Electron supply to the carbonyl oxygen by cleophilic attack Απόθεση ηλεκτρονίων στο καρβονυλικό οξυγόνο µε Πυρηνοφιλική προσβολή CA003 : chanisms ften eversible µηχανισµός συχνά είναι αµφίδροµος 6 ptions 6 Επιλογές & 1 ) no further rxn όχι περαιτέρο αντίδραση 2 ydration Υδρόλυση 2) Acetal formation Σχηµατισµός ακετάλης 3) Dehydration Αφυδάτωση 2 2 2 2 2 2
4) verall substitution Γενική υποκατάσταση X 5) Skeletal earrangement Σκελετική διαµόρφωση 6) Trapping Παγίδευση X X C 2 2 S S 2 CA004 2 S C 2 Electron Supply to xygen by deprotonation of a adjacent atom Απόθεση ηλεκτρονίων στο Οξυγόνο µε αποπρωτονίωση ενός γειτονικού ατόµου pk a C 2 3-5 15-19 Carboxylate ion Καρβοξυλικό ιόν C 2 16-18 2 35 Imides Ιµίδια α-c 10-12 2 C 20 CC 2 C 9 C 2 2 C Carboxamide ion Καρβαµιδικό ιόν 2 C Enolate ion Ενολικό ιόν
KET-EL TAUTMEISM ΤΑΥΤΟΜΕΡΙΣΜΌΣ ΚΕΤΟΝΗΣ-ΕΝΟΛΗΣ CA005 2 C 2 C Enol form Σχηµατισµός ενόλης 2 C 3 C Keto form Σχηµατισµός κετόνης Enolate ion Ενολικό ιόν Concerted or Stepwise mechanisms possible Ο µηχανισµός µπορεί να γίνει ταυτόχρονα ή σταδιακά Concerted: Ταυτόχρονα δ- δ Stepwise: Σταδιακά: Transition State Ενδιάµεση Κατάσταση Many Possibilities Πολλές Πιθανότητες E 2 C E E E 2 C
Structure & eactivity οµή & ραστικότητα Electronic & Steric factors Ηλεκτρονικοί & Στερικοί Παράγοντες CA006 eactivity at C= decreases Μείωση στη δραστικότητα του C= sp 2 to sp 3 (120 o to 109 o ) gives greater Internal Compression δίνει µεγαλύτερη Εσωτερική Συµπίεση α,β-unsaturated aldehydes and ketones α,β-ακόρεστες αλδεύδες και κετόνες C=C relatively unreactive to E but δ will accept SFT c - C=C σχετικά αδρανής σε E αλλά το δ θα δεχθεί ΜΑΛΑΚΑ c - β α δ reduced but will accept AD c - ασθενές δ αλλά θα δεχθεί ΣΚΛΗΡΑ c -
ydration Υδρόλυση Formaldehyde Φορµαλδεύδη 2, 20 o C Acetaldehyde Ακεταλδεύδη 2, 20 o C CA007 100 % 60 % Acetone Ακετόνη 2, 20 o C 100 % 2 18 18 ydrate Ενυδρίτης EWG help stabilise hydrate at equilibrium βοηθά στη σταθεροποίηση του ενυδρίτη κατά την ισορροπία 18 2 F 3 C Chloral hydrate: EWGs Χλοραλικός ενυδρίτης Acid or ase catalysed Κατάλυση µε οξύ ή βάση 2 A inhydrin: EWGs & -bonding Νινυδρίνη: EWGs & δεσµός- rds δ rds depends on strength of Σ[A] or Σ[] εξαρτάται από την ισχή του Σ[A] ή Σ[] δ- A 60 o 1,1-Dihydroxycyclopropane: increased angle strain on rehybridisation 1,1- ιυδροξυκυκλοπροάνιο: αύξηση γωνικής τάσης κατά τον υβριδισµό sp 3 (109 o ) to sp 2 (120 o ) Α - Β 2 rds δ δ-
emiacetal & emiketal Formation - Σχηµατισµός Ηµιακετάλης & Ηµικετάλης CA008 Similar to ydration Παρόµια µε την Υδρόλυση Subject to General Acid / ase Catalysis EWG stabilise adducts σταθεροποιηµένα προϊόντα eg. Glucose Γλυκόζη Aq. Soln Complex πλύπλοκο υδ. δ/µα α-d-glucopyranose α-d-γλυκοπυρανόζη ' ' ' (1 equiv.) (1 equiv.) emiacetal Ηµιακετάλη ' emiketal Ηµικετάλη Equilibria not as favourable for adducts as with ydration Η ισορροποία δεν ευνοεί τόσο τα προϊόντα όσο στην Υδρόλυση cf 0.5 for C / Et vrs 1.5 for C / 2 Fully eversible; always gives ve test for aldehyde despite low [C] Πλήρως αντιστρεπτή: πάντα δίνει θετικό αποτέλεσµα για αλδεύδη και σε µικρή[cο] 60 % Diastereoisomers ιαστερεοϊσοµερή 40 % strain free χωρίς τάση β-d-glucopyranose β-d-γλυκοπυρανόζη Pyran Πυράνιο intramolecular ενδοµοριακά Acyclic D-Glucose TACE only Ακυκλική D-Γλυκόζη µόνο ΙΧΝΗ 2 C α-d-glucofuranose α-d-γλυκοφουρανόζη 2 C Furan Φουράνιο Diastereoisomers ιαστερεοϊσοµερή Σ <1 % C In aq. Soln Σε υδ. δ/µα Spontaneous cyclic hemiacetal formation Αυθόρµητος σχηµατισµός κυκλικής ηµιακετάλης 2 C β-d-glucofuranose β-d-γλυκοφουρανόζη
Cyanohydrin Formation Σχηµατισµός Κυανυδρίνης CA009 or ketone ή κετόνη C C Cyanohydrin Κυανυδρίνη Lapworth 1903 pure C slow rxn! eeds base καθαρό αργή αντίδραση! Χρειάζεται βάση bp 26 o C LETAL Poison ften add ac (salt) appropriate Συχνά προστίθεται ac (άλας) απαραίτητο Η Generate in situ C Παραγωγή C isoelectronic with ισοηλεκτρονιακό µε C C acetylide ion ακετυλιδικό ιόν pk a = 25 a 2, 3 (l) sodamide 2 σοδαµίδη pk a 3 = 35 isulfite Addition, cf Sodium isulfite Προσθήκη δισουλφιδίου, πχ. ισουλφιδικό Νάτριο 3 Adds reversibly to aldehydes, less readily with methyl ketones, and barely with other ketones Αντιστρεπτή προσθήκη στις αλδεύδες, πιο γρήγορη µε µεθυλοκετόνες και απάνια µε άλλες κετόνες S 3 S 3 S Sulfonate salt Σουλφονικό άλας Large nucleophile Μεγάλο πυρηνόφιλο Selective Επιλεκτικό Attacks through S Προσβολή µέσω S o Catalyst Χωρίς καταλύτη In aqueous A or adducts revert back to aldehydes or ketones. Σε υδατικά ΗΑ ή Β τα προϊόντα µετατρέπονται πίσω στις αλδεύδες ή κετόνες Therefore, can extract aldehydes with aqueous bisulfate and regenerate with A or. Έτσι, µε υδρατικό σοθλφονικό άλας µπορούν να εκχυλιστούν οι αλδεύδες και να αναγεννηθούν µε ΗΑ ή Β Good trick for isolation of volatile aldehydes Καλή µεθοδος αποµόνωσης πτητικών αλδεϋδών
tal ydride eductions - Αναγωγές µεταλλικών υδριδίων CA010 Lithal (LA) Irreversible Αναντιστρεπτή or ketone ή κετόνη i) LiAl 4, TF ii) 3 work up a Sodium hydride Υδρίδιο του Νατρίου T nucleophilic reducing agent, acts as a strong base only! ΟΧΙ πυρηνοφιλικά αναγωγικά αντιδραστήρια, δρουν µόνο σαν ισχυρές βάσεις LiAl 4 mechanism complex. LA catalysis possibly involved! περίπλοκος µηχανισµός. Πιθανών να εµπλέκεται κατάλυση LA Al Li (LA) Al Li Al 3 Li Al Li Sterically ulky Ογκώδης οµάδα Stereoselective delivery Στερεοεκλεκτική διανοµή 4 3 Each step proceeds slower than previous Κάθε βήµα είναι πιο αργό από το προηγούµενο irreverible so no racemisation αναντιστρεπτή, έτσι όχι ρακεµοποίηση Camphor Καµφορά i) LiAl 4, TF ii) 3 work up less hindered face λιγότερη παρεµπόδιση orneol compressed product προϊόν µε στερεοχηµική τάση LA V. reactive DAGEUS Πολύ δαστικό ΕΠΙΚΙΝ ΥΝΟ educes also C 2, C, 2, epoxide etc Ανάγει επίσης C 2, C, 2, εποξείδια κλπ LiAl() 3 lithium alkoxyaluminium hydrides, less reactive! more selective! Υδρίδιο ακλοξυαλουµινικού λιθίου, λιγότερο δραστικό! πιο εκλεκτικό! LiAl 4 3 t-u Li[Al(t-u) 3 ] 3 2 educes aldehydes & ketones ut T C 2, C, 2 Ανάγει αλδεϋδες & κετόνες αλλά ΟΧΙ C 2, C, 2
tal ydride eductions - Αναγωγή µε Μεταλλικά Υδρίδια CA011 LA LA i) LA, Et 2, -10 o C ii) 3 85 % 15 % a 4, Sodium borohydride Βοροϋδρίδιο του Νατρίου MILDE & more selective than LA, & stable to protic solvents ΗΠΙΑ & πιο εκλεκτική από το LA & σταθερή σε προτικούς διαλύτες Most C 2, C etc stable, but not α,β-unsaturated ketones Τα περισσότερα C 2, C είναι σταθερά, αλλά όχι οι α,β-ακόρεστες κετόνες i) i) a 4 (xs) / Et ii) i) ii) ii) a 4 -CeCl 3 / (Luche eduction) i) 0 % ii) 100 % i) 100 % ii) 0 % Luche eduction relies on Internal Delivery of by ceric ion complex βασίζεται σε Εσωτερική Παροχή Η από σύµπλοκο δηµητρίου More Ce tricks - Περισσότερα τεχνάσµατα Ce Too Far Πολύ µακριά Aldehydes form Acetals faster than ketones Οι αλδεύδες σχηµατίζουν Ακετάλες πιο γρήγορα απ ότι οι κετόνες Ce 3 (LA) Aldehydes / ketones Αλδεύδες / Κετόνες or 2 emiacetals / emiketals Ηµιακετάλες / Ηµικετάλες or 2 Acetals / Ketals Ακετάλες / Κετάλες As C= consumed, equilibrium shifts to the left Όσο καταναλώνετε C=, η ισορροπία µεταβάλλετε προς τα αριστερά rxn driven to completion η αντίδραση οδηγείται σε ολοκλήρωση C C 2 C i) CeCl 3, aq Et ii) xs a 4, iii) 2 C iv) aq acl C C 2 C Unreactive to a 4 εν αντιδρούν µε a 4 Ce 3 Trapping Preferentially formed acetals Προτιµητέα παγίδευση Σχηµατισµός ακετάλων
erwein-ponndorf-verley eaction for non-volatile ketones Για µη πτητικές κετόνες CA012 i), i Pr Al(Pr i ) 3 ii) 3 Pr i i Pr Al Al i Pr i Pr ydrolysed on work up Υδρολύεται κατά την επεξεργασία distilled out, driving rxn equilibrium to the right µε απόσταξή του η ισορροπία της αντίδρασης οδηγείται στα δεξιά ppenauer xidation (opposite of MPV reduction) Οξείδωση ppenauer (αντίθετη της αναγωγής MPV) 2 C i), 2 C (xs), Al(u t ) 3 ii) 3 2 C= Cannizzaro eaction (150 years old!) - Αντίδραση Cannizzaro (150 χρονών!) Disproportionation rxn of aldehydes with strong alkali ισαναλογική αντίδραση των αλδευδών µε ισχυρό αλκάλιο α-c!, ot general! Όχι γενική! 2C i), a ii) 3 C 2 C 2 ydride transfer! - Μεταφορά υδριδίου! rds C 2 C 2 C 2 C 2 ig differences in C= reactivity can lead to "crossed reactions" Μεγάλη διαφορά στη δραστικότητα C= µπορεί να βοηθήσει σε "αντιδράσεις διασταύρωσης" i), a 2 C C C 2 C 2 ii) 3
Grignard eaction CA013 al Mg Mgal Grignards Pure & Dry reagents in Pure & Dry Et 2 or TF 3 Mgal Mgal Push-Pull mechanism (LA catalyism) µηχανισµός Mgal Mgal cf reduction by LA - πχ αναγωγή από LA α-c Side rxns Mgal Mgal 3 SM! β-c Side rxns ευτερεύων αντιδράσεις ydride transfer cf MPV reduction Μετατόπιση υδριδίου πχ. MPV αναγωγή MgCl ClMg 3 Example Παράδειγµα i Pr3 C i Pr2 C= i PrMgr 3 i Pr2 C C=C 2 C 3 C 2 C 3 i Pr 2 C= Solution! rganolithium reagents (AD cleophiles) Λύση! Οργανολιθικά αντιδραστήρια (ΣΚΛΗΡΑ Πυρηνόφιλα) i Pr2 C= i PrLi i Pr 3 C Also rganocerium reagents! Επίσης αντιδρασήρια ηµητρίου in situ preparation, less likely to give enol side reaction than Grignards παρασκευή in situ, λιπότερο πιθανό να δόσει αντίδραση ενολοποίησης απ ότι Grignards Mgr CeCl 3 CeCl 2 MgrCl u ucecl 2, TF, -78 o C good yields καλές αποδόσεις
Grignard eaction - Αντίδραση Grignard rganocuprate reagents (SFT cleophiles) Οργανοµεταλλικά Αντιδραστήρια Χαλκού (ΜΑΛΑΚΑ Πυρηνόφιλα) CA014 i) i) Mgr ii) Li AD Adds 1,2 iii) 2 CuLi SFT Adds 1,4 AD E SFT E ΣΚΛΗΡΟ ΜΑΛΑΚΟ Stereochemical aspects - Στερεοχηµικά Θέµατα b a b a ii) iii) Enantiomeric ratio 1:1 Αναλογία Εναντιοµερών 1:1 acemic mixture Ρακεµικό µίγµα If chiral centre exists near carbonyl Αν το χειρικό κέντρο είναι κοντά στο C= Diastereomers! ot formed in equal amounts ιαστερεοµερή! εν σχηµατίζονται σε ίσα ποσοστά 1 1 1 EVESILE additions cf Cyanohydrin suffer from TEMDYAMIC effects, affects ratio ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ προσθήκη πχ. Κυανιδρύνης υποφέρει από ΘΕΡΜΟ ΥΝΑΜΙΚΕΣ επιρροές, επιρεάζει την αναλογία IEVESILE additions cf LA, Grignards suffer from KIETIC effects, mainly STEIC ΑΝΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ προσθήκη πχ LA, Grignards υποφέρει από ΚΙΝΗΤΙΚΕΣ επιρροές, κυρίως ΣΤΕΡΙΚΕΣ CAMS ULE predicts stereoselectivity by proposing reactive conformatio Ο ΝΟΜΟΣ του GAMS προβλέπει τη στερεοεκλεκτικότητα προτείνοντας δραστικές διαµορφόσεις S M M ewman Projection S Προβολή ewman L S, M, L α-positions θέσεις L Least hindered face Λιγότερο παρεµποδισµένη µορφή L must be antiperiplanar to C= Το L πρέπει να έιναι αντιπαράλληλο προς το C= LA major 75 % minor 25 % κύριο προϊόν δευτερεύον προϊόν
Stereochemical aspects - Στερεοχηµικά θέµατα CA015 Crams ule only a guide, ELECTIC factors can give different results! Ο Νοµος του Cram είναι µόνο ο οδηγός, Ηλεκτρονικοί παράγοντες µπορούν να δόσουν διαφορετικά αποτελέσµατα! eg α-chelating groups 2 Mgr major κύριο 90 % minor 10 % δευτερεύον Crams ule Product! Προϊόν του Νοµου ule! Mg 2 Mg 2 ewman Projection Προβολή ewman Least hindered face Λιγότερο παρεµποδισµένη µορφή Crams ule: based on C= oxygen >> larger than, due to coordination to LA / βασισµένος στο C= οξυγόνο >>µεγαλύτερο από το, λόγο της ένταξης του µε το LA/ Therefore L as far as possible from C= 'Ετσι το L να είναι όσο πιο µακριά γίνεται από το C= ew improved Felkin-Anh Model, Lowest Energy Transition State predicts L equally far from C= and Νέο βελτιωµένο µοντέλλο Felkin-Anh, η χαµηλότερης ενέργειας κατάσταση µετάπτωσης προβλέπει L µακριά από το C= και predicts same result though! προβλέπει την ίδια αποτελεσµατική σκέψη! S L M L S M ewman Projection Προβολή ewman Least hindered face Λιγότερο παρεµποδισµένη µορφή