4% 8,3% 0,7* n=102 n=115 0,6* 0,9* Σιταγλιπτίνη: προσθήκη σε Γλιμεπιρίδη με ή χωρίς Μετφορμίνη Σιταγλιπτίνη: προσθήκη σε Γλιμεπιρίδη Σιταγλιπτίνη: προσθήκη σε συνδυασμό Γλιμεπιρίδης / Μετφορμίνης * P<0,001 έναντι placebo. Η δόση της Γλιμεπιρίδης ήταν 4-8mg ημερησίως και η δόση της Μετφορμίνης mg ημερησίως. Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(5): Ελάττωση της HbA 1C κατά 0,9% επιπλέον σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα όταν προστέθηκε στο Διπλό Συνδυασμό Μετφορμίνης / Γλιμεπιρίδης

29 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό Μετφορμίνης/Γλιταζόνης Ισχυρή Επιπρόσθετη Αποτελεσματικότητα όταν προστέθηκε στο Συνδυασμό Μετφορμίνης & Ροσιγλιταζόνης σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα και έναντι placebo. Μελέτη 54 εβδομάδων σε 256 ασθενείς υπό θεραπεία με συνδυασμό Μετφορμίνης / Ροσιγλιταζόνης ελεγχόμενη με placebo. Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1, Εβδομάδες 0,28 Ελάττωση της HbA1C κατά 1,0% επιπλέον σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα* όταν προστέθηκε στο Διπλό Συνδυασμό Μετφορμίνης / Γλιταζόνης. 1,05 Η διαφορά έναντι του placebo στις 54 εβδομάδες ήταν 0,77%(P<0.001) Συνδυασμός Μετφορμίνης / Ροσιγλιταζόνης και Σιταγλιπτίνη (n=188) Συνδυασμός Μετφορμίνης / Ροσιγλιταζόνης και Placebo (n=88) * Τα Αρχικά Επίπεδα HbA 1C για την ομάδα του placebo ήταν 8,73% και για την ομάδα της Σιταγλιπτίνης 8,81%. Rosenstock J. et al. for the Sitagliptin Study 019 Group. Clin Ther. 2006;28(10):

30 Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς Ενδείξεις Σιταγλιπτίνης* 1 ο βήμα Δίαιτα, Άσκηση & Μετφορμίνη (επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης μπορούν να χορηγηθούν άλλα ΑΔ εκ των εχόντων έγκριση για μονοθεραπεία) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ επί δυσανεξίας ή αντένδειξης της Μετφορμίνης 2 ο βήμα 3 ο βήμα 4 ο βήμα Προσθήκη 2 ου ΑΔ στη υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 2πλο συνδυασμό) Προσθήκη 3 ου ΑΔ στην υφιστάμενη θεραπεία (εκ των εχόντων έγκριση για 3πλο συνδυασμό) Τριπλός Συνδυασμός ΑΔ & Βασική Ινσουλίνη (εκ τον εχόντων έγκριση για χορήγηση με Ινσουλίνη) ΔΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Γλιταζόνη ΤΡΙΠΛΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Με: Μετφορμίνη/Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη/Γλιταζόνη ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μόνη ή μαζί με Μετφορμίνη * Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντων Januvia & Janumet ΑΔ= Αντιδιαβητικό Δισκίο (από του στόματος χορηγούμενος Αντιδιαβητικός Παράγοντας) Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς, ΕΔΕ, 2013

31 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε Ινσουλίνη Ισχυρή Επιπρόσθετη Αποτελεσματικότητα όταν προστέθηκε σε Ινσουλίνη με ή χωρίς Μετφορμίνη. Μελέτη 24 εβδομάδων σε 617 ασθενείς που δεν ήταν ρυθμισμένοι υπό αγωγή με Ινσουλίνη με ή χωρίς Μετφορμίνη, ελεγχόμενη με placebo. Μέση μεταβολή της HbA 1C από τα αρχικά επίπεδα. Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) Χωρίς Μετφορμίνη Με Μετφορμίνη 8,76 8,68 8,60 8,73 Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) +0,2 +0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 +0,10 n=83 n=82 n=229 n=223 0,13 Ελάττωση της HbA1C κατά 0,7% επιπλέον σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα υπό αγωγή με συνδυασμό Ινσουλίνης και Μετφορμίνης. 0,5 0,6 0,55 0,7 0,66 0,8 0,9 1,0 p<0,001 p<0,001 Ινσουλίνη + Σιταγλιπτίνη Ινσουλίνη + Placebo T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , 2010.

32 Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο της, HbA 1c, % Ποσοστά ασθενών που πέτυχαν το στόχο της HbA 1c P<0,001 Σιταγλιπτίνη (n=305) Placebo (n=312) Στόχος της HbA 1c <7%. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

33 Μέση αλλαγή τιμής LS (95% CI) από την αρχική τιμή της ΜΓΠ 2 ωρών, mg/dl Μέση αλλαγή τιμής LS (95% CI) από την αρχική τιμή της ΓΝΠ, mg/dl Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε θεραπεία με ινσουλίνη: Σάκχαρα Νηστείας & Μεταγευματικά Μέση αρχική τιμή ΜΓΠ, mg/dl 290,9 292,1 Μέση αρχική τιμή ΓΝΠ, mg/dl 175,8 179, n= ( 3,6, 13,9) n= n=310 n=313 3,5 ( 10,2, 3,1) ,9 ( 40,0, 21,8) 20 18,5 ( 25,1, 11,9) P 0,001 Σιταγλιπτίνη Placebo P 0,001 Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

34 HbA 1c, % Προσθήκη Σιταγλιπτίνης έναντι της Κλιμακούμενης Αύξησης της Δοσολογίας Ινσουλίνης: Τελικά Σημεία της Μελέτης 1 1. Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9): Η Προσθήκη Σιταγλιπτίνης Μείωσε Σημαντικά την HbA 1c Συγκριτικά με θεραπεία Αυξανόμενης Δόσης Ινσουλίνης κατά την Εβδομάδα 24 1,α 10 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης (n=61) Κλιμακούμενη Αύξηση της Δόσης Ινσουλίνης (n=63) 9-0,22% β,γ (95% ΔΕ, -0,55, 0,31) -0,42% d (95% ΔΕ, -0,91, 0,11) ,63% β,γ (95% ΔΕ, -0,93, -0,38) Χρόνος (Εβδομάδες) ΔΕ= διάστημα εμπιστοσύνης, LS= μέθοδος ελάχιστων τετραγώνων α Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, β Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων της μεταβολής από την αρχική τιμή (έναρξη), γ P < 0,05 έναντι της αρχικής τιμής, δ P < 0,05 μεταξύ των σκελών. 1. Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):

35 Μέση Χρήση Ινσουλίνης (U/ημέρα) Η Μέση Ημερήσια Χρήση Ινσουλίνης Αυξήθηκε Σημαντικά στους Ασθενείς με Κλιμακούμενη Αύξηση της Δοσολογίας Ινσουλίνης1,α -2,5 (95% ΔΕ, -4,5, -1,3) β 10,1 (95% ΔΕ, 4,5, 14,9) β 25% αύξηση από την έναρξη Εβδομάδα 0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 0 Εβδομάδα 24 ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, LS = μέθοδος ελάχιστων τετραγώνων α Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, β Μέση μεταβολή με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη, γ P<0,05 για τη διαφορά ανάμεσα στις θεραπείες. 1. Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):

36 Ασθενείς με 1 Υπογλυκαιμικά Επεισόδια, % Μέση Μεταβολή στο Σωματικό Βάρος kg Προσθήκη Σιταγλιπτίνης: Χαμηλότερη Επίπτωση Υπογλυκαιμίας και Μειωμένο Σωματικό Βάρος Υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια 24 Εβδομάδων Μεταβολή στο Σωματικό Βάρος την Εβδομάδα P <0,05 17,5 2,0 1,1 (95% ΔΕ, 0,2, 1,8) 16 1, , ,2 Hypoglycemia Υπογλυκαιμία ΔΕ = Διάστημα εμπιστοσύνης, LS= μέθοδος ελάχιστων τετραγώνων. α Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας. 1. Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9): ,6 P <0,05 4,8 Severe Hypoglycemia Βαριά Υπογλυκαιμία 0,5 0,0 0,5 1,0 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης Κλιμακούμενη Δόση Ινσουλίνης

37 H σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο με λιγότερες υπογλυκαιμίες και με μικρότερη δόση ινσουλίνης σε ασθενείς που βρίσκονται σε στρατηγική εντατικής τιτλοποίησης της ινσουλίνης τους : Αποτελέσματα Η συνολική ημερήσια δόση της ινσουλίνης glargine αυξήθηκε και στα δύο σκέλη, με σημαντικά μικρότερη αύξηση στο σκέλος της σιταγλιπτίνης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου στην 24 εβδομάδα (19.0 μονάδες vs 23.8 μονάδες; p=0.009). Διαφορά μεταξύ των ομάδων 20% Katzeff HL et al, International Diabetes Federation - 22nd World Diabetes Congress

38 Position statement των ADA & EASD Η θεραπευτική αντιμετώπιση βασίζεται σε 5 πυλώνες Σημαντικότερος όλων: η Αποτελεσματικότητα στη ρύθμιση του ασθενούς. 1. Αποτελεσματικότητα 2. Αποφυγή Υπογλυκαιμίας 3. Ουδέτερη επίδραση στο Σωματικό βάρος 4. Αποφυγή Παρενεργειών 5. Κόστος (άμεσο & μακροπρόθεσμο) Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):

39 Με τις συμβατικές θεραπείες σε λίγα χρόνια ο Γλυκαιμικός Έλεγχος χάνεται UKPDS Μέση HbA1c (%) UKPDS 1,2 Στη μελέτη ορόσημο UKPDS με χρήση συμβατικής αγωγής, η ρύθμιση των ασθενών (<7,0%) διατηρήθηκε για 2 έτη περίπου Προτεινόμενος θεραπευτικός στόχος HbA 1C <7,0% Υγιεινοδιαιτητικά Μέτρα Σουλφονυλουρία * Μετφορμίνη Ινσουλίνη Έτη από την τυχαιοποίηση * Σουλφονυλουρία = γλιβενκλαμίδη/γλιμπουρίδη 1. UKPDS 34 Lancet 1998:352: Kahn et al. NEJM 2006;355(23):

40 Με τις συμβατικές θεραπείες παρατηρείται σημαντική αύξηση των Υπογλυκαιμικών Επεισοδίων Ασθενείς με υπογλυκαιμία (%)** ADOPT 1,2 p<0.05 σουλφονυλουρία* vs. ροσιγλιταζόνη 39% % 12% 0 Ροσιγλιταζόνη Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία * * Σουλφονυλουρία = γλιβενκλαμίδη/γλυμπουρίδη ** Αυτο-αναφορές ασθενών 1.Riddle et al. Diabetes Care 2003;26: Kahn et al. NEJM 2006;355:

41 Ιατρογενής υπογλυκαιμία και νοσηρότητα Δεδομένα από την Ελλάδα Προοπτική μελέτη καταγραφής και παρακολούθησης Συμμετείχαν 8 Γενικά Νοσοκομεία ΓΝΑ Λαϊκό (2 κλινικές) ΓΝ Λαμίας ΓΝ Νίκαιας ΓΝ Λάρισας ΓΝ Τζάνειο ΓΝ Αγρινίου ΓΝ Κωνσταντοπούλειο ΓΝ Βόλου Εξετάστηκε η συχνότητα και τα χαρακτηριστικά των ατόμων με βαριά ιατρογενή υπογλυκαιμία στο ΤΕΠ Σύγκριση με ομάδα ελέγχου Μυλωνά Μ και συν. 13 ο Πανελλήνιο Διαβητολογικό Συνέδριο, Αθήνα, 2013

42 Λαμβανόμενα φάρμακα και Υπογλυκαιμία Σύγκριση με την ομάδα ελέγχου Μυλωνά Μ και συν. 13 ο Πανελλήνιο Διαβητολογικό Συνέδριο, Αθήνα, 2013 %

43 Υπογλυκαιμίες και αγωγή Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Μειώνουν τη συμμόρφωση του ασθενούς Εμποδίζουν την αύξηση δόσης αγωγής Κυρίως: σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη Το 20% όσων λαμβάνουν SUs θα έχουν τουλάχιστον ένα επεισόδιο σε περίοδο 6 μηνών Οι SUs μακράς δράσης είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες στους ηλικιωμένους Η υπογλυκαιμία από σουλφονυλουρίες αποτελεί κανονικά πάντα λόγο εισαγωγής στο νοσοκομείο για παρακολούθηση!! Amiel S. Diabet Med 2008 (ADA. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2013).

44 Οι υπογλυκαιμίες ΑΥΞΑΝΟΥΝ τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο Μείζονα μακροαγγειακά επεισόδια Θάνατος κάθε αιτιολογίας Diabetologia 2010 Sep, 53:2079 Ν Engl J Med 2010 Oct, 363:1410

45 επιβαρύνουν το καρδιαγγειακό Μεταβολή Μηχανισμοί Καρδιακός ρυθμός Αύξηση β 1 -αδρενεργικός Συστολική αρτηριακή πίεση Αύξηση α και β 2 -αδρενεργικοί Καρδιακή παροχή Αύξηση β 1 -αδρενεργικός ΗΚΓ Αναστροφή Τ β-αδρενεργικοί, Κατάσπαση ST Υποκαλιαιμία Παράταση QT Dead in bead φαινόμενο = αρρυθμία σχετιζόμενη με υπογλυκαιμία οδηγεί σε αιφνίδιο θάνατο

46 ΚΑΙ το Κόστος Άμεσο και Έμμεσο Κόστος ανά Υπογλυκαιμικό Επεισόδιο. ΗΠΙΟ ΜΕΤΡΙΟ ΣΟΒΑΡΟ Ιατρικό Κόστος 26,0 334, ,8 Ημέρες Απουσίας από την Εργασία (0,2) (0,3) (6,6) Έμμεσο Κόστος 37,0 45, ,6 Συνολικό Κόστος 63,0 380, ,4 Zhang Y et al. Jcomjournal 2010; Vol.17, no12:

47 Μείωση Βάρους: Αύξηση Προσδόκιμου Επιβίωσης Σε άτομα με ΣΔτ2 και ΒΜΙ>25 Kg/m 2 με βάση την απώλεια βάρους το 1 ο έτος θεραπείας Μέση Αύξηση Προσδόκιμου Επιβίωσης (Έτη) 8 kg απώλεια βάρους κατά το πρώτο έτος μετά τη διάγνωση 2,5 χρόνια αυξάνει την επιβίωση κατά Ασθενής που θα χάσει έστω και 1 kg τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας μπορεί να ζήσει 3-4 μήνες περισσότερο 2 kg απώλεια βάρους μπορεί να αυξήσει την επιβίωση κατά 6-8 μήνες Μείωση Βάρους (kg) τους πρώτους 12 μήνες από τη διάγνωση Προσαρμογή από Lean et al., 1990

48 Η Σιταγλιπτίνη είχε σημαντικά καλύτερη επίδραση στο Βάρος και την εμφάνιση Υπογλυκαιμιών ως προσθήκη σε Μετφορμίνη Μεταβολή Σωματικού Βάρους (kg) Μεταβολή Βάρους SU +1,1kg 2,5kg 1,5kg Σιταγλιπτίνη Ασθενείς με 1 Επεισόδιο (%) Υπογλυκαιμίες 32% P< % Εβδομάδες 0 52 η Εβδομάδα Μετφορμίνη και Σιταγλιπτίνη α (n=588) Μετφορμίνη και Σουλφονυλουρία β (n=584) α. Σιταγλιπτίνη (100mg/ημέρα) με Μετφορμίνη ( 1.500mg/ημέρα), β. Γλιπιζίδη Μέση διαφορά της μεταβολής βάρους μεταξύ των ομάδων την 52 η εβδομάδα (95% CI): 2,5kg [ 3,1, 2,0] (P<0,001) Μέση μεταβολή βάρους από τα αρχικά επίπεδα την 52 η εβδομάδα: Γλιπιζίδη=+1,1kg(n=416), Σιταγλιπτίνη= 1,5kg(n=389) (P<0,001) Προσαρμογή από Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

49 ADA & EASD: Γενικές Οδηγίες Αρχική Μονοθεραπεία. Αποτελεσματικότητα,(HbA 1c ) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Διπλός Συνδυασμός. Αποτελεσματικότητα,(HbA1c) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Τριπλός Συνδυασμός. Πιο περίπλοκες. στρατηγικές Ινσουλίνης. Inzucchi S.E. et al Diabetes Care 2012;35(6):

50 ADA & EASD: Αποφυγή Υπογλυκαιμίας Αρχική Μονοθεραπεία. Αποτελεσματικότητα,(HbA 1c ) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Διπλός Συνδυασμός. Αποτελεσματικότητα,(HbA1c) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Τριπλός Συνδυασμός. Πιο περίπλοκες. στρατηγικές Ινσουλίνης. Inzucchi S.E. et al Diabetes Care 2012;35(6):

51 ADA & EASD: Αποφυγή Αύξησης Βάρους Αρχική Μονοθεραπεία. Αποτελεσματικότητα,(HbA 1c ) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Διπλός Συνδυασμός. Αποτελεσματικότητα,(HbA1c) Υπογλυκαιμία Βάρος Παρενέργειες Κόστος Τριπλός Συνδυασμός. Πιο περίπλοκες. στρατηγικές Ινσουλίνης. Inzucchi S.E. et al Diabetes Care 2012;35(6):

52 Ασθενοκεντρική προσέγγιση στη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς Θεραπευτικές στρατηγικές σε: Ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

53 Σιταγλιπτίνη σε Ηλικιωμένους Ασθενείς με ΣΔτ2 Ισχυρή Αποτελεσματικότητα στην Ελάττωση της HbA 1C από τα Αρχικά Επίπεδα Μελέτη σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών ανεπαρκώς ρυθμισμένους με την υφιστάμενη θεραπεία, ελεγχόμενη με placebo Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) <8% 8% <9% Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Ανάλυση Υπο-ομάδων βάσει αρχικής HbA 1C n=68 0,5 n=20 0,9 9% 7,4 8,4 9,4 n=73 Σε Ηλικωμένους Ασθενείς: Ελάττωση της HbA 1C έως 1,6% επιπλέον σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα της υφιστάμενης θεραπείας (με προσαρμογή ως προς το placebo) 1,4 1,6 1,8 2,0 Σιταγλιπτίνη Μεταβολές προσαρμοσμένες με βάση το placebo 1,6 Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

54 Ασθενείς με Μέτρια/Σοβαρή Νεφρική Δυσλειτουργία: Ισχυρή Αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη Γλιπιζίδη αριθμητικά ισχυρότερη μείωση της HbA 1C Μελέτη Μη-Κατωτερότητας 54 εβδομάδων σε 277 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή δυσλειτουργία στους οποίους χορηγήθηκε Σιταγλιπτίνη ή Γλιπιζίδη. Αρχικά Επίπεδα HbA 1C (%) Γλιπιζίδη Σιταγλιπτίνη Μέση Μεταβολή HbA1c από τα Αρχικά Επίπεδα (LS) 0-0,1-0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0,6* Σιταγλιπτίνη (n=135) Γλιπιζίδη (n=142) 7,8% 7,8% n=142 n=135 0,8* Κύριο Τελικό Σημείο Το προκαθορισμένο όριο διαφοράς μη-κατωτερότητας ήταν 0,40% Η Διαφορά ήταν 0,2% με ισχυρότερη τη Σιταγλιπτίνη (95% CI) ( 0.3, 0.1) Σημαντική ελάττωση της HbA 1C από την 3 η ημέρα θεραπείας με Σιταγλιπτίνη Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν ήταν: Μέτρια ΝΔ (egfr 30 <50 ml/min) Σιταγλιπτίνη 50mg/ημέρα Γλιπιζίδη: έως 20mg/ημέρα Σοβαρή ΝΔ (egfr <30 ml/min) Σιταγλιπτίνη 25mg/ημέρα Γλιπιζίδη: έως 20mg/ημέρα * P<0,1 μη στατιστικά σημαντικό Η Μέση δόση της Γλιπιζίδης ήταν 7,7mg ημερησίως. Arjona Ferreira JC et al. Diabetes Care December 17.

55 Δείκτες μικρο-μακροαγγειακής νόσου ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ

56 Αντιδιαβητικά σκευάσματα από του στόματος: Ποιό σκεύασμα για ποιό στόχο; Επιλέξτε το κατάλληλο σκεύασμα με στόχο τη μειωμένη νεφρική λειτουργία egfr (ml/min/1.73 m 2 ) <15 sitagliptin 100 mg 50 mg 50 mg 25 mg 25 mg vildagliptin 100 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg saxagliptin 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg linagliptin 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg Μετφορμίνη Σουλφονυλουρί α 1000 mg, με προσοχή Γλινίδη Ρεπαγλινίδη Πιογλιταζόνη Έως 5 Ακαρβόζη Έως 25

57 Αναστολείς DPP-4 και ηπατική νόσος Έχει παρατηρηθεί: Αύξηση των επιπέδων του DPP-4 κατά τη λοίμωξη του ιού της ηπατίτιδας C που οδηγεί σε διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης Αύξηση των επίπεδων του DPP-4 στην NAFLD που συνδέεται με αυξημένη λιπογένεση και ηπατική βλάβη Μάλιστα οι συγγραφείς αναφέρουν για τη σιταγλιπτίνη: Ο αναστολέας DPP-4 βελτιώνει την ηπατική στεάτωση σε ποντίκια και ανθρώπους Αναφέρεται επίσης περίπτωση NAFLD που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με σιταγλιπτίνη και επιπλέον ότι η χορήγηση σιταγλιπτίνης βελτιώνει τόσο τα ηπατικά ένζυμα όσο και τη δομή των ηπατοκυττάρων σε ασθενείς με NAFLD Τα ευρήματα αυτά μπορεί να υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς DPP-4 βελτιώνουν την ηπατική βλάβη και τη διαταραχή της γλυκόζης σε ασθενείς με NAFLD Itou et al. World Journal of endocrinology. 2013; 19(15):

58 Αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας σε πάνω από ασθενείς 25 πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές μελέτες παραλλήλων ομάδων, με σιταγλιπτίνη διάρκειας έως 2 έτη Οι ασθενείς που έλαβαν Σιταγλιπτίνη εμφάνισαν ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ από αυτούς που δεν έλαβαν Σιταγλιπτίνη. Δεν υπήρξε συσχέτιση, με αυξημένο Καρδιαγγειακό Κίνδυνο,κακοήθειες ή παγκερατίτιδα. Engel et al. Diabetes Ther (2013) 4:

59 Συγκεντρωτική Ανάλυση 25 Τυχαιοποιημένων Μελετών Δεν Δείχνει Αύξηση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου με τη Σιταγλιπτίνη Engel S et al., Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 3. Υψηλότερος Κίνδυνος Εμφάνισης Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Σχετίστηκε με Σουλφουνυλουρίες vs Σιταγλιπτίνης

60 ΛΗΞΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 12 ος 2014 Μακροχρόνια μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων με Σιταγλιπτίνη Μακροχρόνια, καθοριζόμενη από τα επεισόδια μελέτη, με σκοπό την αξιολόγηση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων με προσθήκη σιταγλιπτίνης στη συνήθη αντιδιαβητική αγωγή έναντι της συνήθους αντιδιαβητικής θεραπείας μόνο. Σκοπός Αξιολόγηση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε Ασθενείς με ΣΔτ2 και Ιστορικό ΚΑΝ, υπό μακροχρόνια αγωγή με Σιταγλιπτίνη. Σχεδιασμός Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη ασφαλείας, ελεγχόμενη με placebo. Αριθμός ασθενών: Διάρκεια: 5 Έτη Ασθενείς >50 ετών με Ιστορικό ΚΑΝ και αρχική HbA 1C 6,5 8,0% Στην υφιστάμενη θεραπεία θα προστεθεί Σιταγλιπτίνη ή placebo. Κύριο Τελικό Σημείο Χρόνος έως το πρώτο επιβεβαιωμένο Καρδιαγγειακό Επεισόδιο*. Αριθμός επεισοδίων μέχρι το τέλος της μελέτης: >1.300 ΣΔτ2=Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2, ΚΑΝ=Καρδιαγγειακή Νόσος, HbA 1C =Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΕΜ=Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, ΑΕΕ=Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο. * Συνδυασμός Καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ ή ΑΕΕ ή Ασταθής Στηθάγχη που χρειάζεται νοσηλεία. Green J et al, Am Heart J 2013

61 Κόστος

62 ΚΟΣΤΟΣ: Ο ΣΔτ2 σχετίζεται με επιπλοκές, η αντιμετώπιση των οποίων είναι δαπανηρή IDF2013: Το παγκόσμιο κόστος που συνδέεται με το διαβήτη και τις επιπλοκές του ανήλθε σε τουλάχιστον 382 δισ. το 2013 και αναμένεται να ξεπεράσει τα 592 δισ. μέχρι το Άμεσες Δαπάνες Περίθαλψης για την αντιμετώπιση του Διαβήτη στην Ευρώπη 2 7% Αντιδιαβητική Αγωγή 55% Νοσηλεία σε Κλινική 93% του κόστους που σχετίζεται με την αντιμετώπιση του διαβήτη αφορά συνοδά νοσήματα και επιπλοκές. 2,3 73% αφορά Νοσηλεία. 20% θεραπεία για συνοδές παθήσεις*. 20% Άλλες Αγωγές* 18% Νοσηλεία σε Εξωτερικά Ιατρεία Μόνο το 7% της δαπάνης αφορά χορήγηση Αντιδιαβητικής Αγωγής. * Αφορούν συνοδές Παθήσεις (πχ: Υπερλιπιδαιμία, Υπέρταση κτλ) 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: IDF Jonsson B. et al. Diabetologia 2002;45(7):S5-S12 3. Stephens J.M. et al. J Manag Care Pharm 2006;12(2):

63 Το μέσο ετήσιο κόστος για το ΣΔτ2 στην Ελλάδα, ανεξάρτητα από την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων είναι (95% CI, ). Ρυθμισμένοι ασθενείς ( ) % Μη ρυθμισμένοι ασθενείς ( ) % Κόστος διαγνωστικών εξετάσεων 428,9 43,6 ( 70%) 720,2 45,9 Κόστος επισκέψεων 214,6 21,8 ( 85.5%) 408,2 26,0 Κόστος φαρμακευτικής θεραπείας 339,5 34,5 ( 29.7%) 441,5 28,1 Συνολικό μέσο ετήσιο κόστος , ,9 100,00 50% υψηλότερο κόστος θεραπείας για τους μη ρυθμισμένους ασθενείς

64 Κόστος φαρμάκου αναλωσίμων 2014 DPP4/ Metformin 50/850mg: ~ 50 DPP4 50mg x2/100mgx1/5mgx1: ~ 45 Ταινίες μέτρησης σακχάρου 50 : 25 Σκαρφιστήρες 50 : 6.5 Γλιμεπιρίδη 4mg (30): 7.5 Metformin 850mg: ,5

65 Εκτίμηση του κόστους Εκτίμηση κόστους - αποτελεσματικότητας Παράγοντες που αντιρροπούν (;) το αυξημένο κόστος των ινκρετινών Λιγότερες υπογλυκαιμίες Αυτοέλεγχος Νοσηρότητα/Θνησιμότητα Ουδέτερη ή ευνοϊκή επίδραση στο σωματικό βάρος Αντιμετώπιση παχυσαρκίας Νοσηρότητα/Θνησιμότητα Επίδραση στην εξελικτική πορεία της νόσου (;) Επίδραση στις επιπλοκές (;)

66 Pay Me Now or Pay Me Later

67

68 ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΊΝΗ: Σύνοψη. ΙΣΧΥΣ Ο ΙΣΧΥΡΟΣ Αναστολέας DPP-4 καθ όλο το 24ωρο, με μία δόση. Έχει αποδείξει Αποτελεσματικότητα μη-κατώτερη της Μετφορμίνης. Ισχυρή Αποτελεσματικότητα, ισάξια των SU για οποιαδήποτε αρχική HbA 1C Ισχυρή Επιπρόσθετη Αποτελεσματικότητα όταν προστίθεται σε οποιαδήποτε υφιστάμενη Αγωγή. ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ Πληθώρα μελετών που αποδεικνύουν την Αποτελεσματικότητα της Σιταγλιπτίνης. Ανάλυση 25 μελετών, συνολικά ασθενών διάρκειας έως 2 ετών με ΑΕ λιγότερες του placebo. ΕΜΠΕΙΡΙΑ Εγκεκριμένη σε 119 χώρες (και στις ΗΠΑ). Ηγέτης στην Αγορά των DPP-4 παγκοσμίως & στην Ευρώπη, με μερίδιο άνω του 70%. Περισσότερες από 54 εκατομμύρια συνταγές παγκοσμίως. Αναγνώριση με σημαντικές διεθνείς διακρίσεις.

69 Οδηγίες που δεν εφαρμόζονται είναι άχρηστες

70 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας