Έγκαιρη ανίχνευση και πρόληψη βρογχογενούς καρκίνου Δρ Διαµαντής Α. Χλωρός Διευθυντής Πνευµονολογική Κλινική ΕΣΥ ΓΝΘ Γ. Παπανικολάου
Επιδηµιολογία βρογχογενούς Ca 1 η αιτία θανάτου από Ca σε άνδρες και γυναίκες Το κάπνισµα ευθύνεται στο 85-90% των περιπτώσεων Οι γυναίκες φαίνεται ότι κινδυνεύουν περισσότερο για τον ίδιο αριθµό καπνιζόµενων τσιγάρων Νοσηρότητα και θνησιµότητα Παγκοσµίως (2102) 1.830.000 νέες περιπτώσεις/έτος Παγκοσµίως (2008) 1.400.000 θάνατοι (2012) 1.590.000 θάνατοι 75% των ασθενών διαγιγνώσκονται µε προχωρηµένη νόσο Η 5-ετής πρόγνωση παραµένει πολύ χαµηλή (16%) Fitzmaurice C et al. JAMA Oncol 2015;1:505 - Siegel RL et al. CA Cancer J Clin 2015;65:5 Molina JR et al. Chest 2006;130:1211 - Siegel R et al. CA Cancer J Clin 2011;61:212
Ο επιπολασµός του καπνίσµατος στη Β. Ελλάδα (21.854 άτοµα ηλικίας 21-80 ετών) ΗΛΙΚΙΑ (Ετη) ΑΝΔΡΕΣ (ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ %) ΓΥΝΑΙΚΕΣ (ΚΑΠΝΙΣΤΡΙΕΣ %) 21-40 59,5 40,2 41-60 47,7 15 61-80 27,2 2,4 Sichletidis et al. Prim Care Respir J 2006; 15: 92
Πρόληψη και έγκαιρη ανίχνευση του βρογχογενούς Ca Η πρόληψη (διακοπή καπνίσµατος, prevention) µάλλον παρά η έγκαιρη ανίχνευση (screening) είναι η αποτελεσµατικότερη στρατηγική µείωσης του επιδηµιολογικού φορτίου Η επιτυχής αντικαπνισµατική εκστρατεία στις ΗΠΑ ήδη αποδίδει: νοσηρότητα και θνησιµότητα ελαττώνονται Όµως, ο επιπολασµός του καπνίσµατος είναι ακόµη υψηλός και σε ορισµένες χώρες αυξάνεται ακόµη Οι πρώην καπνιστές εξακολουθούν να κινδυνεύουν πολλά χρόνια µετά τη διακοπή CDC MMWR Morb Mort Wkly Rep 2012;61:889 Tong L et al. Cancer 1996;78:1004
Οφέλη και κίνδυνοι της ανίχνευσης ΟΦΕΛΗ Χαρακτηριστικά βρογχογενούς Ca Σχετικά υψηλός επιπολασµός Δια βίου κίνδυνος: 1/13 στους άνδρες, 1/17 στις γυναίκες Μεγάλη νοσηρότητα και θνησιµότητα Αναγνωρισµένος αιτιολογικός παράγων (στοχευµένος έλεγχος) Μακρύς χρόνος επώασης Αύξηση του ποσοστού ίασης (ανίχνευση σε πρώιµο στάδιο) Πιο περιορισµένες χειρουργικές εκτοµές ΚΙΝΔΥΝΟΙ Αύξηση άσκοπων βιοψιών και χειρουργικών επεµβάσεων σε ψευδώς θετικές εξετάσεις Κίνδυνοι από την ιοντίζουσα ακτινοβολία Ψυχολογικές επιπτώσεις στους εξεταζόµενους Ανίχνευση όγκων που δεν θα επηρέαζαν τη ζωή των ασθενών εάν δεν ανιχνεύονταν (υπερδιάγνωση) http://www.cancerresearchuk.org
Συνολική επιβίωση βρογχογενούς Ca ανάλογα µε το στάδιο της νόσου Κλινικό στάδιο Παθολογο-ανατοµικό στάδιο Goldstraw P et al. J Thorac Oncol 2007;2:706
Πρώιµη ανίχνευση µε ακτινογραφία θώρακος Παλαιότερες προσπάθειες έγκαιρης ανίχνευσης µε ακτινογραφία θώρακος ή ακτινογραφία µε κυτταρολογική πτυέλων δεν απέδωσαν 7 µεγάλες µελέτες από το 1960 και µετά οι 6 τυχαιοποιηµένες και µε µέγιστη παρακολούθηση 20 έτη Πρόσφατη µεγάλη καλά σχεδιασµένη µελέτη (PLCO trial) 154.942 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 55-74 ετών απλή ακτινογραφία ετησίως για 3 έτη και 13 έτη παρακολούθησης τυχαιοποιηµένη µε ελεγχόµενους και µάρτυρες ίδια επίπτωση Ca και στις δύο οµάδες (σχετικός κίνδυνος 1,05 µε 95% CI 0,98-1,12) καµία διαφορά στη θνησιµότητα συνολικά (σχετικός κίνδυνος 0,99 µε 95% CI 0,87-1,22) Manser R et al. Cochrane DatabaseSyst Rev 2013;6:CD001991 Oken MM et al. JAMA 2011;306:1865
The Lung Mayo Project Εντατικός έλεγχος ανίχνευσης µε ακτινογραφία θώρακος (ΑΚΤ) και κυτταρολογική πτυέλων (ΚΥΤ) σε 10.993 άνδρες καπνιστές Αρχικός έλεγχος και τυχαιοποίηση σε 2 οµάδες ελέγχου 1) ανά 4µηνο µε ΑΚΤ+ΚΥΤ ή 2) ετησίως κλινικά µε προαιρετική ΑΚΤ Παρακολούθηση επί 6 έτη (διάστηµα που αργότερα επεκτάθηκε) Αρχικά ανιχνεύθηκαν 91 Ca (0,8%) Μετά 6 έτη στην 1 η οµάδα 206 νέα Ca, στη 2 η 160 Μετά 20 έτη οι θάνατοι από Ca ήσαν περισσότεροι στην 1 η οµάδα (4,4/1000 ανθρωπο-έτη έναντι 3,9/1000) Περισσότερα Ca σε αρχικό στάδιο ανιχνεύθηκαν στην 1 η οµάδα Δεν υπήρξε ελάττωση των ανιχνευθέντων προχωρηµένων Ca Μεθοδολογικά µειονεκτήµατα 50% στην 2 η οµάδα υποβλήθηκαν σε ΑΚΤ κάποια στιγµή Η συµµόρφωση στην 1 η οµάδα ήταν 75% µόνο Δεν υπήρξε στην πράξη γνήσια οµάδα ελέγχου (όλοι έκαναν ΑΚΤ στην αρχή) Fontana RS et al. Am Rev Respir Dis 1984;130:561 Marcus PM et al. J Natl Cancer
Black WC. Cancer 2007;110:2370 Aberle DR et al. N Engl J Med 2011;365:395 Humphrey LL et al. Ann Intern Med 2013;159:411 Πρώιµη ανίχνευση µε CT θώρακος Η αποτυχία ελάττωσης της θνησιµότητας µε τη µέθοδο της ακτινογραφίας θώρακος οδήγησε σε δοκιµές ανίχνευσης Ca µε χαµηλής δόσης ακτινοβολίας (low dose) CT θώρακος (LDCT) Ήδη πολλές οδηγίες επιστηµονικών εταιρειών συνιστούν τη µέθοδο σε ορισµένους πληθυσµούς υψηλού κινδύνου Μόνον η National Lung Screening Trial (NLST) των ΗΠΑ αξιολογήθηκε ως κατάλληλη για την εξαγωγή συµπερασµάτων µέχρι στιγµής Τα αποτελέσµατα δείχνουν 20% µείωση της θνησιµότητας από βρογχογενές Ca µε την LDCT (δηµοσιεύτηκαν το 2011) Και άλλες µελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη
Η LDCT είναι µία εξέταση χωρίς σκιαστικό σε θέση µέγιστης εισπνοής για 25 sec µε πολυτοµικό αξονικό τοµογράφο και δόση ακτινοβολίας µικρότερη του 1/3 της απλής CT Η µελέτη NLST συνέκρινε την LDCT µε την απλή ακτινογραφία µια φορά το χρόνο για 3 χρόνια σε 53.454 άτοµα 55-74 ετών καπνιστές ή πρώην που διέκοψαν πριν από 15 έτη µε ιστορικό καπνίσµατος 30 py σε 33 ιατρικά κέντρα των ΗΠΑ Παρατηρήθηκε µείωση θνησιµότητας 20% στην οµάδα της LDCT Η συλλογή στοιχείων κάθε είδους από τη µελέτη συνεχίζεται
Αποτελέσµατα της NLST Ανιχνεύθηκαν 1.060 Ca (645/100.000 ανθρωπο-έτη) στην οµάδα της CT έναντι 941 (572/100.000) στην οµάδα της απλής ακτινογραφίας ανιχνεύθηκαν κυρίως (70%) Ca σταδίου Ι και ΙΙ συνολικά η ευαισθησία και η ειδικότητα της 93,8 και 73,4% (ενώ της Α/α 73,5 και 91,3%) Σηµειώθηκαν 247 θάνατοι στην οµάδα της CT 309 της Α/α θώρακος (20% µείωση της θνησιµότητας) σε 6,5 έτη παρακολούθησης Για να προληφθεί 1 θάνατος από Ca απαιτήθηκε έλεγχος 320 ατόµων Μεγάλος αριθµός (95%) ψευδώς θετικών εξετάσεων ελέγχου (LDCT) συνολικά 24,2% των CT ήσαν παθολογικές (και 6,9% των Α/α θώρακος) 297 άτοµα CT+ (και 121 Α/α+) χρειάστηκαν χειρουργική επέµβαση Μικρός αριθµός προληφθέντων θανάτων (73/100.000 ανθρωπο-έτη) Υψηλό το κόστος του προληπτικού ελέγχου (δεν έχει υπολογιστεί ακόµη µε ακρίβεια)
Επιπλοκές κατά τον διαγνωστικό έλεγχο για την πρώιµη ανίχνευση βρογχογενούς Ca Θετικός έλεγχος (649 άτοµα) Θωρακοτοµή, θωρακοσκόπηση, µεσαυλιοσκόπηση Διαγνωστικ ήεξέταση Μείζων επιπλοκή Ελάσσων επιπλοκή Θάνατος 509 71 81 5 Βρογχοσκόπηση 76 2 5 4 Βιοψία βελόνης 33 0 7 1 Καµία εξέταση 31 2 2 0 Μείζονες επιπλοκές: οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, καρδιαγγειακό ή θροµβοεµβολικό επεισόδιο, αναφυλαξία - Ελάσσονες: αιµορραγία/µετάγγιση, λοίµωξη/αντιβιοτικά, δύσπνοια, πόνος/ιατρική παρέµβαση Θάνατος: εντός 60 ηµερών από την εξέταση Aberle DR et al. N Engl J Med 2011;365:395
Επιπλοκές κατά τον διαγνωστικό έλεγχο για την πρώιµη ανίχνευση βρογχογενούς Ca Αρνητικός έλεγχος (17.053 άτοµα) Διαγνωστικ ήεξέταση Μείζων επιπλοκή Ελάσσων επιπλοκή Θάνατος Θωρακοτοµή, θωρακοσκόπηση, µεσαυλιοσκόπηση 164 9 13 2 Βρογχοσκόπηση 227 2 9 4 Βιοψία βελόνης 66 0 6 0 Καµία εξέταση 16.596 1 16 5 Aberle DR et al. N Engl J Med 2011;365:395
UpToDate Screening for lung cancer 10 Jan 2016 Μελέτες ανίχνευσης εν εξελίξει 7 παρόµοιες µελέτες µε την NLST τρέχουν στην Ευρώπη Μελέτη NELSON (σε Ολλανδία και Βέλγιο σε 15.822 άτοµα) Περιλαµβάνει και επιζώντες από βρογχογενές Ca > 5 έτη µετά τη διάγνωση Μελέτη DANTE (στην Ιταλία σε 2.472 άτοµα) Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST, 4.104 άτοµα) MILD (Multi-centric Italian Lund Detection Trial, 4.099 άτοµα) ITALUNG (Italian Lung Cancer CT Screening Trial) LUSI (German Lung Cancer Screening Intervention Study, 4.052 άτοµα) UKLS (UK Lung Cancer Screening Trial) Όλες περιλαµβάνουν πρώην ή ενεργούς καπνιστές, οµάδα ελέγχου αλλά διαφέρουν στη στρατηγική συµπερίληψης ατόµων και στον αριθµό των προγραµµατισµένων ελέγχων Σχεδιάζεται η ανάλυση όλων τους ως σύνολο
Μελλοντικές κατευθύνσεις PET-CT scan 2 µελέτες µε ετήσια LDCT που ακολουθήθηκε από PET-CT για την αξιολόγηση βλαβών 7 mm είχαν παρόµοια αποτελέσµατα Στη µία από αυτέ διαγνώστηκαν σωστά 19/25 αµφίβολα οζίδια Η ευαισθησία και η ειδικότητα ήσαν 69 και 91% αντίστοιχα Aν η αρνητική ΡΕΤ ακολουθείτο από αρνητική CT µετά 3 µήνες, η αρνητική προγνωστική αξία ήταν 100% (Pastorino U et al. Lancet 2003;362:593) Μη απεικονιστικές τεχνικές Μοριακή ανάλυση καρκινικών δεικτών στα πτύελα Αυτόµατη κυτταροµετρία πτυέλων Φθορίζουσα βρογχοσκόπηση Ανίχνευση VOCs (πτητικών οργανικών ενώσεων) στον εκπνεόµενο αέρα Γονιδιακή (genomics) και πρωτεϊνική (proteomics) ανάλυση βρογχοσκοπικών υλικών Μοριακοί δείκτες πρωτεϊνών ορού αίµατος (serum protein microarrays) UpToDate 2016 Jan 16
Χηµειοπροφύλαξη (chemoprevention) Ο κίνδυνος βρογχογενούς Ca παραµένει αυξηµένος ακόµη και 30 έτη µετά την διακοπή του καπνίσµατος Χηµειοπροφύλαξη (chemoprevention) είναι η πρόληψη ή επιβράδυνση του βρογχογενούς Ca µε τη χρήση διαιτητικών ουσιών ή φαρµάκων Διακρίνεται σε Πρωτογενή, σε υγιείς αυξηµένου κινδύνου Δευτερογενή, σε άτοµα µε προκαρκινικές βλάβες Τριτογενή, σε ασθενείς για την πρόληψη νέου πρωτοπαθούς όγκου Ενώ η πλούσια σε φρούτα και λαχανικά δίαιτα σχετίζεται µε µειωµένο κίνδυνο βρογχογενούς Ca, µέχρι στιγµής δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι οποιαδήποτε παρέµβαση, πέραν της διακοπής του καπνίσµατος, ελαττώνει τον κίνδυνο βρογχογενούς Ca Sporn MB. Cancer Res 1976;36:2699 Ito Y et al. J Epidemiol 2005;15 Suppl.2:S140
Πλούσια βιβλιογραφία, πολλές ελπίδες, πτωχά αποτελέσµατα NYAS 1993 Vol. 686 NYAS 1999 Vol. 889
Πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη µελέτη µε οµάδα µαρτύρων (placebo) σε 18.314 άνδρες καπνιστές νυν και πρώην και εργαζόµενους σε αµίαντο Χορηγήθηκαν 30 mg/d β-καροτενίου και 25.000 IU/d ρετινόλης (βιταµίνης Α) Μέση παρακολούθηση 4 ετών Ο σχετικός κίνδυνος 1,25 (95% CI 1,04-1,57 p=0,02) στην οµάδα παρέµβασης Η µελέτη διεκόπη 21 µήνες νωρίτερα από την προγραµµατισµένη ολοκλήρωσή της
Χηµειοπροφύλαξη του βρογχογενούς Ca Κύρια προληπτική πολιτική παραµένει η διακοπή του καπνίσµατος Η χηµειοπροφύλαξη έχει πιθανώς αξία σε πρώην καπνιστές Έχουν δοκιµαστεί πολλοί παράγοντες (βήτα καροτένιο, ρετινοειδή, σελήνιο, πολυ-βιταµίνες) χωρίς κανείς να αποδειχθεί αποτελεσµατικός σε µελέτες φάσης ΙΙΙ Το βήτα καροτένιο στην πράξη αύξησε τον κίνδυνο βρογχογενούς Ca Ορισµένες ουσίες (ιλοπρόστη-ventavis, πιογλιταζίνη-actos, σελεκοξίµπη-celebrex) πιο πρόσφατα έδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσµατα σε µελέτες φάσης ΙΙ Εφόσον µε την εφαρµογή της έγκαιρης ανίχνευσης µε CT αυξηθεί ο αριθµός των θεραπευόµενων σε πρώιµο στάδιο ασθενών, θα ανοίξει ο δρόµος και για µελέτες τριτογενούς πρόληψης
ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΙΑΤΡΟΥΣ Σε όλους τους καπνιστές πρέπει να συστήνεται εµφατικά να διακόψουν το κάπνισµα (η αποτελεσµατικότερη µέθοδος µείωσης του κινδύνου βρογχογενούς Ca) Σε όλους τους καπνιστές, νυν ή πρώην, πρέπει να εξηγούνται τα οφέλη και οι κίνδυνοι των µεθόδων ανίχνευσης βρογχογενούς Ca Σε άτοµα µε καλή υγεία και αυξηµένο κίνδυνο βρογχογενούς Ca, που έχουν πρόσβαση σε αντίστοιχες υπηρεσίες υγείας (για διάγνωση και θεραπεία) και εφόσον το κόστος δεν αποτελεί εµπόδιο, συνιστάται ετήσιος έλεγχος µε αξονική τοµογραφία χαµηλής δόσης (LDCT) σε πολυτοµικό τοµογράφο Τα κριτήρια είναι: ηλικία 55-74 έτη, ιστορικό καπνού 30 έτη ή διακοπή καπνού 15 έτη Τελευταίως συζητείται η επέκταση, υπό προϋποθέσεις, της ηλικίας ελέγχου µέχρι τα 80 έτη Στους πρώην καπνιστές δεν συνιστάται συνέχιση του ελέγχου πέραν της 15ετίας από τη διακοπή του καπνίσµατος Η απλή ακτινογραφία θώρακος είναι αναποτελεσµατική ως µέθοδος ανίχνευσης και δεν συνιστάται Η διατροφή όλων µας να εµπλουτιστεί µε φρούτα και λαχανικά
Ευχαριστώ για την προσοχή σας