Κυκλοσπορίνη: θεραπευτικά σχήματα και τοξικότητα. Αγγελική Μπεφόν Επιμελήτρια Γ κλινική ΕΣΥ Νοσ. Ανδρέας Συγγρός

Κυκλοσπορίνη: θεραπευτικά σχήματα και τοξικότητα Αγγελική Μπεφόν Επιμελήτρια Γ κλινική ΕΣΥ Νοσ. Ανδρέας Συγγρός

Συμμετoχή σε μελέτες των εταιρειών Abbott, Amgen, Janssen Cilag.

Ένδειξη Επιλογή ασθενούς Μέτρια σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση Ειδικές μορφές: φλυκταινώδης, ακροφλυκταίνωση, ερυθροδερμική, ονυχία Παλαιότερη η θεώρηση για χρήση της μετά από φωτοθεραπεία, ρετινοειδή, ΜΤΧ. Στην καθημερινή πρακτική επιλέγεται η κατάλληλη για κάθε ασθενή θεραπεία, λαμβάνοντας υπ όψιν παράγοντες όπως: ηλικία φύλο πορεία και ενεργότητα της νόσου προηγούμενες θεραπείες συνοδά νοσήματα και θεραπείες έξαρση της νόσου ψωριασική αρθρίτιδα

Επιλογή ασθενούς Απόλυτες αντενδείξεις: νεφρική δυσλειτουργία αρρύθμιστη αρτηριακή πίεση σοβαρή λοίμωξη κακοήθεια στο παρόν ή παρελθόν!! Πιθανή εξαίρεση: βασικοκυτταρικό επιθηλίωμα ή ακανθοκυτταρικό επιθηλίωμα in situ κατόπιν επαρκούς θεραπείας. Σχετικές αντενδείξεις: προηγούμενες καρκινογόνες θεραπείες, ταυτόχρονη ανοσοκατασταλτική θεραπεία PUVA / ρετινοειδή / ΜΤΧ, μακροχρόνια χρήση ΜΤΧ, ταυτόχρονη νεφροτοξική θεραπεία, ηπατική νόσος, αλκοολισμός, επιληψία, εμβολιασμός με ζώντα εμβόλια. JDDG;2012-10(Suppl.2): S1-S95.

Δοσολογία Δοσολογία: 2.5-3mg/kg διηρημένο σε 2 δόσεις ημερησίως Έως 5mg/kg εάν μετά από 4-6 εβδομάδες δεν υπάρχει ικανή κλινική βελτίωση. Διακοπή του φαρμάκου σε περίπτωση που με τη μέγιστη δόση η κλινική εικόνα δεν βελτιώνεται στις επόμενες 4-6 εβδομάδες. JDDG;2012-10(Suppl.2):S1-S95

Πώς ξεκινάμε; προδευτικά αυξανόμενη δόση 2.5-3mg/kg για 2-3 εβδ 4mg/kg για 2-3 εβδ 5mg/kg Mέγιστο απόδοσης σε 8-16 εβδομάδες προδευτικά μειούμενη δόση 5mg/kg για 2-3 εβδ 4mg/kg για 2-3 εβδ 2.5-3mg/kg για 2-3 εβδ Ταχύτερο και καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα. Συνιστάται σε άτομα με βαριά ψωρίαση όπου η ταχεία αποτελεσματικότητα είναι επιθυμητή. Ανεκτικότητα ίδια και στα δύο σχήματα Yoon HS et al., J Dermatol Treat. 2007;18:286-90

Βραχύ διακοπτόμενο σχήμα Εναρξη με 2.5-3 mg/kg σταδιακά αυξανόμενη Χορήγηση αποτελεσματικής δόσης για 12 εβδομάδες. Grifiths CEM et al, BJD, 2004;150 9Suppl.17). 11-25 Συνήθης διάρκεια σχήματος 10-16 εβδομάδες οπότε και επιτυγχάνεται ικανό κλινικό αποτέλεσμα. Απότομη διακοπή οδηγεί σε υψηλότερα ποσοστά και σε ταχύτερη υποτροπή από την σταδιακή μείωση Ho VC, JAAD 2001;44:643-51, Mahrle G, JAAD 1995;32:78-88 Σταδιακή μείωση α) 1mg/kg κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες, β) 0.5-1mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Σε περίπτωση υποτροπής χορηγείται η προηγούμενη αποτελεσματική δόση. Μέσος χρόνος υποτροπής 119.5 ημέρες. Ho VC, JAAD 2001;44:643-51 30-40% των ασθενών 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας σημειώνεται επιδείνωση. Ho VC, JAAD 2001;44:643-51

Μακράς διάρκειας συνεχές σχήμα Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με αποτελεσματική δοσολογία, μείωση 50mg κάθε 4 εβδομάδες. Σε περίπτωση επιδείνωσης των βλαβών αύξηση της δόσης κατά 50mg και συνέχιση της θεραπείας με την ελάχιστη δόση συντήρησης Η συνήθης δοσολογία είναι 3-3.5mg/kg Μέγιστη διάρκεια θεραπείας τα 2 χρόνια. Πρέπει να δίνεται σε εξαιρετικές περιπτώσεις και αφού έχει εξεταστεί η πιθανότητα άλλης θεραπείας καθώς υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών συμπεριλαμβανομένου του δερματικού καρκίνου.

Κλινική εμπειρία Σε μελέτη διάρκειας 2 ετών βραχέος διακοπτόμενου σχήματος, οι ασθενείς βρισκόταν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη 43% του χρόνου και σε ύφεση το 60%.Ηο VC, JAAD 2001;44:643-51 Σε μελέτη 12 μηνών σύγκρισης διακοπτόμενης - συνεχούς θεραπείας με χαμηλή δοση συντήρησης, βρέθηκε χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής στη συνεχή θεραπεία. Νakayama J, A.Eur J Dermatol. 1996;6:341-43. Σε μελέτη σύγκρισης συνεχούς - διακοπτόμενης θεραπείας βρέθηκε ότι η συνεχής με την ελάχιστη δόση συντήρησης θεραπεία είναι αποτελεσματικότερη της διακοπτόμενης με κύκλους 12 εβδομάδων κατόπιν υποτροπής, αλλά στην 1 η περίπτωση η συνολική δόση είναι μεγαλύτερη.chaidemenos GC, J Eur Acad Dermatol Venereol.2007;21:1203-8. αριθμός θεραπευτικών κύκλων χρόνος υποτροπής.

Αποτελεσματικότητα Δοσοεξαρτώμενη (2.5-5mg/kg): α) Μετά απο12 εβδομάδες PASI 75 στο 50-70% των ασθενών PASI 90 στο 30-50% κατά μέσο όρο. β) Κλινικά σημαντική βελτίωση επιτυγχάνεται μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας γ) 1/3 των ασθενών παρουσιάζουν επιδείνωση 4 εβδομάδες μετά το τέλος του διακοπτόμενου σχήματος.

Συνδυαστικά σχήματα Οι συνδυαστικές θεραπείες δεν έχουν εκτενώς μελετηθεί. CsA + UV φωτοθεραπεία: ο συνδυασμός με UVΒ ή PUVA είναι αποτελεσματικός, αλλά σπάνια χρησιμοποιείται σήμερα λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Petzelbauer P, BJD. 1990;123:641-7, Franchi C. Int J Immunol Pharmacol. 2004;17:401-6. CsA + MTX Clark CM, BJD. 1999;141:279-82 CsA + Mycophenolate mofetil Ameen M, Clin Exp Dermatol. 2001;26:480-3 CsA + φουμαρικοί εστέρες Balasubramaniam P, BJD, 2004;150:741-6.

Συνδυαστικά σχήματα CsA + παράγωγα βιτ. D 3 : η συνεργιστική δράση επιτρέπει τη μείωση της δόσης της CsA και έτσι προτείνεται ο συνδυασμός. Οι Grossman et al, σε μελέτη 6 εβδομάδων σε 69 ασθενείς, με CsA 2mg/kg και ταυτόχρονη χρήση καλσιποτριόλης ή placebo τοπικά αναφέρουν PASI 90 στο 90% στην πρώτη ομάδα έναντι 12% στη δεύτερη. JDDG;2012-10-(Suppl.2):S1-S95

Αλλαγή στην κλασική θεραπεία Δεν υπάρχουν αυστηροί κανόνες στην κυκλική θεραπεία με CsA. Συνεργιστική δράση Συνιστάται συνήθως να έπεται θεραπείας με ρετινοειδή με μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων MTX Cyclosporine Retinoids PUVA Δεν θα πρέπει να ακολουθεί μετά από μακροχρόνια θεραπεία ΜΤΧ λόγω πιθανότητας εμφάνισης αυξημένων παρενεργειών. JDDG;2012-10(Suppl.2):S1-S95

Θεραπεία γέφυρα μεταξύ βιολογικών Για 4 εβδομάδες κατά μέσο όρο, μεταξύ διακοπής και έναρξης 2 βιολογικών παραγόντων. Συγχορήγηση κατά την έναρξη του δεύτερου βιολογικού παράγοντα και σταδιακή διακοπή της με 50/mg/εβδομάδα.

Πως ελέγχουμε τον ασθενή; ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ Έλεγχος ιστορικού: κακοήθεια νεφρική δυσλειτουργία ηπατική δυσλειτουργία σοβαρή λοίμωξη Φυσική εξέταση: αποκλεισμός δερματικού καρκίνου μέτρηση ΑΠ

Πως ελέγχουμε τον ασθενή;

Πως ελέγχουμε τον ασθενή; Έλεγχος αρτηριακής πίεσης ΕΝΑΡΞΗ: έλεγχος για πιθανή υπέρταση 140/90mmHg ΘΕΡΑΠΕΙΑ: κάθε 2 εβδομάδες για 2 μήνες και κάθε μήνα στη συνέχεια

Κλινική εμπειρία για ΑΠ 400 ασθενείς, διάρκεια παρακολούθησης 12 εβδομάδες Ho V.C. et al., BJD, 1999;141:283-291

Επίδραση στο νεφρό Δοσοεξαρτώμενη Xρονοεξαρτώμενη Αναστρέψιμη ή μη Cr 5-30% της αρχικής σε 1-10% των ασθενών, με 20% αυτών να παρουσιάζουν αύξηση ~30% νεφροτοξικότητα Clearance Cr ~ 20% Ουρία ~ 50% ασθενών Mg από 5-15% Ουρικό οξύ σε 5% των ασθενών Αρτηριακή υπέρταση στο 2-15% των ασθενών JDDG ; 2012-10 (Suppl):S1-S95

Νεφροτοξικότητα Οξεία μορφή: νεφρική αγγειοσύσπαση οφειλόμενη σε παθολογική απελευθέρωση αγγειοδραστικών ουσιών που οδηγεί σε αναστρέψιμη νεφρική δυσλειτουργία. Χρόνια μορφή: αγγειοσύσπαση, δομικές αλλαγές των αρτηριολίων και διάμεση σωληναριακή ίνωση, συχνά μη αναστρέψιμα. Η αλδοστερόνη φαίνεται να έχει ένα ρόλο στην παθογένεια της νεφροτοξικότητας και η σπιρολονακτόνη φαίνεται να είναι χρήσιμη στην πρόληψη.

Δείκτες νεφροτοξικότητας Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι η μειωμένη έκφραση των γονιδιακών δεικτών Slc12a3 και KS-Wnk1, προδιαθέτουν σε νεφροτοξικότητα διαμεσολαβούμενη από την κυκλοσπορίνη.

Δείκτες νεφροτοξικότητας Transplantation. 2011 Nov 15;92(9):993-8. doi: 10.1097/TP.0b013e31822fa495. Epithelial phenotypic changes detect cyclosporine in vivo nephrotoxicity at a reversible stage. Galichon P, Vittoz N, Xu-Dubois YC, Cornaire E, Vandermeersch S, Mesnard L, Hertig A, Rondeau E. Μελέτες δείχνουν επίταση του φαινομένου επιθηλιακής μεσεγχυματικής μετατροπής προκαλούμενο από την κυκλοσπορίνη, με πιθανό δείκτη την βιμεντίνη κ.ά. Σε πειράματα σε ζώα, άλλοι δείκτες που ανιχνεύονται πρώιμα είναι η καντχερίνη-1, το υπεροξείδιο της δισμουτάσης και η βινκουλίνη.o Connel S et al, Toxicol Appl Pharmacol.2001 Apr15;252(2) Έτσι περισσότερη έρευνα χρειάζεται για τη χρήση στην καθημερινή πρακτική δεικτών που να επιτρέπουν την έγκαιρη διάγνωση της νεφροτοξικότητας από κυκλοσπορίνη.

Επίδραση στο νεφρό Προσοχή στη συγχορήγηση αμινογλυκοσιδών, μακρολιδών, δοξυκυκλίνης, αζολών, σιπροφλοξασίνης, τριμεθοπρίμης, σουλφομεθοξαζόλης, αμφοτερικίνης, αντισυλληπτικών, ασυκλοβίρης, αντιφλεγμονωδών, φιμπράτης, στατινών, grapefruit. Προσοχή σε ηλικία 50 ετών λόγω πιθανής έκπτωσης νεφρικής λειτουργίας Απαιτούμενες ενέργειες συχνός εργ. έλεγχος (Cr, Clearance Cr>1 έτος χορήγησης) πιθανά μείωση της δόσης

Επίδραση σε ήπαρ - γαστρεντερικό Δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη Ναυτία, διάρροια, μετεωρισμός 10-30% χολερυθρίνη 10-80% τρανσαμινασών 30% λιπιδίων 1-10% Υπερπλασία ούλων 15% κίνδυνος εμφάνισης σε συγχορήγηση νιφεδιπίνης. Λόγω περιεκτικότητας 0.1g αλκοόλης σε κάθε 100mg φαρμάκου προσοχή στη χορήγηση σε ηπατική νόσο, αλκοολισμό

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Παραισθησία 40% αίσθημα καύσους στα άκρα Μυϊκό άλγος 10-40% Κεφαλαλγία 10-30% Τρόμος 2-20% Υπερτρίχωση < 5%

Κυκλοσπορίνη και λοιμώξεις Όπως και σε άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, σχετίζεται με λοιμώξεις από μικρόβια, παράσιτα, ιούς, μύκητες. Στην ψωρίαση αυτός ο αυξημένος κίνδυνος δεν διαφαίνεται να έχει σημαντικό ρόλο. Λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει έξαρση της ψωρίασης. Σε περίπτωση σοβαρής λοίμωξης, αυτή θα πρέπει να αποθεραπευθεί πριν την συνέχιση της θεραπείας με κυκλοσπορίνη

Προσοχή κατά τη χρήση Μείωση αποτελεσματικότητας αντισυλληπτικών με βάση προγεστερόνης Αυξημένος κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων σε συγχορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών. κίνδυνος μυοπάθειας με στατίνες Πιθανά λιγότερο αποτελεσματικός ο εμβολιασμός επιπλοκών στην κύηση

Εμπειρία στην κύηση Δεδομένα από 2400 κυήσεις (US National Transplantation Pregnancy Registry) 3% γενετικές ανωμαλίες παρόμοιο με γενικό πληθυσμό Δεν αυξάνει νεογνική θνητότητα Οχι νεφροτοξικό, ηπατοτοξικό για το έμβρυο Δεν είναι τερατογόνο, μεταλλαξιογόνο προεκλαμψίας, πρόωρου τοκετού, μειωμένου βάρους γέννησης.

Προτεινόμενοι χειρισμοί ανεπιθύμητων ενεργειών κρεατινίνης 30% της αρχικής α) ενυδάτωση β) μείωση της δόσης κατά 25% σε κρεατινίνης έως 50% γ) επανέλεγχος σε 30 ημέρες. δ) διακοπή επί επιμονής της διαταραχής κρεατινίνης 50% της αρχικής α) μείωση της δόσης στο 50% β) επανέλεγχος εντός 30 ημερών γ) διακοπή του φαρμάκου εάν κρεατινίνης 30% της αρχικής JDDG;2012-10(Suppl. 2):S1-S95

Προτεινόμενοι χειρισμοί ανεπιθύμητων ενεργειών ΑΠ 160/90mmHg σε 2 διαδοχικές μετρήσεις α) Χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής ή αύξηση δόσης β) Μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης κατά 25% επί επιμονής της διαταραχής γ) Διακοπή επί επιμονής της διαταραχής Αντιυπερτασική αγωγή Ανταγωνιστές ασβεστίου επιπέδων κυκλοσπορίνης Β blockers έξαρση ψωρίασης Αναστολείς ACE ή ανταγωνιστές ΑΤ2 υπερκαλιαιμία

Προτεινόμενοι χειρισμοί ανεπιθύμητων ενεργειών Υπομαγνησιαιμία: 200mg/d και μεμονωμένος επανέλεγχος απουσία νευρολογικής συμπτωματολογίας Υπερκαλιαιμία: δίαιτα πτωχή σε κάλιο και ενυδάτωση (2-3 λίτρα ημερησίως) μείωση κυκλοσπορίνης κατά 25% επί μη ανταπόκρισης!!προσοχή για καρδιακή αρρυθμία Υπερουριχαιμία: δίαιτα πτωχή σε πουρίνες και ενυδάτωση μείωση κυκλοσπορίνης κατά 25% επί μη ανταπόκρισης τρανσαμινασών ή ολικής χολερυθρίνης στο διπλάσιο του φυσιολογικού μείωση της κυκλοσπορίνης 25% και επανέλεγχος σε 1 μήνα Διακοπή σε μη ανταπόκριση χοληστερίνης ή τριγλυκεριδίων δίαιτα υπερλιπιδαιμίας μείωση κυκλοσπορίνης 25% Χορήγηση στατίνης ή φιμπράτης ΔΕΝ ενδείκνυται λόγω αλληλεπίδρασης

Κυκλοσπορίνη και κακοήθεια Η συχνότητα εξαρτάται από την έκταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής και προηγούμενες ή ταυτόχρονες θεραπείες όπως φωτοθεραπεία και ΜΤΧ. Ψωριασικοί ασθενείς που έχουν λάβει PUVA 1000J/cm 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης δερματικού καρκίνου και κυρίως ακανθοκυτταρικού επιθηλιώματος. Σε μελέτη παρακολούθησης 5 χρόνων με μέσο όρο χρήσης κυκλοσπορίνης 1.9 έτη, ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ήταν διπλάσιος του γενικού πληθυσμού κυρίως λόγω αύξησης μη μελανοκυτταρικού δερματικού καρκίνου Συγκεκριμένα αναφέρεται 6 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης μη μελανοκυτταρικού καρκίνου και κυρίως ακανθοκυτταρικού επιθηλιώματος, ειδικά σε ασθενείς που έχει προηγηθεί PUVA, MTX ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Paul CF et al., J Invest Dermatol 2003;120:211-6.

Κυκλοσπορίνη και κακοήθεια Σε μελέτη παρακολούθησης, ο κίνδυνος εμφάνισης ακανθοκυτταρικού επιθηλιώματος έχοντας προηγηθεί PUVA και ΜΤΧ, αυξάνεται κατά 7 φορές μετά την λήψη κυκλοσπορίνης για πρώτη φορά. Marcil I et al., Lancet. 2001; 358:1042-5. Σε μελέτη 272 ασθενών με μέσο χρόνο παρακολούθησης 10.9 έτη και χρήσης κυκλοσπορίνης τους 8 μήνες δεν αναφέρεται ανάπτυξη λεμφώματος και δερματικού καρκίνου, ενώ ο συνολικός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου ήταν ίδιος του γενικού πληθυσμού. Väkevä L et al., Acta Dermato-Venereologica, 2008; 88: 117-120.

Κυκλοσπορίνη και κακοήθεια Καλοήθεις λεμφοϋπερπλαστικές εξεργασίες, Β Τ λεμφωμάτων σε ψωριασικούς ασθενείς σποραδικές αναφορές. 7 ασθενείς με λέμφωμα δέρματος ή λεμφαδένων και καρκινώματα σχετιζόμενα με HPV.

Συμπερασματικά Στη μακρόχρόνια πέραν των δύο χρόνων χορήγηση, χρειάζεται εγρήγορση λόγω αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως νεφροτοξικότητα, υπέρταση, κακοήθεια. Προσοχή σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που μεταβάλλουν τη βιοδιαθεσιμότητα ή αυξάνουν τον κίνδυνο παρενεργειών. Ενδείκνυται ο συνδυασμός της, με ανάλογα βιταμίνης D 3 ή κορτικοστεροειδών τοπικά καθώς επιτρέπει τη μείωση της δοσολογίας. Η κυκλοσπορίνη είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο, ιδιαίτερα κατάλληλο για θεραπεία εφόδου. Λόγω της μεγάλης κλινικής εμπειρίας ο κίνδυνος παρενεργειών είναι προβλέψιμος.