ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ

Εταιρεία Μελέτης Παραγόντων Κινδύνου για Αγγειακά Νοσήματα (Ε.Μ.Πα.Κ.Α.Ν.) ISSN: 2241-1739 ΕΠ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ιθεώρηση Κ αρδιοµεταβολικών ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ αραγόντωνκινδυνου ινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Edilys A.E.E. Τατοΐου 92, Μεταμόρφωση 14452

ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ-ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Διευθυντής Σύνταξης Κ. Τσιούφης Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Κ. Θωμόπουλος / Ι. Κυριαζής Σύμβουλοι Έκδοσης Ι. Ιωαννίδης / Ε. Χατζηαγγελάκη ΜΕΛΗ Α. Αλαβέρας Γ. Ανδρικόπουλος Χ. Δημοσθενόπουλος Ρ. Ευθυμιάδου Ε. Ζέρβας Α. Θανοπούλου Α. Κόκκινος Ν. Κομιτόπουλος Γ. Λάζαρος Α. Λαλούσης Β. Λαμπαδιάρη Λ. Λαναράς Σ. Λιάτης Κ. Μακρυλάκης Α. Μελιδώνης Ε. Μιχαλοπούλου Ε. Μπελιώτης Μ. Μπενρουμπή Σ. Μπούσμπουλας Ι. Οικονομίδης Σ. Παππάς Σ. Πατσιλινάκος Ν. Πατσουράκος Ε. Πολίτη Α. Ράπτης Δ. Ρίχτερ Κ. Σγούρος Ν. Τεντολούρης Π. Τσαπόγας Κ. Τσίγκος Σημείωση: Σε όλα τα δημοσιευόμενα άρθρα, οι απόψεις των συγγραφέων δεν είναι κατ ανάγκη σύμφωνες με θέσεις των μελών της Συντακτικής Επιτροπής Εκδότης Αθανάσιος Καλλιακμάνης Τατοΐου 92, Μεταμόρφωση 14452 Τηλ. 210 6195994 Fax. 210 6195726 e-mail: info@edilys.gr url: http://www.edilys.gr Υπεύθυνος τυπογραφείου Edilys Α.Ε.Ε. Τατοΐου 92, Μεταμόρφωση 14452 Τηλ. 210 6195994 Fax. 210 6195726 e-mail: info@edilys.gr url: http://www.edilys.gr Υπεύθυνη Διαφήμισης E. Aρφαρά Καλλιτεχνική επιμέλεια Σ. Φίλου Ιδιοκτήτης Εταιρεία Μελέτης Παραγόντων Κινδύνου για Αγγειακά Νοσήματα (Ε.Μ.Πα.Κ.Α.Ν.) Ιακ. Δραγάτση 8, 185 35 Πειραιάς (Όροφος 4 Γραφείο 9) Τηλ. / Fax. 210 4953646 e-mail: info@empakan.gr url: http://www.empakan.gr Υπεύθυνη Γραμματείας Τ. Κόντου ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Ε.Μ.Πα.Κ.Α.Ν. (2013-2014) Πρόεδρος Ιωάννης Κυριαζής Αντιπρόεδρος Ερυφίλη Χατζηαγγελάκη Γενικός Γραμματέας Ιωάννης Ιωαννίδης Ταμίας Αθανάσιος Λαλούσης Μέλη Χαρίλαος Δημοσθενόπουλος Ρωξάνη Ευθυμιάδου Kωνσταντίνος Θωμόπουλος Index Copernicus Journals Master List Τα άρθρα που δημοσιεύονται στο περιοδικό «Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου» αποτελούν πνευματική ιδιοκτησία του περιοδικού και δεν επιτρέπεται η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους χωρίς την έγγραφη άδεια του Διευθυντή Σύνταξης. Περιεχόμενα Από τη σύνταξη «Μετα-Έρευνα» στην Υπέρταση Κώστας Θωμόπουλος Καρδιολόγος, ΓΝΜΑ Έλενα Βενιζέλου Αντιμετώπιση υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας Δημήτριος Τσιαχρής, 1,2 Αθανάσιος Κορδαλής 1 1. Τμήμα Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης, Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Αθήνων, Αθήνα 2. Τμήμα Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης, Νοσοκομείο Υγεία, Αθήνα Ανθεκτικότητα στην κλοπιδογρέλη: έχει κλινική σημασία και για ποιούς; Νικόλαος Γ. Πατσουράκος Kαρδιολόγος - Εντατικολόγος, Επιμελητής Α, Υπεύθυνος Μονάδας Εμφραγμάτων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά Αλβουμινουρία και Υπέρταση το 2014: τι έχει αλλάξει 16 Κυριάκος Δημητριάδης Καρδιολόγος, Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο ΓΝΑ Η σύγχρονη αξία της μέτρησης του φορτίου ασβεστίου (Calcium Score) Ρωξάνη Ευθυμιάδου Διευθύντρια PET/CT, Αναπληρώτρια Διευθύντρια Τμήματος Αξονικής & Μαγνητικής Τομογραφίας, ΔΘΚΑ «Υγεία» Λοιμώξεις σε Διαβητικό πόδι. Νεότερα Δεδομένα 24 Κ. Β. Κοροβέσης Ιατρός, Ειδικός Παθολόγος με εξειδίκευση στις Λοιμώξεις, Επιμελητής Α ΕΣΥ Παθολογική Κλινική Γενικό Νοσοκομείο Κορίνθου Ο ρόλος των ροφημάτων με ολιγοθερμιδικά γλυκαντικά στην απώλεια σωματικού βάρους Ευθύμιος Καπάνταης Παθολόγος - Διαβητολόγος, Διευθυντής Τμήματος Διαβήτη - Παχυσαρκίας - Μεταβολισμού, Νοσοκομείο Metropolitan Ενδιαφέροντα άρθρα από τη διεθνή βιβλιογραφία ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: ΔΡ. Ι. ΚΥΡΙΑΖΗΣ 1, Ε. ΜΠΕΛΙΩΤΗΣ 2 1 Παθολόγος με εξειδίκευση στο Διαβήτη Διευθυντής ΕΣΥ - Α Παθολογική Κλινική Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας 2 Ειδικός Παθολόγος, Διαβητολογικό Πειραιά - Παχυσαρκία - Μεταβολισμός Επίπτωση των Παραγόντων Κινδύνου για Σοβαρή Υπογλυκαιμία σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 υπό Θεραπεία στο Ηνωμένο Βασίλειο - Μία Μελέτη Ασθενών-Μαρτύρων Diabetes Obes Metab 2014 Sep 01;16(9)801-811, SG Bruderer, M Bodmer, SS Jick, G Bader, RG Schlienger, CR Meier Επίδραση στο Καρδιαγγειακό Κίνδυνο των Στοχευμένων Θεραπειών για την Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη: Νιασίνη, Φιμπράτες, και Αναστολείς CETP: Μετα-Ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Κλινικών Μελετών Συμπεριλαμβανομένων 117.411 ασθενών BMJ 2014 Jul 18;349(xx)g4379, D Keene, C Price, MJ Shun-Shin, DP Francis 6 8 14 21 26 28 29 Οδηγίες προς τους Συγγραφείς 30 3

Εταιρεία Μελέτης Παραγόντων Κινδύνου για Αγγειακά Νοσήματα 9 ο (ΕΑΡΙΝΟ) ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ ÇΠρόληψη & Αντιμετώπιση των Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου: Πρακτικές ΟδηγίεςÈ Ξενοδοχείο ΑΜΑΛΙΑ Δελφοί, 20-23/2/2015 Υπό την Αιγίδα του International Chair on Cardiometabolic Risk (ΙCCR) & Ιατρικού Συλλόγου Φωκίδας Θα χορηγηθούν μόρια Συνεχιζόμενης Ιατρικής Εκπαίδευσης CME - CPD Credits ΟΡΓΑΝΩΣΗ Εταιρεία Μελέτης Παραγόντων Κινδύνου για Αγγειακά Νοσήματα Ιακ. Δραγάτση 8, Πειραιάς 185 35 ( Όροφος 4 - Γραφείο 9) Τ. & F. 210 4953646, Ε. info@empakan.gr W. www.empakan.gr ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ - ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - ΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Ε.Ε. Μαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα Τ. 210 7222 518, F. 210 7210 069 Ε. info@congressworld.gr, reception@congressworld.gr W. http://www.congressworld.gr

Aπό τη τη σύνταξη Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 «Μετα-Έρευνα» στην Υπέρταση Κώστας Θωμόπουλος Καρδιολόγος, ΓΝΜΑ Έλενα Βενιζέλου Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (RCTs) αποτελούν την καλύτερη μέχρι σήμερα προσέγγιση για την παροχή ενδείξεων στην καθ ημέρα κλινική πράξη. Στο πλαίσιο της υπέρτασης, η αντιυπερτασική θεραπεία αποτέλεσε την πρώτη μεταξύ όλων των καρδιαγγειακών θεραπειών (πολλά χρόνια πριν των θεραπειών για τη στεφανιαία νόσο και την καρδιακή ανεπάρκεια) που αποκάλυψε την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στα αποκαλούμενα «σκληρά καταληκτικά σημεία» νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η πρώτη παρατήρηση (όχι ένδειξη) ότι η φαρμακευτική αντιυπερτασική αγωγή ενδεχόμενα μειώνει τη θνησιμότητα, προέρχεται από τη μελέτη του Leishman το 1959 όπου ασθενείς με μη θεραπευόμενη υπέρταση είχαν επίπτωση θνησιμότητας 90% στην 5ετία, ενώ σε αυτούς που θεραπεύτηκαν με φάρμακα το ποσοστό υποχωρούσε στο 30%. 1 Ακολούθησε η πρώτη ελεγχόμενη μελέτη (μη τυχαιοποιημένη) από τον Hamilton (1964), όπου επίσης διαφάνηκε ότι η αντιυπερτασική αγωγή έχει θετικά αποτελέσματα στην επίπτωση καρδιαγγειακών συμβάντων. 2 Το 1966 δημοσιεύονται οι πρώτες τυχαιοποιημένες μελέτες από τους Wolff και Lindermans 3 καθώς και η μελέτη VΑ-1 στην οποία η μείωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) με φάρμακα προλαμβάνει 24 θανατηφόρα ή μη θανατηφόρα επεισόδια για κάθε 100 θεραπευόμενους ασθενείς με σοβαρή υπέρταση. 4 Από το 1966 μέχρι το 1992 δημοσιεύτηκαν 17 RCTs (47,653 υπερτασικοί ασθενείς), όπου συγκρίθηκε η αντιυπερτασική θεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου ή σπανιότερα έναντι λιγότερο ισχυρής αγωγής, όπου εδραιώθηκε ισχυρή ένδειξη ότι μείωση της ΑΠ με φάρμακα έχει ευεργετικές συνέπειες στην καρδιαγγειακή πρόγνωση. Όλες αυτές οι τελευταίες μελέτες, μετα-αναλύθηκαν από τους Collins και MacMahon το 1994, 5 οι οποίοι κατέληξαν στο ότι η φαρμακευτική θεραπεία που συνδυάζεται με μείωση της ΑΠ συσχετίζεται με λιγότερα θανατηφόρα και μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια. Οι αρχικές μελέτες υπέρτασης (μέχρι το 1985) πραγματοποιήθηκαν με θειαζιδικά διουρητικά, β-αναστολείς, μεθυλ-ντόπα, υδραλαζίνη και ρεζερπίνη. Έκτοτε χρησιμοποιήθηκαν νεότερες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων: αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Μειώνουν όμως οι νέες αυτές κατηγορίες των αντιυπερτασικών φαρμάκων τα καρδιαγγειακά συμβάντα ομοίως με τα παλαιότερα φάρμακα; Η διενέργεια μελετών των νεότερων φαρμάκων έναντι εικονικού φαρμάκου εκτός ειδικών καταστάσεων όπου τα παλαιότερα φάρμακα δεν είχαν μελετηθεί, δεν ήταν εφικτή για ηθικούς λόγους. Έτσι οι λύσεις ήταν είτε να μελετηθούν τα νέα φάρμακα σε ειδικές περιπτώσεις (ηλικιωμένοι, ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο) ή να χορηγηθούν σε υπόστρωμα ήδη λαμβανόμενης αντιυπερτασικής αγωγής αποτελούμενη από παλαιότερα φάρμακα (ως add-on θεραπεία), χωρίς όμως να υπάρχει ενδιαφέρον της επίδρασή τους στα επίπεδα της ΑΠ. Τέλος, ένα επιπρόσθετο πλαίσιο μελετών είναι η σύγκριση 2 διαφορετικών αντιυπερτασικών φαρμάκων (headto-head) που γίνεται υπό ανάλογες τιμές πτώσης της ΑΠ ως προς την σχετική μείωση επίπτωσης σκληρών καταληκτικών σημείων. Παρά τον πολύ μεγάλο αριθμό RCTs με πρωταγωνιστή την φαρμακευτική αντιυπερτασική αγωγή, παραμένουν αναπάντητα πολλά κλινικά ερωτήματα. Μεταξύ των ερωτημάτων αυτών είναι: ποια είναι τα επίπεδα της ΑΠ από τα οποία η αντιυπερτασική θεραπεία πρέπει να αρχίζει, ποιοι είναι οι στόχοι της ΑΠ υπό φαρμακευτική αγωγή και εάν τόσο τα επίπεδα έναρξης της αντιυπερτασικής θεραπείας όσο και οι στόχοι της ΑΠ επηρεάζονται από τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η απουσία ενδείξεων με βάση τις RCTs στα παραπάνω αυτά ερωτήματα αναγνωρίζεται στα πρόσφατα guidelines ESC/ESH 2013 και JNC-8. Meta-Research: το μετα-αναλυτικό εργαλείο Οι μετα-αναλύσεις έχουν αρκετούς περιορισμούς γιατί αναλύουν post-hoc δεδομένα και γιατί αντιμετωπίζουν προβλήματα όπως τα κριτήρια επιλογής των μελετών. Πολύ αυστηρά κριτήρια επιλογής μπορεί να συνδυαστούν με αποτελέσματα που ευνοούν αμφιβολίες για το τι θέλουν οι συγγραφείς να δείξουν, ενώ λιγότερο αυστηρά κριτήρια επιλογής μπορούν να συμπεριλάβουν μελέτες με αμφιβολίες στο σχεδιασμό και κακή ποιότητα δεδομένων. Παρά το ότι οι μετα-αναλύσεις δεν θα πρέπει να καθορίζουν το ανώτερο επίπεδο τεκμηρίωσης ενδείξεων, αποτελούν ένα πολύ ισχυρό στατιστικό εργαλείο υπολογισμού της μέσης επίδρασης κάποιας θεραπευτικής παρέμβασης (π.χ. αντιυπερτασική αγωγή). Επιπλέον, όταν οικοδομούνται πάνω σε κάποιο κλινικό ερώτημα, έχουν τη δυναμική ενδεχόμενης απάντησης στο προκαθορισμένο ερώτημα, πάντα έχοντας επίγνωση ότι οι μετα-αναλύσεις είναι επίτοκοι υποθέσεων και όχι αποδείξεων. 6 Σύγχρονη Θεώρηση Μετά την μετα-αναλύση των Collins και MacMahon το 1994, 5 ακολούθησαν διάφορες μετα-αναλύσεις από την BPLTT-Collaboration, η οποία με προοπτικό χαρακτήρα συμπεριλαμβάνει μελέτες μετά το 1995 και στηρίζεται σε στοιχεία από μεμονωμένους ασθενείς 6

«Μετα-Έρευνα» στην Υπέρταση μελετών στις οποίες έχει πρόσβαση (όχι σε όλες τις μελέτες). 7 Η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα είναι αυτή του Law και συνεργατών 8 που μελετά RCTs αντιυπερτασικών φαρμάκων όχι μόνο σε υπερτασικούς ασθενείς αλλά και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Πρόσφατα έγινε η διεξαγωγή σειράς μετα-αναλύσεων (C. Thomopoulos, G. Parati, A. Zanchetti) 9-12 μελετών υπέρτασης που πραγματοποιήθηκαν από το 1966 μέχρι το 2013, με σκοπό να απαντήσουμε στα παρακάτω μείζονα κλινικά ερωτήματα: 1. Εάν η αντιυπερτασική αγωγή με φάρμακα μειώνει όλους τους τύπους των θανατηφόρων και μηθανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβάντων σε ανάλογο βαθμό ή εάν κάποιας μορφής επεισόδια ευνοούνται περισσότερο από την μείωση της ΑΠ σε σχέση με κάποια άλλα. 2. Εάν η πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων είναι ανάλογη της μείωσης της ΑΠ (συστολικής, διαστολικής και πίεσης παλμού). 3. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για το εάν διαφορετικές κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων μειώνουν όλα ή μέρος σκληρών καταληκτικών σημείων; 4. Υπάρχουν ενδείξεις από τις RCTs που να δείχνουν ότι η μείωση των επιπέδων της ΑΠ συνδυάζεται με μείωση (σχετική και απόλυτη) της επίπτωσης συμβάντων αρχίζοντας από διαφορετικά στάδια (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) υπέρτασης; 5. Ποιό είναι το επίπεδο των τιμών συστολικής και διαστολικής ΑΠ που πρέπει να στοχεύουμε για να μειώσουμε στο μεγαλύτερο βαθμό την επίπτωση των επεισοδίων; 6. Είναι οι απόλυτες ή οι σχετικές μειώσεις του κινδύνου διαφορετικών καρδιαγγειακών καταληκτικών σημείων παρόμοιες ή όχι για διαφορετικά επίπεδα καρδιαγγειακού κινδύνου. Θα πρέπει η αντιυπερτασική θεραπεία να κατευθύνεται σε άτομα υψηλότερου μόνο κινδύνου εξασφαλίζοντας μεγαλύτερα απόλυτα κλινικά οφέλη; Οι απαντήσεις στα παραπάνω ερωτήματα μπορούν να βρεθούν στις 4 πρώτες εργασίες που έχουν δημοσιευτεί και αποτελούν μέρος μετα-έρευνας στην υπέρταση (hypertension meta-research). 9-12 Τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων συμφωνούν με ότι υποστηρίζεται στα τρέχοντα guidelines, απλά οι συστάσεις των οδηγιών σε αρκετές περιπτώσεις αποκτούν επιπρόσθετη ενίσχυση επιπέδου τεκμηρίωσης. Η σύγχρονη «μετα-έρευνα» στην υπέρταση σηματοδοτεί την ανάγκη για σχεδιασμό κλινικών μελετών που απαντούν ευθέως στα ερωτήματα-υποθέσεις των νέων μετα-αναλύσεων. 3. Wolff FW, Linderaman RD. Effects of treatment in hypertension: results of a controlled trial. J Chron Dis. 1966;19:227-240. 4. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mmhg. JAMA. 1967;202:1028-1034. 5. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertesnsive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull. 1994;50:272-298. 6. Zanchetti A. Hypertension meta-analyses: first rank evidence or second hand information. Nat Rev Cardiol. 2011;8:249-251. 7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000;356:1955-1964. 8. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis of 147 randomized trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. Br Med J. 2009;338:b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665. 9. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hypertens. 2014;32:2285-95 10. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 2. Effects at different baseline and achieved blood pressure levels - overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2014;32:2296-304. 11. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 3. Effects in patients at different levels of cardiovascular risk - overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2014;32:2305-14. 12. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs. Overview and meta-analyses. J Hypertens 2014: accepted for publication. Βιβλιογραφία 1. Leishman AWD. Hypertension treated and untreated: a study of 400 cases. Br Med J. 1959;1:1361-1368. 2. Hamilton M, Thompson EW, Wisniewski TKM. The role of blood pressure control in preventing complications of hypertension. Lancet. 1964;1:235-238. 7

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Αντιμετώπιση υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας Δημήτριος Τσιαχρής, 1,2 Αθανάσιος Κορδαλής 1 1. Τμήμα Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης, Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Αθήνων, Αθήνα 2. Τμήμα Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης, Νοσοκομείο Υγεία, Αθήνα Περίληψη Οι ταχυκαρδίες των οποίων το ηλεκτροπαθοφυσιολογικό υπόστρωμα βρίσκεται σε ανώτερο ανατομικό επίπεδο από το δεμάτιο του His και ξεπερνούν τις 100 σφύξεις ανά λεπτό ονομάζονται υπερκοιλιακές (ΥΚΤ). Εστιάζοντας στην κοιλιακή ανταπόκριση, κανείς μπορεί να ταξινομήσει τις επτά κλινικά σημαντικές ΥΚΤ σε διαγνωστικές και θεραπευτικές υποομάδες, λαμβάνοντας υπόψιν την εισβολή, την καρδιακή συχνότητα και τη ρυθμικότητα της ταχυκαρδίας. Η φλεβοκομβική ταχυκαρδία αποτελεί μακράν την πιο συχνή μορφή ΥΚΤ, χωρίς ωστόσο να αποτελεί παθολογική αρρυθμία αλλά συνήθως φυσιολογική απόκκριση σε υποκείμενο φυσιολογικό ή παθολογικό ερέθισμα. Η κολπική μαρμαρυγή είναι η πιο συχνή παθολογική ΥΚΤ και ο κολπικός πτερυγισμός η δεύτερη πιο συχνή παθολογική ΥΚΤ, οφείλονται δε σε δομική καρδιοπάθεια. Η ταχυκαρδία από επανείσοδο στον κολποκοιλιακό κόμβο (AVNRT), η ταχυκαρδία κολποκοιλιακής επανεισόδου (AVRT) και η κολπική ταχυκαρδία (AT) μοιράζονται πολλά κοινά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της απουσίας δομικής καρδιοπάθειας της ταχείας έναρξης, του εύρους της καρδιακής συχνότητας από 150 έως 250 σφύξεις το λεπτό και της ρυθμικότητας της κοιλιακής ανταπόκρισης. Λιγότερο συχνή ΥΚΤ είναι η πολυεστιακή κολπική ταχυκαρδία που προκαλείται από πολλαπλές έκτακτες κολπικές συστολές σε καταστάσεις υποξίας, αυξημένων ενδοκολπικών πιέσεων ή χρήσης φαρμάκων όπως η θεοφυλλίνη. Στη συγκεκριμένη ανασκόπηση περιγράφουμε τα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως επίσης και αλγορίθμους που συνεισφέρουν στη διαφορική τους διάγνωση και στην άμεση και βραχυπρόθεσμη αντιμετώπισή τους. Abstract Supraventricular tachycardia (SVT) is tachycardia having an electropatho logic substrate arising above the bundle of His and causing heart rates exceeding 100 beats per minute. By focusing on the ventricular response, one can assign the seven clinically relevant SVTs to diagnostic and therapeutic groups on the basis of the rapidity of onset, the heart rate, and the regularity of the tachycardia. Sinus tachycardia, by far the most common SVT, is not a pathologic arrhythmia but rather is an appropriate cardiac response to a physiological event. Atrial fibrillation is the most common pathologic SVT and atrial flutter is the second most common pathologic SVT. The three next most common supraventricular tachycardias - atrioventricular nodal reentrant tachycardia, atrioventricular reciprocating (reentrant) tachycardia, and atrial tachycardia - are often considered to be a triumvirate because they share many characteristics, including rapid onset, heart rates of 150 to 250 beats per minute, and regularity of the ventricular response. Multifocal atrial tachycardia occurs because of multiple atrial premature beats in an atrium poisoned by hypoxia, increased atrial pressure, and, perhaps most important, theophylline. This review focuses on the initial diagnostic and therapeutic approach as well as the long-term therapeutic management of supraventricular tachycardias. Εισαγωγή Οι ταχυκαρδίες των οποίων το ηλεκτροπαθοφυσιολογικό υπόστρωμα βρίσκεται σε ανώτερο ανατομικό επίπεδο από το δεμάτιο του His και ξεπερνούν τις 100 σφύξεις ανά λεπτό ονομάζονται υπερκοιλιακές (ΥΚΤ). Οι ασθενείς με συμπτωματικές ΥΚΤ χρήζουν άμεσης ιατρικής φροντίδας. Παρά την ευρέως διαδεδομένη αντίληψη ότι χρειάζεται ακριβής διάγνωση της ταχυκαρδίας πριν από την έναρξη της θεραπείας, η αλήθεια είναι ότι η άμεση θεραπεία μπορεί να κατευθυνθεί από τα χαρακτηριστικά της κοιλιακής ανταπόκρισης της ΥΚΤ. Εστιάζοντας στην κοιλιακή ανταπόκριση, κανείς μπορεί να ταξινομήσει τις επτά κλινικά σημαντικές ΥΚΤ σε διαγνωστικές και θεραπευτικές υποομάδες, λαμβάνοντας υπόψιν την εισβολή, την καρδιακή συχνότητα και την ρυθμικότητα της ταχυκαρδίας. Η φλεβοκομβική ταχυκαρδία αποτελεί μακράν την πιο συχνή μορφή ΥΚΤ, χωρίς ωστόσο να αποτελεί παθολογική αρρυθμία (με την εξαίρεση βέβεαια της απρόσφορης φλεβοκομβικης ταχυκαρδίας) αλλά συνήθως φυσιολογική απόκκριση σε υποκείμενο φυσιολογικό ή παθολογικό ερέθισμα. Η φλεβοκομβική ταχυκαρδία εισέρχεται και υφίεται προοδευτικά, είναι ρυθμική και δεν υπερβαίνει τη μέγιστη προβλεπόμενη για την ηλικία του ασθενούς καρδιακή συχνότητα (220 μείον ηλικία), ενώ πριν από κάθε QRS προηγείται P κύμα. Η κολπική μαρμαρυγή είναι η πιο συχνή παθολογική ΥΚΤ, προσβάλλοντας περισσότερους από τρία εκατομμύρια ασθενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες και πολύ περισσότερους παγκοσμίως [1]. Παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής είναι η μεγαλύτερη ηλικία, το ανδρικό φύλο, η υπέρταση και η υποκείμενη καρδιοπάθεια. Η κολπική μαραμαρυγή προκαλείται 8

Αντιμετώπιση υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας από πολλαπλά ηλεκτρικά μέτωπα που εμφανίζονται στον κόλπο ταυτόχρονα. Η αρρυθμία θεωρείται οξεία όταν εκδηλώνεται σε ασθενή που βρισκόταν σε φλεβόκομβο. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η καρδιακή συχνότητα μπορεί να μεταπηδήσει από τους 60 στους 160 παλμούς το λεπτό ή και περισσότερο, ενώ ο ασθενής συνήθως αντιλαμβάνεται αυτή τη μεταβολή. Αντιθέτως, στους ασθενείς με χρόνια κολπική μαρμαρυγή, η εκδήλωση ταχύτερης κοιλιακής ανταπόκρισης είναι πιο προοδευτική και συμβαίνει είτε ως προσαρμογή στην άσκηση είτε ως απάντηση σε στρεσογόνα ερεθίσματα. Σε κάθε περίπτωση η κοιλιακή ανταπόκριση είναι άρρυθμη και η κοιλιακή συχνότητα κυμαίνεται από 60 έως 220 σφύξεις το λεπτό, ανάλογα πάντα με την ηλικία του ασθενούς, τη λειτουργικότητα του κολποκοιλιακού κόμβου και τη λήψη φαρμάκων που επηρεάζουν τη λειτουργικότητά του. Η δεύτερη πιο συχνή παθολογική ΥΚΤ είναι ο κολπικός πτερυγισμός, ο οποίος οφείλεται στη δημιουργία ενός κυκλώματος επανεισόδου στο δεξιό κόλπο, γύρω από την τριγλώχινα βαλβίδα. Άτυποι πτερυγισμοί μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς με ιστορικό καρδιοχειρουργικής επέμβασης ή καρδιακής κατάλυσης. Ο κολπικός πτερυγισμός είναι ένας οργανωμένος ρυθμός που χαρακτηρίζεται από μία κολπική συχνότητα περίπου 280 με 300 συστολών το λεπτό, οι οποίες με 2:1 αγωγή στο επίπεδο του κολποκοιλιακού κόμβου οδηγούν σε κοιλιακή συχνότητα 140 με 150 συστολών το λεπτό. Σε καρδιακή συχνότητα 150 παλμών το λεπτό, τα πτερυγικά κύματα είναι συνήθως κρυμμένα μέσα στο Τ κύμα στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας, καθιστώντας δύσκολη τη διαφοροδιάγνωση του πτερυγισμού από άλλες ΥΚΤ. Ωστόσο, αυτή καθεαυτή η σταθερή συχνότητα των 150 παλμών το λεπτό είναι ενδεικτική αυτής της ταχυαρρυθμίας. Σε ασθενείς με νόσο του κολποκοιλιακού κόμβου ή που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργικότητά του, η κοιλιακή συχνότητα μορεί να είναι βραδύτερη από 140 με 150 παλμούς το λεπτό. Σε αυτές τις περιπτώσεις ο σφυγμός μορεί να είναι και άρρυθμος λόγω μεταβαλλόμενης κολποκοιλιακής αγωγής. Οι επόμενες τρεις πιο συχνές ΥΚΤ -η ταχυκαρδία από επανείσοδο στον κολποκοιλιακό κόμβο (AVNRT), η ταχυκαρδία κολποκοιλιακής επανεισόδου (AVRT) και η κολπική ταχυκαρδία (AT)- αντιμετωπίζονται ως μία τριανδρία, καθώς μοιράζονται πολλά κοινά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της ταχείας έναρξης, του εύρους της καρδιακής συχνότητας από 150 έως 250 σφύξεις το λεπτό και της ρυθμικότητας της κοιλιακής ανταπόκρισης. Αυτές οι υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες εμφανίζονται περίπου σε ένα στα 500 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες [2]. Η AVNRT είναι πιο συχνή ανάμεσα σε άτομα μεγαλύτερα των 20 ετών, ενώ η AVRT είναι συχνότερη στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η AT είναι η πιο σπάνια από τις τρεις αυτές ταχυκαρδίες. Η AVNRT προκαλείται από ένα κύκλωμα επανεισόδου που περιλαμβάνει τον κολποκοιλιακό κόμβο και τον κολπικό ιστό [3]. Σε ασθενείς με αυτού του τύπου την ταχυκαρδία, ο κολποκοιλιακός κόμβος έχει δύο οδούς, εκ των οποίων ο ένας άγει ταχέως και ο άλλος βραδέως. Η βραδεία οδός, η οποία ανατομικά βρίσκεται παράλληλα στην τριγλώχινα βαλβίδα, επιτρέπει τη συντήρηση ενός κυκλώματος επανεισόδου, καθώς η ηλεκτρική διέγερση καθυστερεί εντός αυτής της οδού, επιτρέποντας την αλληλοδιάδοχη ορθόδρομη εκπόλωση των κοιλιών και ανάδρομη εκπόλωση των κόλπων. Λόγω της σχεδόν ταυτόχρονης εκπόλωσης κόλπων και κοιλιών, τα P κύματα σπάνια φαίνονται στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας, αν και μπορεί να φαίνεται σαν συνέχεια του τελικού τμήματος του QRS συμπλέγματος, ειδικά στην απαγωγή V1. Η AVRT προκαλείται από την παρουσία δεματίου μυοκαρδιακού ιστού που διακόπτει τη φυσιολογική μόνωση μεταξύ κόλπων και κοιλιών στο επίπεδο των κολποκοιλιακών βαλβίδων. Τα δεμάτια μπορούν να άγουν τα ερεθίσματα είτε ορθόδρομα, είτε αντίδρομα, είτε και προς τις δύο κατευθύνσεις. Στις περιπτώσεις ορθόδρομης αγωγής στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας μπορεί να εμφανίζεται κύμα δ, το οποίο αποτελεί μία κόμβωση του αρχικού τμήματος του QRS συμπλέγματος, και αποδίδεται σε μερική εκπόλωση των κοιλιών από το ταχέως αγόμενο δεμάτιο, ενώ ακολουθεί η εκπόλωση της υπόλοιπης κοιλιακής μάζας από τον κολποκοιλιακό κόμβο. Το κύμα δ απουσιάζει όταν το δεμάτιο δεν έχει ορθόδρομη αγωγή και σε μερικούς ασθενείς με δεμάτιο στο ελεύθερο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας (καθώς η εκπόλωση των κοιλιών γίνεται μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου πριν η κολπική εκπόλωση φτάσει στο δεμάτιο). Οι ασθενείς που εμφανίζουν κύμα δ στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας και ταχυκαρδίες, έχουν το σύνδρομο Wolf - Parkinson - White. Σημειώνεται ότι για το σύνδρομο απαιτείται και η εκδήλωση ταχυκαρδίας και όχι μόνο η παρουσία κύματος δ στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας, έτσι ένας ασθενής με κύμα δ αλλά χωρίς ταχυκαρδίες δεν έχει το σύνδρομο, παραμένοντας ωστόσο σε κίνδυνο για εκδήλωση της ταχυκαρδίας μελλοντικά. Επί παρουσίας δεματίου τρεις ταχυκαρδίες μπορούν να προκληθούν: μία με στενά και ρυθμικά QRS συμπλέγματα (ορθόδρομη αγωγή μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου και αντίδρομη αγωγή μέσω του δεματίου), μία με ευρέα και ρυθμικά QRS (ορθόδρομη αγωγή μέσω του δεματίου και αντίδρομη μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου) και μία με άρρυθμα και ευρέα QRS συμπλέγματα (προδιεγερμένη κολπική μαρμαρυγή: κολπική μαρμαρυγή που άγεται στις κοιλίες και μέσω του δεματίου). Στην AVRT, η κολπική δραστηριότητα (P κύματα) μπορεί να φαίνεται μετά το σύμπλεγμα QRS, αν και συχνά κρύβεται μέσα στο κύμα Τ. Σε περίπτωση κολπικής μαρμαρυγής και δεματίου με δυνατότητα ορθόδρομης αγωγής, η κοιλιακή συχνότητα μπορεί να γίνει πολύ γρήγορη και να εκφυλιστεί σε θανατηφόρες κοιλιακές αρρυθμίες. 9

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Πίνακας 1. Ταξινόμηση των υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών ανάλογα με την έναρξη, την καρδιακή συχνότητα, τη ρυθμικότητα της ταχυκαρδίας και ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά. ΥΚτ αίτια Ρυθμικότητα Συχνότητα Έναρξη Κολπική δραστηριότητα Ανταπόκριση σχέση P-QRS στην αδενοσίνη Φλεβοκομβική Σήψη, Ρυθμική 220-ηλικία Σταδιακή P πριν από QRS Παροδική ταχυκαρδία αναιμία ασθενούς επιβράδυνση υπογκαιμία Διέγερση ΣΝΣ Κολπική Δομική Άρρυθμη 100-220 Απότομη Μαρμαρυγικά Παροδική μαρμαρυγή καρδιοπάθεια, ή σταδιακή κύματα, απουσία επιβράδυνση πνευμονικές νόσοι (επί χρονίας ΚΜ) σχέσης P με QRS κοιλιακής συχνότητας Κολπικός Δομική Ρυθμική 150 Απότομη Πτερυγικά κύματα, Παροδική πτερυγισμός καρδιοπάθεια (άρρυθμη επί συνήθως 2:1 επιβράδυνση μεταβαλλόμενης κοιλιακής κολποκοιλιακής συχνότητας αγωγής) AVNRT Καμία Ρυθμική 150-250 Απότομη Χωρίς εμφανή Τερματισμός κολπική δραστηριότητα AVRT Σπάνια νόσος Ρυθμική 150-250 Απότομη P μετά από QRS Τερματισμός Ebstein Κολπική Δομική Ρυθμική 150-250 Απότομη P πριν από QRS Τερματισμός ταχυκαρδία καρδιοπάθεια στο 60% Πολυεστιακή Πνευμονικές Άρρυθμη 100-150 Σταδιακή Εναλλασόμενα P Καμία κολπική νόσοι, πριν από QRS ταχυκαρδία χρήση θεοφυλλίνης Η ΑΤ είναι μία εστιακή ταχυκαρδία, η οποία μπορεί να οφείλεται είτε σε κύκλωμα μικροεπανεισόδου είτε σε αυτοματισμό. Υπάρχουν δύο ξεχωριστά χαρακτηριστικά για την ΑΤ: πρώτον μπορεί να συμβαίνει σε επαναλαμβανόμενες βραχείες ριπές και δεύτερον εμφανίζει κατά την εισβολή της περίοδο εισαγωγής, κατά την οποία η κολπική συχνότητα αυξάνει κατά τα πρώτα 5 με 10 δευτερόλεπτα και στη συνέχεια σταθεροποιείται. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας δείχνει ένα P κύμα να προηγείται πριν από κάθε QRS σύμπλεγμα, παρότι σε μεγάλες ταχύτητες το P κύμα μπορεί να χάνεται μέσα στο Τ κύμα. Λιγότερο συχνή ΥΚΤ είναι η πολυεστιακή κολπική ταχυκαρδία που προκαλείται από πολλαπλές έκτακτες κολπικές συστολές σε καταστάσεις υποξίας, αυξημένων ενδοκολπικών πιέσεων ή χρήσης φαρμάκων όπως η θεοφυλλίνη. Ο ρυθμός είναι ακανόνιστα άρρυθμος και στο ηλεκτροκαρδιογράφημα P κύματα μη φλεβοκομβικής μορφολογίας προηγούνται πριν από κάθε QRS (απαιτούνται P κύματα με τουλάχιστον τρεις διαφορετικές μορφολογίες για την διάγνωση). Οι υπόλοιπες ΥΚΤ είναι τόσο σπάνιες που δύσκολα κάποιος κλινικός θα τις συναντήσει στη διάρκεια της καριέρας του. Η κομβική ταχυκαρδία είναι εξαιρετικά σπάνια στους ενήλικες αλλά συχνότερη σε νεογνά. Δύο άλλοι τύποι ασυνήθιστων ταχυκαρδιών είναι η παροξυσμική κομβική αντίδρομη ταχυκαρδία και η ταχυκαρδία που προκαλείται από δεμάτιο τύπου Mahaim. Στην παροξυσμική κομβική αντίδρομη ταχυκαρδία, ένα δεμάτιο κοντά στον κολποκοιλιακό κόμβο έχει τη δυνατότητα μόνο αντίδρομης αγωγής. Το χαρακτηριστικό αυτής της ταχυκαρδίας είναι ότι συχνά είναι ασταμάτητη και μπορεί να προκαλέσει διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Όσον αφορά το δεμάτιο Mahaim, αυτό ξεκινά από το πλάγιο τοίχωμα του δεξιού κόλπου και καταλήγει στο άπω τμήμα του δεξιού σκέλους, προκαλώντας μία ταχυκαρδία επανεισόδου με ευρέα QRS από ορθόδρομη αγωγή μέσω του δεματίου και αντίδρομη αγωγή από τον κολποκοιλιακό κόμβο. Διαφορική διάγνωση υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών Η αρχική προσέγγιση στη διαφορική διάγνωση των ΥΚΤ πρέπει να στηρίζεται στα χαρακτηριστικά της κοιλιακής ανταπόκρισης αυτών και όχι στην κολπική εκπόλωση και πως αυτή εμφανίζεται στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Το πρώτο βήμα είναι να προσδιορίσουμε αν το QRS είναι στενό ή διευρυσμένο. Στη συνέχεια πρέπει να προσδιοριστεί η ρυθμικότητα. Η ρυθμικότητα χαρακτηρίζεται από διακύμανση μικρότερη του 10% μεταξύ διαδοχικών QRS, αν και στις περισσότερες ρυθμικές ταχυκαρδίες η διακύμανση είναι μικρότερη και από 5%. Τέλος, αξιολογούμε την έναρξη και την αποδρομή της ταχυκαρδίας καθώς και τη συχνότητα της κοιλιακής ανταπόκρισης. 10

Αντιμετώπιση υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας Υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες με στενά QRS συμπλέγματα Μόνο μετά τον περιορισμό της διαφορικής διάγνωσης με βάση τα χαρακτηριστικά που περιγράψαμε παραπάνω προχωράμε στην εκτίμηση της κολπικής δραστηριότητας. Τα P κύματα προηγούνται του συμπλέγματος QRS στην φλεβοκομβική ταχυκαρδία, την κολπική ταχυκαρδία και την πολυεστιακή κολπική ταχυκαρδία, ενώ ακολουθούν το QRS σύμπλεγμα στην AVNRT και AVRT. Στις ταχυκαρδίες με πολύ υψηλή κοιλιακή συχνότητα (ΑΤ, AVNRT, AVRT), τα P κύματα μπορεί να μην είναι εμφανή λόγω αλληλοεπικάλυψης με τα Τ κύματα. Ο κολπικός πτερυγισμός με 2:1 κολποκοιλιακή αγωγή μπορεί εύκολα να εκληφθεί λανθασμένα ως φλεβοκομβική ταχυκαρδία ή κολπική ταχυκαρδία, επειδή τα πτερυγικά κύματα κρύβονται από τα Τ κύματα. Ωστόσο, σταθερή κοιλιακή συχνότητα στις 150 σφύξεις το λεπτό πρέπει να θέτει την υποψία του κολπικού πτερυγισμού. Τέλος, η απάντηση στη χορήγηση αδενοσίνης μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας. Υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες με ευρέα QRS συμπλέγματα Οι ταχυκαρδίες με ευρέα QRS συμπλέγματα μπορεί να είναι τόσο κοιλιακής όσο και υπερκοιλιακής προέλευσης με αλλόδρομη αγωγή, η οποία οφείλεται είτε σε νόσο του His - Purkinje, όπως αποκλεισμός αριστερού ή δεξιού σκέλους, είτε σε παρουσία δεματίου (σύνδρομο Wolff - Parkinson - White), είτε σε βηματοδοτούμενη κοιλιακή διέγερση. Οι ταχυκαρδίες με ευρέα QRS μπορεί να είναι τόσο ρυθμικές όσο και άρρυθμες. Οι ρυθμικές περιλαμβάνουν τόσο την κοιλιακή ταχυκαρδία όσο και ρυθμικές υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες, ενώ οι άρρυθμες περιλαμβάνουν τις άρρυθμες κοιλιακής προελεύσεως όπως την πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes) και την κοιλιακή μαρμαρυγή και τις άρρυθμες υπερκοιλιακές. Άμεση αντιμετώπιση υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών Υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες με στενά QRS συμπλέγματα Στόχος της άμεσης αντιμετώπισης είναι σε κάθε περίπτωση η διακοπή της ταχυκαρδίας, ανεξάρτητα εάν εμφανίζεται με στενά ή ευρέα συμπλέγματα (Εικόνα 1). Οι βαγοτονικοί χειρισμοί και η χρήση αδενοσίνης είναι χρήσιμοι για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των υπερκοιλιακών αρρυθμιών με στενά QRS συμπλέγματα [4]. Οι βαγοτονικοί χειρισμοί -συμπεριλαμβανομένου του χειρισμού Valsalva, της μάλαξης του καρωτιδικού βολβού, του σκυψίματος και της βύθισης του προσώπου σε κρύο νερό- ενεργοποιούν το παρασυμπαθητικό και επιβραδύνουν τον κολποκοιλιακό κόμβο. Η μάλαξη του καρωτιδικού βολβού δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικών πλακών στις καρωτίδες. Η προκαλούμενη επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας συχνά επιβεβαιώνει τη Εικόνα 1. Αλγόριθμος άμεσης αντιμετώπισης υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών 11

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 διάγνωση της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας, κολπικής μαρμαρυγής ή κολπικού πτερυγισμού, ενώ συχνά τερματίζει την AVNRT και AVRT. Η αδενοσίνη, ένα πολύ βραχείας δράσης ενδογενές νουκλεοτίδιο που καταστέλει την αγωγή στον κολποκοιλιακό κόμβο, τερματίζει σχεδόν όλες τις AVNRT και AVRT όπως και έως το 80% των ΑΤ. Η αδενοσίνη πρέπει να χορηγηθεί ταχέως σε δόση 6 mg ακολουθούμενη από bolus 20 ml ορού. Καθώς το φάρμακο επηρεάζει τόσο την ενδοκολπική όσο και την ενδοκοιλιακή αγωγή, μπορεί να προκληθεί κολπική μαρμαρυγή σε 12% των περιπτώσεων και μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σπανιότατα, καθιστώντας απαραίτητη τη διαθεσιμότητα monitor και απινιδιστή [5]. Σε περιπτώσεις χορήγησης από κεντρικό καθετήρα συνιστάται η χρήση 3 mg αδενοσίνης, ενώ το φάρμακο δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βρογχόσπασμο. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι το σφίξιμο στο στήθος, η έξαψη και το αίσθημα αφανισμού. Σε περίπτωση αποτυχίας της αδενοσίνης, προτείνεται η χρήση ενδοφλέβιας βεραπαμίλης σε σχέση με την διλτιαζέμη και τους β-αποκλειστές. Η ενδοφλέβια χορήγηση βεραπαμίλης επίσης επιβραδύνει τον κολποκοιλιακό κόμβο, ωστόσο επειδή συχνά προκαλεί υπόταση είναι φάρμακο δεύτερης εκλογής στα τμήματα επειγόντων. Η ηλεκτρική καρδιομετατροπή μπορεί να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή για ασταθείς αιμοδυναμικά ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην αδενοσίνη και τη βεραπαμίλη. Οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες σπάνια χρειάζονται στην πρώιμη αντιμετώπιση αυτών των ασθενών και έχουν ένδειξη μόνο στην αντιμετώπιση αρρυθμιών που προκαλούν αιμοδυναμική αστάθεια και δεν ανταποκρίθηκαν σε ηλεκτρική καρδιομετατροπή. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η προκαϊναμίδη και η ιμπουτιλίδη μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες με ευρέα QRS συμπλέγματα Η αδενοσίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαφορική διάγνωση των ρυθμικών ταχυκαρδιών με ευρέα QRS συμπλέγματα, εφόσον υπάρχουν τα κλινικά στοιχεία που μαρτυρούν την ύπαρξη υπερκοιλιακής έναντι κοιλιακής ταχυκαρδίας, καθώς οι άρρυθμες ταχυκαρδίες με ευρέα QRS μπορεί να καθίστανται ασταθείς (Εικόνα 1). Οι δυνητικοί κίνδυνοι περιλαμβάνουν την επιτάχυνση της αγωγής διαμέσου δεματίου όταν η υποκείμενη αρρυθμία είναι κολπική μαρμαρυγή, με αποτέλεσμα η προδιεγερμένη κολπική μαρμαρυγή να εκφυλιστεί σε κοιλιακή μαρμαρυγή. Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται, καθώς μπορεί να επέλθουν εκσεσημασμένη υπόταση και θάνατος. Η ηλεκτρική καρδιομετατροπή είναι απαραίτητη για την αντιμετώπιση των ασταθών ασθενών. Η προκαϊναμίδη και η ιβουτιλίδη, όπως και η λιδοκαΐνη και η αμιωδαρόνη είναι χρήσιμα φάρμακα στην αντιμετώπιση των ταχυκαρδιών με ευρέα QRS συμπλέγματα. Εικόνα 2. Αλγόριθμος μακρυπρόθεσμης αντιμετώπισης υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών 12

Αντιμετώπιση υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας Μακρυπρόθεσμη αντιμετώπιση υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών Η μακρυπρόθεσμη αντιμετώπιση των υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών βασίζεται στον τύπο της ΥΚΤ, στη συχνότητα και στην ένταση των επεισοδίων και στην επίδραση της κάθε θεραπείας στο επίπεδο της ποιότητας ζωής του ασθενούς. Η συζήτηση με τον ασθενή όλων των θεραπευτικών επιλογών είναι καθοριστική για την τελική απόφαση. Πρωταρχικές επιλογές είναι η φαρμακοθεραπεία και η καρδιακή κατάλυση με χρήση καθετήρων που πραγματοποιείται από εξειδικευμένους ηλεκτροφυσιολόγους. Σε γενικές γραμμές, ασθενείς με σπάνια επεισόδια μικρής διάρκειας αντιμετωπίζονται συνήθως φαρμακευτικά μόνο επί επεισοδίων ( pill-in-the-pocket approach). Σε περίπτωση πιο συχνών υποτροπών της ΥΚΤ, δύνανται να χορηγηθούν σε μακροχρόνια βάση φάρμακα τα οποία καταστέλλουν την ορθόδρομη αγωγή στον κολποκοιλιακό κόμβο (β-αποκλειστές, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη), ενώ σπάνια απαιτείται η συγχορήγηση αντιαρρυθμικού φαρμάκου της κατηγορίας Ic ή III. Σε ασθενείς που δεν επιθυμούν τη λήψη φαρμάκων ή στις περιπτώσεις που τα επεισόδια είναι ιδιαίτερα συχνά και έντονα συμπτωματικά, η κατάλυση με χρήση καθετήρων αποτελεί την ενδεδειγμένη αντιμετώπιση της AVNRT, της AVRT και της ιδιοπαθούς AT με αποτελεσματικότητα >95% και <1% ποσοστό επιπλοκών σε έμπειρα κέντρα (Εικόνα 2). Ειδικά για τις AVNRT, AVRT η κατάλυση αποτελεί οριστική θεραπεία, ενώ η ΑΤ συνοδεύεται από παρόμοια ποσοστά επιτυχίας μόνο εφόσον είναι ιδιοπαθής και δεν έχει προηγηθεί επέμβαση στο μυοκάρδιο. Βιβλιογραφία 1. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:949-53. 2. Orejarena LA, Vidaillet H Jr, DeStefano F, et al. Paroxysmal supraventricular tachycardia in the general population. J Am Coll Cardiol 1998;31:150-7. 3. Katritsis DG, Camm AJ. Atrioventricular nodal reentrant tachycardia. Circulation 2010;122:831-40. 4. dimarco JP, Sellers TD, Lerman BB, Greenberg ML, Berne RM, Belardinelli L. Diagnostic and therapeutic use of adenosine in patients with supraventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 1985;6:417-25 5. Strickberger SA, Man KC, Daoud EG, et al. Adenosine-induced atrial arrhythmia: a prospective analysis. Ann Intern Med 1997;127:417-22. 13

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Ανθεκτικότητα στην κλοπιδογρέλη: έχει κλινική σημασία και για ποιούς; Νικόλαος Γ. Πατσουράκος Kαρδιολόγος - Εντατικολόγος, Επιμελητής Α, Υπεύθυνος Μονάδας Εμφραγμάτων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά Η εργαστηριακή αξιολόγηση της επίδρασης της μεταβλητότητας της αιμοπεταλιακής αντιδραστικότητας, καθώς και η κλινική επίδραση του φαινομένου αυτού στη μακροχρόνια πρόγνωση των ασθενών, αναφορικά με την ετήσια θνητότητα και νοσηρότητα, είναι ένας σύνθετος επιστημονικός γρίφος. Αν και έχει αποδειχθεί με κλινικές μελέτες η συσχέτιση μεταξύ μειωμένης ανταπόκρισης στην κλοπιδογρέλη και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, φαίνεται να είναι μικρό το ποσοστό των κλινικών εκδηλώσεων (<2%) σε αντιπαραβολή με τα σχετικά υψηλά ποσοστά ασθενών με αντίσταση (έως 50%) που ανευρίσκονται με τις διάφορες μεθόδους εργαστηριακής εκτίμησης της αιμοπεταλιακής λειτουργίας. H χρήση της κλοπιδογρέλης αποτελεί καθιερωμένη θεραπεία για ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που θα υποβληθούν σε διαδερμική παρέμβαση ή όχι, με περιφερική αγγειοπάθεια και εναλλακτική θεραπεία πρόληψης θρομβοεμβολικών επεισοδίων, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες των επιστημονικών εταιριών ACC/ AHA και ESC. Αποτελεί παράγωγο των θειενοπυριδινών, είναι ένα προ-φάρμακο, το οποίο σε μικρό ποσοστό μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P450, κυρίως το 3A4 και το 2C19, σε ενεργό μεταβολίτη, ενώ το 85% υδρολύεται σχηματίζοντας αδρανή παράγωγα. Το δραστικό παράγωγο αναστέλλει τον υποδοχέα της ADP, P2Y12, προκαλώντας αύξηση της κυκλικής μονοφωσφωρικής αδενοσίνης (camp) από την προσταγλανδίνη Ε1 (PGE1), την προστακυκλίνη Ι2 (PGI2) και το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Αυτό επάγει την αυξημένη φωσφορυλίωση της ενδοκυττάριας πρωτεΐνης VASP (Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein), η οποία αναστέλλει τη λειτουργία της GPIIb/IIIa και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας την ADP-επαγώμενη έκφραση της P-σελεκτίνης και του συνδέτη CD40L στην αιμοπεταλιακή μεμβράνη. Επιπλέον, περιορίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων, που συμμετέχουν στο σχηματισμό του θρόμβου και στην απόφραξη του αγγειακού αυλού κατά τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Το φάρμακο έχει αθροιστική δράση και προκαλεί μη αναστρέψιμη δοσοεξαρτώμενη αναστολή των αιμοπεταλίων. Το φαινόμενο της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη, δηλαδή η υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων κατά τη θεραπεία με κλοπιδογρέλη, που πρωτοπεριγράφηκε το 2003, αποτελεί σήμερα ένα καθιερωμένο χαρακτηριστικό του φαρμάκου. Πέρα από τη μη συμμόρφωση, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων που θεωρούνται υπεύθυνοι για την εμφάνιση της αντίστασης, όπως η ηλικία, η νεφρική ανεπάρκεια, το φύλο, ο δείκτης μάζας σώματος, ο σακχαρώδης διαβήτης, η συστηματική φλεγμονή, το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η καρδιογενής καταπληξία, το χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως, το κάπνισμα, αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, τα κουμαρινικά και οι στατίνες αλλά και γενετικοί παράγοντες. Διάφοροι γενετικοί πολυμορφισμοί μπορεί να προκαλέσουν είτε αυξημένη έκφραση του P2Y12 στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, είτε μεταβολή στις ιδιότητες του κυτοχρώματος Ρ4503Α4 και συνεπώς στο μεταβολισμό του φαρμάκου. Παρά το καθαρό κλινικό όφελος που επιτυγχάνεται με τη χορήγηση κλοπιδογρέλης, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών εξακολουθεί να παρουσιάζει καρδιαγγειακά συμβάματα με τη θρόμβωση του stent να αποτελεί το πιο καταστροφικό ενδεχόμενο. Αν και όπως ήδη αναφέρθηκε έχει αποδειχθεί με κλινικές μελέτες η συσχέτιση μεταξύ μειωμένης ανταπόκρισης στην κλοπιδογρέλη και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, φαίνεται να είναι μικρό το ποσοστό κλινικών συμβαμάτων σε αντιπαραβολή με τα σχετικά υψηλά ποσοστά ασθενών με αντίσταση, γεγονός που καταδεικνύει α) ότι υπερεκτιμάται το ποσοστό των ασθενών που θεωρείται ότι βρίσκονται σε κίνδυνο και β) τη χαμηλή θετική προγνωστική αξία για πρόβλεψη συμβαμάτων των μεθόδων αυτών. Οι μελέτες που αφορούν στην κλινική σημασία της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη είναι λίγες και συνήθως αναδρομικές, συχνά στερούνται στατιστικής ισχύος, ενώ ο ορισμός της αντίστασης δεν είναι ξεκάθαρος και διαφέρει από μελέτη σε μελέτη. Τα τελευταία χρόνια διατίθεται ένας μεγάλος αριθμός δοκιμασιών που ελέγχουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Παρά το γεγονός ότι τα πρόσφατα δεδομένα δείχνουν συσχέτιση μεταξύ των λειτουργικών δοκιμασιών και των κλινικών αποτελεσμάτων, οι δοκιμασίες αυτές δεν χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη για τον έλεγχο του βαθμού ανταπόκρισης στα αντιαιμοπεταλιακά. Απαιτείται προτυποποίηση των διαθέσιμων τεχνικών και μεγάλες μελέτες, με συμφωνία ως προς το 14

Ανθεκτικότητα στην κλοπιδογρέλη: έχει κλινική σημασία και για ποιούς; μεθοδολογικό σχεδιασμό για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων που να αφορούν στη χορήγηση εξατομικευμένης αγωγής σύμφωνα με τα εργαστηριακά δεδομένα. Ο κλινικός ιατρός πέραν της εμπειρίας στη διαχείριση των περιστατικών, της άρτιας γνώσης των κατευθυντήριων οδηγιών και των ενδείξεων και περιορισμών της κλοπιδογρέλης, δεν θα ήταν δόκιμο να χρησιμοποιεί, ως καθημερινή πρακτική τουλάχιστον, τις εργαστηριακές δοκιμασίες ανίχνευσης της ανθεκτικότητας εκτός αν υπάρχουν επαναλαμβανόμενα θρομβοεμβολικά επεισόδια, τα οποία δεν θα μπορούσαν να αποδοθούν αλλού. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι οποίες βιβλιογραφικά είναι λίγες, και στην κλινική πράξη λιγότερες, είναι δόκιμη η χρήση των νεότερων αντιαιμοπεταλιακών, όπως η πρασουγρέλη και η τικαγκρελόρη, όταν βέβαια υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση τους. Τα νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά έχουν συγκεκριμένες ενδείξεις που διαφέρουν από αυτές της κλοπιδογρέλης, περισσότερες αιμορραγικές επιπλοκές και περιορισμούς και είναι ακριβότερα, οπότε περισσότερο πιθανό να διακοπούν από τον ασθενή για οικονομικούς λόγους. Ο συχνότερος λόγος ανθεκτικότητας στην κλοπιδογρέλη στις μέρες μας είναι η μη λήψη της λόγω αδυναμίας του ασθενή να ανταποκριθεί στις οικονομικές ανάγκες της θεραπευτικής αγωγής. Συμπερασματικά και σύμφωνα με τις νέες οδηγίες επαναιμάτωσης της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας που δημοσιεύτηκαν τον Σεπτέμβριο του 2014 στο Πανευρωπαϊκό Συνέδριο Καρδιολογίας, δεν θα πρέπει να μετράμε τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων στην καθημερινή κλινική πρακτική (Class III) στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο, ενώ είναι αμφισβητήσιμο αν αυτό πρέπει να γίνεται ακόμα και στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε αυτούς με ιστορικό θρόμβωσης stent, κίνδυνο αιμορραγίας ή κλινική υποψία ανθεκτικότητας στα αντιαιμοπεταλιακά (ClassIIb). Βιβλιογραφία 1. ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization Version 2014. www.escardio.org/guidelines 2. Γ.Βλαχογιάννης, Γ.Δημητρόπουλος, Δ.Αλεξόπουλος: Αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη: Τρέχοντα Ζητήματα και Μελλοντικές Κατευθύνσεις, Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2011, 52: 27-37 3. Spiliopoulos S, Pastromas G, Diamantopoulos A, Katsanos K.: Efficacy of clopidogrel treatment and platelet responsiveness in peripheral arterial procedures. Expert Opin Pharmacother. 2014 Aug 27:1-13. 4. Foussas SG, Zairis MN, Patsourakos NG et all The impact of oral antiplatelet responsiveness on the long-term prognosis after coronary stenting. Am Heart J. 2007 Oct;154(4):676-81 5. Zairis MN, Tsiaousis GZ, Patsourakos NG et allthe impact of treatment with omeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during the first year after successful coronary stenting. Can J Cardiol. 2010 Feb;26(2):e54-7. 6. Β. Κυριαζή: Κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. e-περιοδικό Επιστήμης & Τεχνολογίας (3), 8, 2013 15

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Αλβουμινουρία και Υπέρταση το 2014: τι έχει αλλάξει Κυριάκος Δημητριάδης Καρδιολόγος, Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο ΓΝΑ Εισαγωγικά Ήδη από το 1969, όταν οι Keen και συν 1 έδειξαν ότι ορισμένοι ασθενείς που έπασχαν από μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ παρουσίαζαν μη ανιχνεύσιμη κλινικά αλβουμίνη ούρων, προέκυψε η σημαντική έννοια της μικροαλβουμινουρίας. 2 Στους διαβητικούς, η παρουσία της μικροαλβουμινουρίας θεωρείται ως σημάδι πρώιμης νεφροπάθειας και δείκτης κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, καρδιαγγειακής και συνολικής θνησιμότητας. 4 Σύμφωνα με την Αμερικανική Διαβητολογική Ένωση, ο όρος μικροαλβουμινουρία θα πρέπει να χρησιμοποιείται για απέκκριση αλβουμίνης ούρων (ΑΑ0) ίση με 0,003-0, 3 g/24ωρο, σε τουλάχιστον δύο από τρεις διαδοχικές συλλογές μη κετωτικών στείρων ούρων. 3 Επίσης ως μικροαλβουμινουρία χαρακτηρίζουμε τιμές ΑΑΟ μεταξύ 20 και 200 μg/λεπτό. Οι ίδιοι ακριβώς ορισμοί χρησιμοποιούνταν και για τους μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς, αν και σε μελέτες έχει δειχθεί ότι ακόμα πιο χαμηλές τιμές ΑΑΟ έχουν κλινική σημασία σε πληθυσμούς υπερτασικών. 4 Ο ρυθμός απέκκρισης αλβουμίνης ούρων, συνήθως μετράται με τρεις τρόπους: 24ωρη συλλογή ούρων, νυχτερινή χρονομετρημένη συλλογή και μέτρηση σε πρωινό δείγμα ούρων. Με βάση ορισμένες έρευνες η 24ωρη συλλογή ούρων είναι η «μέθοδος εκλογής» για τον προσδιορισμό του ρυθμού απέκκρισης αλβουμίνης. Όταν γίνονται μετρήσεις σε τυχαία δείγματα ούρων, πρέπει να προσδιοριστεί και η αναλογία αλβουμίνης/κρεατινίνης (Albumin Creatinine Ratio ACR) ώστε να καταλήξουμε σε πιο αξιόπιστα αποτελέσματα. Η αναλογία αλβουμίνης/κρεατινίνης ίση με 30-300mg/g ή 2,5-25mg/mmol υποδηλώνει ΜΑ. 3-8 Επιπολασμός της μικροαλβουμινουρίας Ο επιπολασμός της μικροαλβουμινουρίας στους διαβητικούς είναι 15-20% ενώ σε υπερτασικούς ασθενείς κυμαίνεται μεταξύ 4,7 και 40%. 4 Η μικροαλβουμινουρία είναι πιο συχνή σε άτομα με μετρίου και σοβαρού βαθμού αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) και σπανιότερη σε ασθενείς με ήπια μορφή ΑΥ. 3-8 Σήμερα, ο επιπολασμός της μικροαλβουμινουρίας στο γενικό πληθυσμό στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής βρίσκεται στο επίπεδο του 6.1%-9.7%, ενώ αντίστοιχες ευρωπαϊκές μελέτες δίνουν ποσοστά της τάξης του 5-7%, και σε υπερτασικούς ασθενείς φτάνουν το 10-40%. 3-8 Αναφορικά με τον ελληνικό χώρο, βάσει δεδομένων από την Hippokration Hellenic Hypertension (3H) μελέτη, το 12.6% των υπερτασικών ασθενών έχει μικροαλβουμινουρία. 9 Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί αυξημένης ΑΑΟ σε υπερτασικούς ασθενείς Οι παθογενετικοί μηχανισμοί πρόκλησης αυξημένης 24ωρης ΑΑΟ σε άτομα με ΑΥ, δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Στον υγιή νεφρό, πάνω από το 99% της διηθούμενης αλβουμίνης επαναρροφάται από τα σωληναριακά κύτταρα. Η μικροαλβουμινουρία σε έδαφος ΑΥ δεν οφείλεται σε σωληναριακή βλάβη, αφού ο ρυθμός έκκρισης β2-μικροσφαιρίνης, ενός δείκτη επαναρρόφησης από τα σωληναριακά κύτταρα, παραμένει σε φυσιολογικά επίπεδα. 4,8 Υπάρχει ακόμη διαφωνία στο αν η αλβουμινουρία σε υπερτασικούς οφείλεται σε αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση ή σε σπειραματική βλάβη. Αγγειοσυστολή των προσαγωγών και απαγωγών αρτηριολίων, μειωμένη νεφρική ροή πλάσματος και αυξημένη αγγειακή αντίσταση έχουν παρατηρηθεί σε υπερτασικούς με μικροαλβουμινουρία. Από την άλλη μεριά όμως, δεν έχουν δειχθεί σημαντικές διαφορές στη σπειραματική πίεση και ταχύτητα σπειραματικής διήθησης μεταξύ ατόμων που πάσχουν από αλβουμινουρία και σε νορμοαλβουμινουρικούς. 10 Σύμφωνα με τα ευρήματα αυτά, η μικροαλβουμινουρία πιθανώς οφείλεται σε διαφυγή αλβουμίνης από ιδιαίτερα διαπερατά σπειράματα. Το τελευταίο προκαλείται από την συνυπάρχουσα σπειραματική βλάβη, λόγω γενικευμένης αγγειακής δυσλειτουργίας. 11 Η αυξημένη ΑΑΟ έχει συσχετιστεί με μεταβολές του ενδοθηλίου στα σπειραματικά τριχοειδή σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις των νεφρών. Μία αύξηση των τιμών της μεταλλοπρωτεϊνάσης-9, η οποία είναι ένα ένζυμο του πλάσματος που παράγεται και εκκρίνεται από τα μεσαγγειακά, λεία μυϊκά και ενδοθηλιακά κύτταρα, έχει περιγραφτεί στον μη-ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη. Μάλιστα η προαναφερθείσα αύξηση προηγείται χρονικά της ανάπτυξης της μικροαλβουμινουρίας 12 και τα επίπεδα της μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 σχετίζονται με τις τιμές της ΑΑΟ. Επιπροσθέτως έχει διαπιστωθεί μία συσχέτιση της αλβουμινουρίας με υψηλά επίπεδα τιμών του παράγοντα von Willebrand, του ινωδογόνου, των συμπλεγμάτων θρομβίνης-αντιθρομβίνης ΙΙΙ και της υπερομοκυστιναιμίας σε διαβητικούς. 4,13,14 Φαίνεται λοιπόν ότι η αλβουμινουρία σχετίζεται με δείκτες δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου. Έτσι μπορεί να υποστηριχθεί ότι η ίδια η αλβουμινουρία κατά μία ευρύτερη έννοια αποτελεί δείκτη γενικευμένης ενδοθηλιακής βλάβης. 15 16

Αλβουμινουρία και Υπέρταση το 2014: τι έχει αλλάξει Σε ασθενείς με ΑΥ παρατηρούνται παθολογικές καταστάσεις όπως υπερινσουλιναιμία, υπερευαισθησία στη λήψη άλατος, μεταβολές του μεταβολισμού των λιπιδίων, κ.α. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει δοθεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία συχνά παρουσιάζεται σε άτομα με ΑΥ 16,17 και σχετίζεται με την ευαισθησία στη λήψη άλατος. 18 Η υπερινσουλιναιμία προάγει την αύξηση της ενδοθηλιακής διαπερατότητας για την αλβουμίνη στα νεφρά, δρώντας πιθανώς σε συνεργασία με άλλους παράγοντες όπως τα αυξημένα επίπεδα αγγειοτασίνης ΙΙ ή/και η αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα. 19 Μία θετική σχέση ανάμεσα στην ΑΑΟ και τα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης πλάσματος έχει παρατηρηθεί σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς. 19 Σύμφωνα με ορισμένες έρευνες, αυτό που κυρίως καθορίζει την ΑΑΟ σε υπερτασικούς ασθενείς είναι το αιμοδυναμικό φορτίο, ιδίως σε άτομα με μετρίου βαθμού ΑΥ, άνευ καρδιαγγειακών επιπλοκών. Η ταχεία και άμεση πτώση των επιπέδων ΑΑΟ με την χρήση αντιυπερτασικών σκευασμάτων, 20 υποστηρίζει την πιο πάνω υπόθεση. Σε αυτό το σημείο πρέπει να τονιστεί η συμβολή των Pedrinelli και συν, 21,22 στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της μικροαλβουμινουρίας. Οι προαναφερθέντες ερευνητές έδειξαν ότι το αιμοδυναμικό φορτίο είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της ΑΑΟ, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι τα υψηλά επίπεδα ΑΠ, εάν μεταδοθούν και επιδράσουν στα νεφρικά σπειράματα, δύναται να οδηγήσουν σε αυξημένη σπειραματική διήθηση αλβουμίνης. 21,22 Συνοψίζοντας, μπορεί να υποστηριχθεί ότι οι παθογενετικοί μηχανισμοί που οδηγούν στην εμφάνιση μικροαλβουμινουρίας σε υπερτασικούς ασθενείς ποικίλουν ανάλογα με το στάδιο της ΑΥ και την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Στην ελαφριά, μη επιπλεγμένη ΑΥ (Στάδιο 1), οι μεταβολές των αιμοδυναμικών μηχανισμών φαίνεται να είναι η αιτία της αλβουμινουρίας, ενώ στην μετρίου και σοβαρού βαθμού ΑΥ (Στάδιο 2 και 3), ιδίως αν συνοδεύεται από μεταβολικές διαταραχές, η βλάβη των νεφρικών σπειραμάτων παίζει πιθανώς καθοριστικό ρόλο. 4 Η αλβουμινουρία ως προγνωστικός παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια σε υπερτασικούς ασθενείς Οι ασθενείς που πάσχουν από ΑΥ και εμφανίζουν αυξημένες τιμές ΑΑΟ, βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, σε σχέση με τους νορμοαλβουμινουρικούς υπερτασικούς. 16-23 Σε μελέτη από τους Jensen και συν 23, η παρουσία της μικροαλβουμινουρίας συσχετίστηκε με υψηλού βαθμού κίνδυνο για ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο, σε 204 ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση οι οποίοι δεν ελάμβαναν θεραπεία. Μάλιστα, ο κίνδυνος αυτός ήταν 4 φορές μεγαλύτερος στους μικροαλβουμινουρικούς από ότι στους νορμοαλβουμινουρικούς, ανεξάρτητα από την μετέπειτα έναρξη της φαρμακευτικής αντιυπερτασικής αγωγής. Επιπλέον, η προγνωστική σημασία της αλβουμινουρίας αποδείχτηκε ανεξάρτητη και ισχυρότερη από αυτήν άλλων καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου για αθηροσκλήρυνση και καρδιαγγειακή νόσο, όπως το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η ΑΥ, το άρρεν φύλο και η προχωρημένη ηλικία. Σε ανάλογα συμπεράσματα κατέληξε μελέτη των Agrawal και συν 20, ενώ οι Bigazzi και συν 24, βρήκαν ότι σε ένα πληθυσμό 141 υπερτασικών η παρουσία αλβουμινουρίας αύξανε τον σχετικό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο κατά 2.4 φορές, εν συγκρίσει με τους νορμοαλβουμινουρικούς. Τα αποτελέσματα της μελέτης HOORN καταδεικνύουν ότι η αλβουμινουρία συσχετίζεται στενά με τον κίνδυνο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας σε μία περίοδο 5 ετών και ταυτόχρονα αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη αθηροσκλήρυνσης σε ασθενείς με ΑΥ. 7 Οι μικροαλβουμινουρικοί ασθενείς παρουσιάζουν υψηλότερο επιπολασμό υποκλινικών αθηροσκληρυντικών βλαβών σε σύγκριση με τους νορμοαλβουμινουρικούς (υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, διαστολική δυσλειτουργία, υψηλές τιμές πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων και αυξημένη αρτηριακή σκληρότητα). 4,25 Πρέπει να τονιστεί ότι ακόμη και μικρές αυξήσεις της ΑΑΟ κάτωθεν των συμβατικών τιμών της μικροαλβουμινουρίας, μπορεί να έχουν κλινική σημασία. Πιο συγκεκριμένα στη μελέτη HOPE, κάθε επίπεδο αλβουμινουρίας φάνηκε να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια με τον κίνδυνο να αυξάνει από τιμές Α/Κ άνω των 5 mg/g, ενώ σε πιο πρόσφατες μελέτες, υπερτασικοί με λόγο Α/Κ 7 mg/g, συγκρινόμενοι με υπερτασικούς με τιμές < 7 mg/g παρουσίαζαν 100% αύξηση του κινδύνου για καρδιακή νοσηρότητα και θνητότητα, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου. 4 Παρομοίως στην Framingham Offspring Study, η οποία συμπεριέλαβε 1.500 μηυπερτασικούς, οι άνδρες με επίπεδα Α/Κ από 1.7-3.8 mg/g και οι γυναίκες με λόγο Α/Κ 3.4-7.5 mg/g διέτρεχαν κατά 71% μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση υπέρτασης στα επόμενα 2.9 έτη. 26 Τα παραπάνω έχουν ως αποτέλεσμα στις τρέχουσες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης να αναφέρεται ότι η εκτίμηση της αλβουμινουρίας πρέπει να γίνεται σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς (επίπεδο οδηγίας ΙΒ) και ότι η προκαλούμενη μεταβολή των επιπέδων ΑΑΟ με την κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή μπορεί να εκτιμηθεί με καλή ευαισθησία και σε μικρό χρονικό διάστημα εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας, προσφέροντας ικανοποιητική προγνωστική καρδιαγγειακή πληροφορία. 27 Αλβουμινουρία και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Η σχέση της μικροαλβουμινουρίας με την αθηροσκλή- 17

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 ρυνση, είναι δυνατόν να οφείλεται σε κάποιο βαθμό στην παρουσία άλλων σημαντικών παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Δηλαδή άτομα με αλβουμινουρία εμφανίζουν συχνότερα από τους νορμοαλβουμινουρικούς υψηλό δείκτη μάζας σώματος, αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος, μεγαλύτερη διάρκεια αρτηριακής υπέρτασης, χαμηλό λόγο HDL/LDL, υπεργλυκαιμία διαβητικής και μη αιτιολογίας, νεφρική δυσλειτουργία, δυσλιπιδαιμία, υπερομοκυστιναιμία, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, υπέρμετρη ινότροπη απάντηση την κόπωση και απουσία της φυσιολογικής πτώσης της μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά την διάρκεια της νύχτας (nondipping). 4,28-32 Συσχέτιση της αυξημένης αλβουμινουρίας με τη γενικευμένη αγγειακή δυσλειτουργία Η αθηροσκλήρυνση εκδηλώνεται με ασυμπτωματική πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος, πολύ πριν λάβουν χώρα τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Η αθηροσκληρυντική επεξεργασία αφορά ταυτόχρονα πληθώρα αρτηριών. Οι ασθενείς που πάσχουν από ΑΥ έχουν όχι μόνο υψηλή ΑΑΟ αλλά και αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων. 32,33 Σε ανάλογα αποτελέσματα κατέληξαν οι Bigazzi και συν 24, οι οποίοι έδειξαν ότι υπερτασικά άτομα με αλβουμινουρία εμφάνιζαν αυξημένο πάχος του έσωμέσου χιτώνα στο επίπεδο της κοινής καρωτίδας. Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι ο δείκτης σφυρού/βραχίονος σχετίζεται με κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας και καρωτιδικής νόσου, ενώ ταυτόχρονα αποτελεί προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής και συνολικής θνησιμότητας 4,34,35. Μάλιστα το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αυξάνεται όσο μειώνεται ο δείκτης σφυρού/βραχίονος. Στη μελέτη HOORN δείχθηκε ότι τόσο η αλβουμινουρία όσο και ο χαμηλός δείκτης σφυρού/βραχίονος 0.9 μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, σε υπερτασικούς ασθενείς. 4 Επιπροσθέτως μελέτες από την ομάδα μας, κατέδειξαν ότι η μηχανική απόδοση της αορτής είναι περισσότερο επηρεασμένη σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και αλβουμινουρία, σε σύγκριση με νορμοαλβουμινουρικούς υπερτασικούς ασθενείς. 36 Η σκλήρυνση της αορτής κατέχει έναν αναγνωρισμένο ρόλο στη ρύθμιση της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας και της στεφανιαίας αιματικής ροής και συνεπάγεται πιθανώς μακροπρόθεσμα αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. 25 Σε άλλη μελέτη τα υπερτασικά άτομα με αυξημένη ΑΑΟ παρουσίασαν μεγαλύτερη επίπτωση συγκεντρικού τύπου υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, σε σχέση με τους νορμοαλβουμινουρικούς υπερτασικούς ασθενείς. 37 Αλβουμινουρία και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου Έχει προταθεί ότι τόσο η μικροαλβουμινουρία, όσο και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε υπερτασικούς ασθενείς, οφείλονται στη δομική και λειτουργική διαταραχή της εξωκυττάριας ουσίας. 38-40 Οι μεταβολές στην εξωκυττάρια ουσία των νεφρικών σπειραμάτων πιθανώς λαμβάνουν χώρα προ των αλλαγών στην εξωκυττάρια ουσία των μεγάλων αγγείων σε υπερτασικά άτομα. Η θειϊκή ηπαράνη είναι μία γλυκοζαμινογλυκάνη με σημαντικότατο ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής σύστασης και λειτουργίας της εξωκυττάριας ουσίας και του ενδοθηλίου. 41-43 Τα υπερτασικά άτομα με γενετική προδιάθεση για ελαττωματική παραγωγή και λειτουργία της θειϊκής ηπαράνης, είναι πιθανό να αναπτύξουν αθηροσκλήρυνση και μικροαλβουμινουρία. 41 Ο παθοφυσιολογικός σύνδεσμος μεταξύ της μικροαλβουμινουρίας και της αθηροσκλήρυνσης-αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, σε πληθυσμούς υπερτασικών, είναι πιθανώς η αυξημένη γενικευμένη διατριχοειδική και διαγγειακή διαφυγή αλβουμίνης 4,44-47 που οφείλεται σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Μάλιστα η διαπερατότητα του ενδοθηλίου για την αλβουμίνη, σχετίζεται με τη διαπερατότητα για τις λιποπρωτεΐνες και έχει βρεθεί ότι είναι αμφότερες αυξημένες στην αθηροσκλήρυνση. Τέλος, έχει υποστηριχθεί ότι η ΜΑ μπορεί ουσιαστικά να αντικατοπτρίζει ένα είδος ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, διαφορετικό από αυτό που παρατηρείται στην ίδια την αθηροσκλήρυνση. 4,47 Οι δείκτες βλάβης του ενδοθηλίου σχετίζονται με την ΑΑΟ και φαίνεται ότι υψηλά επίπεδα της τελευταίας συνοδεύονται από αύξηση των τιμών δεικτών αυτών, σε άτομα που πάσχουν από ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Η άποψη ότι η μικροαλβουμινουρία και η αθηροσκλήρυνση είναι αποτελέσματα του ίδιου παθολογικού φαινομένου, υποστηρίζεται σε μεγάλο βαθμό από τα παραπάνω δεδομένα που αφορούν τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Συμπεράσματα Το 2014 η εκτίμηση της αλβουμινουρίας είναι άκρως απαραίτητο κομμάτι της διαγνωστικής προσέγγισης κάθε υπερτασικού ασθενή, καθώς πρόκειται για μία φθηνή και ευαίσθητη μέθοδο αναγνώρισης όχι μόνο της νεφρικής βλάβης αλλά και της διάχυτης αγγειακής δυσλειτουργίας. Η υπάρξη παθολογικών τιμών αλβουμινουρίας κατηγοριοποιεί τους υπερτασικούς στην ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου ώστε να ακολουθηθεί από τον κλινικό ιατρό η κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή. 18

Αλβουμινουρία και Υπέρταση το 2014: τι έχει αλλάξει Βιβλιογραφία 1. Keen H, Chlouverakis C. An immunoassay method for urinary albumin at low concentrations. Lancet 1983; 2: 913-916 2. Mogensen CE, Vestbo E, Poulsen PL, Christiansen C, Damsgaard EM, Eiskjaer H, et al. Microalbuminuria and potential cofounders. A review and some observations on variability of urinary albumin excretion. Diabetes Care 1995; 18:572-581 3. American Diabetes Association, Consensus Development Conference on the diagnosis and management of nephropathy in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 1994; 17: 1357-1361 4. Tsioufis C, Dimitriadis K, Antoniadis D, Stefanadis C, Kallikazaros I. Inter-relationships of microalbuminuria with the other surrogates of the atherosclerotic cardiovascular disease in hypertensive subjects. Am J Hypertens. 2004;17:470-6 5. Tsioufis C, Dimitriadis K, Chatzis D, Vasiliadou C, Tousoulis D, Papademetriou V, Toutouzas P, Stefanadis C, Kallikazaros I. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augmented C-reactive protein levels in men with essential hypertension. Am J Cardiol. 2005;96:946-51 6. Pontremoli R et al. Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension. (The MAGIC Study) Hypertension 1997; 30: 1135-1143 7. Jager A, Konstense PJ, Ruhe HG, Heine RJ, Nijpels G, Dekker JM, et al. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictors of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects. Five years follow up of Hoorn study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 617-624 8. Rowe DJF, Dawnay A, Watts GF. Microalbuminuria in diabetes mellitus: Review and recommendations for the measurement of albumine in urine. Ann Clin Biochem 1990; 27: 297-306 9. Tsioufis C, Vezali E, Tsiachris D, Dimitriadis K, Taxiarchou E, Chatzis D, Thomopoulos C, Syrseloudis D, Stefanadi E, Mihas C, Katsi V, Papademetriou V, Stefanadis C: Left ventricular hypertrophy versus chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in hypertension: a Greek 6-year-follow-up study. J Hypertens. 2009; 27(4):744-752 10. Mattei P, Arzilli F, Giovanneti R, Penno G, Arrigi P, Taddei S, et al. Microalbuminuria and renal haemodynamics in essential hypertension. Eur J Clin Invest 1997; 27: 755-760 11. Parving HH, Kastrup J, Smidt UM. Reduced transcapillary escape of albumin during acute blood pressure lowering in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with nephropathy. Diabetologia 1985; 28: 797-801 12. Ebihara I, Nakamura T, Shimada N, Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Kidney Dis 1998; 32: 544-550 13. Kario K, Matsuo T, Kobaiashi H, Matsuo M, Sakata T, Myata T. Activation of tissue factor induced coagulation and endothelial dysfunction in non-insulin dependent patients with microalbuminuria. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1114-1120 14. Hoogeveen EK, Kostense PJ, Jager A, Heine RJ, Jacobs C, Bouter LM, et al. Serum homocysteine level and protein intake are related to risk of microalbuminuria: the Hoorn Study. Kidney Int 1998; 54:203-209 15. Bianchi S, Bigazzi R, Campese MV. Microalbuminuria in essential hypertension: significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1999; 34: 973-995 16. Haffner SM. Epidemiology of hypertension and insulin resistance syndrome. J Hypertens Suppl 1997; 15:S25-30 17. Redon J, Mirrales A,Pascual JM, Baldo E, Robles RG, Carmena R. Hyperinsulinemia as a determinant of microalbuminuria in essential hypertension. J Hypertension 1997;15: 79-86 18. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Sgherri G, Baldari G, Campese VM. Microalbuminuria in salt-sensitive patients. A marker for renal and cardiovascular risk factors. Hypertension 1994; 23: 195-199 19. Ferranini E, Buzzigoli RD, Giorico MA. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-357 20. Agrawal B, wolf K, Berger A, Luft FC. Effects of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996; 10: 551-555 21. Pedrinelli R. Penno G, Dell Omo G, Bandinelli S, Giorgi D, Di Bello V, et al. Microalbuminuria and transcapillary albumin leakage in essential hypertension. Hypertension 1999; 34: 491-495 22. Pedrinelli R, Dell Omo G, Penno G, Bandinelli S, Bertini A, Bi Bello V, et al. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men Hypertension 2000; 35: 48-53 23. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Standgaard S, et al. Arterial hypertension, microalbuminuria, and the risk of ischemic heart disease. Hypertension 2000; 35: 898-903 24. Bigazzi R, Bianchi S, Nenci R, Baldari D, Baldari G, Campese VM. Increased thickness of the carotid artery in patients with essential hypertension and microalbuminuria. J Hum Hypertens 1995; 9: 827-833 25. Tsioufis C, Dimitriadis K, Selima M, Thomopoulos C, Mihas C, Skiadas I, Tousoulis D, Stefanadis C, Kallikazaros I. Lowgrade inflammation and hypoadiponectinaemia have an additive detrimental effect on aortic stiffness in essential hypertensive patients. Eur Heart J. 2007;28:1162-9 26. Arnlöv J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ, D Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in non-hypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation. 2005 Aug 16;112(7):969-975. 27. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct;31(10):1925-38. 28. Τsioufis C, Antoniadis D, Stefanadis C, Tzioumis K, Pitsavos C, Kallikazaros I, Psarros T, Lalos S, Michaelides A, Toutouzas P. Relationships between new risk factors and circadian blood pressure variation in untreated subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 600-604 29. Tsioufis C, Dimitriadis K, Andrikou E, Thomopoulos C, Tsiachris D, Stefanadi E, Mihas C, Miliou A, Papademetriou V, Stefanadis C. ADMA, C-reactive protein, and albuminuria in untreated essential hypertension: a cross-sectional study. Am J Kidney Dis. 2010 Jun;55(6):1050-9. 30. Tsioufis C, Dimitriadis K, Stefanadis C, Kallikazaros I. The emerging role of subclinical inflammation in hypertension-associated early renal dysfunction: focus on microalbuminuria. Hellenic J Cardiol. 2006; 47(6):361-5 31. Tsioufis C, Dimitriadis K, Thomopoulos C, Tsiachris D, Selima M, Stefanadi E, Tousoulis D, Kallikazaros I, Stefanadis C. Exercise blood pressure response, albuminuria, and arterial stiffness in hypertension. Am J Med. 2008 Oct;121(10):894-902 32. Pedrinelli R, Lindpainter K, Dell Omo G, Napoli V, Di Bello V, De Caterina R, Petrucci R. Urinary albumin excretion and atherosclerosis in essential hypertension. Clinical Science (London) 1997; 92: 45-50 33. Del Sette M, Zagami P, Angeli S, Finocchi C, Gandolfo C, Pontremoli R. Carotid diameter, wall thickness, and parietal stress in essential hypertension. Stroke. 1995; 26: 2373-2374 34. Newman AB, Sutton-Tyrrell K, Vogt MT, Kuller LH. Morbidity and mortality in hypertensive adults with a low ankle/arm blood pressure. JAMA 1993; 270: 487-489 35. Zheng ZJ, Sharrett RA, Chambless LE, Rosamond WD, et al. Associations of ankle/brachial index with clinical coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis 1997; 131: 115-125 36. Tsioufis C, Lambrou S, Stefanadis C, Antoniadis D, Kallikazaros I, Pitsavos C, Toutouzas P. Microalbuminuria is associated with abnormal thoracic mechanics in essential hypertension. Am J Cardiol 2000; 86: 797-801 37. Tsioufis C, Stefanadis C, Toutouza M, Kallizaros I, Toutouzas K, Tousoulis D, Pitsavos C, Papademetriou V, Toutouzas P. Microalbuminuria is associated with unfavourable geometric adaptations in essential hypertensive subjects. J Hum Hypertens 2002;16(4):249-254 38. Clausen P, Feldt-Rasmussen, Jensen G, Jensen JS. Endothelial haemostatic factors are associated with progression of urinary albumin excretion in clinically healthy subjects: a 4-year prospective study. Clin Sci 1999; 97: 37-43 39. Mennen L, Balkau B, Royer B, et al. Microalbuminuria and markers of the atherosclerotic process : the D.E.S.I.R. study. 19

Επιθεώρηση Καρδιομεταβολικών Παραγόντων Κινδύνου Τεύχος 14 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 Atherosclerosis 2001; 154: 163-169 40. Jensen JS, Myrup B, Borch-Johnsen K, Jensen G, Jensen T, Feldt Rasmussen B. Aspects of haemostatic function in healthy subjects with microalbuminuria a potential atherosclerotic risk factor. Thromb Res 1995; 77: 423-30 41. Deckert T, Enevoldsen A, Norgaard K, Borch-Johnsen K, Feldt Rasmussen B, Jensen T. Microalbuminuria: Implications for micro- and macrovascular disease. Diabetes Care 1992; 15 (9):1181-1191 42. Reddi A, Ramamurthi R, Miller M, Dhumper S, Lasker N. Enalapril improves microalbuminuria by preventing glomerular loss of heparan sulfate in diabetic rats. Biochemical Med Metab Biol 1991; 45: 119-31 43. Fox JG, Quin JD, Paterson KR, O Reilly DS, Boulton Jones JM: Impaired glomerular charge selectivity in microalbuminuria and diabetic nephropathy. Diabetologia 1990; 33 (suppl): A67 44. Jensen JS. Renal and systemic transvascular albumin leakage in severe atherosclerosis. Arter Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1324-1329 45. Feldt-Rasmussen B. Increased transcapillary escape rate of albumin in Type 1 (insulin dependent) diabetic patients with microalbuminuria. Diabetologia 1986; 29: 282-286 46. Nogaard K, Jensen T, Feldt-Rasmussen B. Transcapillary escape rate of albumin in hypertensive patients with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1993; 36: 57-61 47. Pedrinelli R, Giampetro O, Carmassi F, Melillo E, Dell Omo G et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344:14-18 20