Μεγακαρυωτική σειρά Πήξη - Αιμόσταση Ε. Παρασκευά Αν. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Παν. Θεσσαλίας 7.10.2016
Αιμορραγία Αιμάτωμα Αιμόσταση 2
Μεγακαρυωτική σειρά - Αιμοπετάλια Μεγακαρυοκύτταρα -εξαιρετικά μεγάλα κύτταρα της αιμοποιητικής σειράς στο μυελό των οστών -δεν κυκλοφορούν στο αίμα 3
Τα αιμοπετάλια είναι θραύσματα των μεγακαρυοκυττάρων 4
Αιμοπετάλια Δεν έχουν πυρήνα & δεν πολλαπλασιάζονται Διαθέτουν: ακτίνη, μυοσίνη & θρομβοσθενίνη (δυνατότητα συστολής) υπολείμματα ER & Golgi μιτοχόνδρια (παραγωγή ενέργειας) Παράγουν: ü θρομβοξάνη (αγγειακές/τοπικές αντιδράσεις) ü σταθεροποιητικό παράγοντα του ινώδους XIII (πήξη αίματος) ü αυξητικό παράγοντα (Platelet Derived Growth Factor) Κυτταρική μεμβράνη: -γλυκοπρωτεϊνες που ρυθμίζουν την προσκόλληση στο αγγειακό τοίχωμα -φωσφολιπίδια (αιμοπεταλιακός παράγοντας 3- πήξη του αίματος) -υποδοχείς για κολλαγόνο, ADP, παράγοντα von Willebrand, ινωδογόνο Ημιζωή: 8-12 ημέρες Απομάκρυνση από μακροφάγα στον σπλήνα 5
Μηχανισμοί Αιμόστασης ü σπασμός του αγγείου ü σχηματισμός αιμοπεταλειακού θρόμβου ü πήξη αίματος- σχηματισμός θρόμβου Ανάπτυξη ινώδους ιστού για τη μόνιμη απόφραξη της οπής 6
Αγγειακός σπασμός το ερέθισμα του τραυματισμένου αγγείου προκαλεί συστολή του τοιχώματος του Άμεση ελάττωση της εκροής αίματος από το αγγειακό ρήγμα Ø νευρογενή αντανακλαστικά ενεργοποιούνται με ερεθίσματα πόνου από το τραυματισμένο αγγείο και ιστούς Ø τοπικός μυογενής σπασμός ο κυριότερος μηχανισμός πρόκλησης αγγειακού σπασμού όσο μεγαλύτερη είναι βλάβη του αγγείου τόσο μεγαλύτερος είναι ο σπασμός παράγοντες από τραυματισμένο ιστό αιμοπετάλια 7
ü Διακοπή της συνέχειας του ενδοθηλίου ü Έκθεση κολλαγόνου 8
1. Βλάβη αγγείου Αιμοπεταλιακή συσσώρευση 2. Προσκόλληση αιμοπεταλίων παράγοντας vοn Willebrand 4. Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Αποκάλυψη των θέσεων δέσμευσης κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων 3. Απελευθέρωση εκκρ. κυστιδίων ADP, σερετονίνη, θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2) Θετική ανατροφοδότηση 5. Συσσώρευση αιμοπεταλίων Σχηματισμός αιμοπεταλιακού βύσματος ή θρόμβου Συμμετοχή του ινωδογόνου παράγοντας von Willebrand (vwf) εκκρίνεται από αιμοπετάλια & ενδοθηλιακά συνδέεται με μόρια κολλαγόνου αλλάζει δομή δεσμεύει αιμοπετάλια 9
Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου & αγγειοσυστολή Αγγειοσυσταλτική ιδιότητα των αιμοπεταλίων (ΤΧΑ2 και άλλοι εκκρινόμενοι παράγοντες) ü συστολή αιμοπεταλίων συστολή της ακτίνης και μυοσίνης σύσπαση ενίσχυση του αιμοπεταλιακού βύσματος, που γίνεται συμπαγές ü συστολή των λείων μυϊκών κυττάρων του αγγείου èμείωση της αιματικής ροής στην περιοχή Θετική Ανατροφοδότηση + + 10
Περιορισμός της Επέκτασης του Αιμοπεταλιακού Θρόμβου Ο αιμοπεταλιακός θρόμβος δεν επεκτείνεται πέρα από το κατεστραμμένο επιθήλιο Τα υγιή ενδοθηλιακά κύτταρα συνθέτουν και απελευθερώνουν προστακυκλίνη (προσταγλανδίνη, PGI 2 ): αναστολέας της συσσώρευσης αιμοπεταλίων μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), αναστολέας ενεργοποίησης & συσσώρευσης αιμοπεταλίων Αραχιδονικό οξύ Θρομβοξάνη Α 2 αιμοπετάλια Προστακυκλίνη ενδοθηλιακά κύτταρα 11
Ο αιμοπεταλιακός θρόμβος σημαντικός για την απόφραξη μικρών ρηγμάτων σε πολύ μικρά αιμοφόρα αγγεία (οπές ανάμεσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα). Κύριος μηχανισμός Αιμόστασης ü πήξη αίματος- σχηματισμός θρόμβου αίματος 12
Πήξη Αίματος: Δημιουργία Θρόμβου Θρόμβος: κολλοειδές πήγμα αποτελείται κυρίως από ινώδες Σχηματίζεται γύρω από αιμοπεταλιακό βύσμα υποστήριξη ενίσχυση - στερεοποίηση του αίματος στον αυλό της πληγής κύριος αιμοστατικός μηχανισμός 13
Αιματικός Θρόμβος Δίκτυο δοκίδων ινώδους κύτταρα του αίματος αιμοπετάλια πλάσμα Οι δοκίδες του ινώδους προσκολλώνται στις επιφάνειες των αγγείων που έχουν υποστεί βλάβη Ο θρόμβος προσκολλάται σε οποιοδήποτε άνοιγμα αγγείου και παρακωλύει την απώλεια του αίματος 14
Ο Μηχανισμός Πήξης του Αίματος Σχηματισμός ινώδους 15
Καταρράκτης Ενεργοποίησης Ενζύμων Ανενεργός πρωτεϊνη Απόσπαση πεπτιδίου & ενεργοποίηση Δραστική πρωτεϊνη 16
Σχηματισμός Θρόμβου 17
Όλα τα απαραίτητα στοιχεία μέσα στο αίμα Οδοί Πήξης του Αίματος Απαραίτητη η παρουσία κυτταρικού συστατικού εκτός αίματος Πήξη μετά από αιμοληψία Αιμορροφιλία: γενετική έλλειψη του παράγοντα VIII ή IX Οι δύο οδοί συγχωνεύονται στον παράγοντα Χa 18
Ο μηχανισμός πήξης του αίματος σε φυσιολογικές συνθήκες Ρήξη αιμοφόρων αγγείων Απελευθέρωση ιστικού παράγοντα Έναρξη του μηχανισμού πήξης με την εξωγενή οδό Παραγωγή μικρού ποσού θρομβίνης Η θρομβίνη προκαλεί θετική ανατροφοδότηση στην ενδογενή οδό - Ενεργοποίηση των παραγόντων XI, VIII και αιμοπεταλίων -Ενεργοποίηση της ενδογενούς οδού ανεξάρτητα από τον παράγοντα ΧΙΙ. Παραγωγή ικανοποιητικού ποσού θρομβίνης 19
Πήξη του αίματος με την ενδογενή οδό μέσω του παράγοντα ΧΙΙ & αιμοπεταλίων προκαλείται ü σε κατεστραμένα αγγεία (έκθεση κολλαγόνου) ü στο δοκιμαστικό σωλήνα (επιβραδύνεται με επίστρωση του σωλήνα με σιλικόνη) ü από αντιδράσεις αντιγόνου-αντισώματος ü από ορισμένα φάρμακα Η εξωγενής οδός εκδηλώνεται με εκρηκτικό τρόπο (15 sec) Η ενδογενής οδός χρειάζεται 2-6 min 20
Υπερπηκτικές Δράσεις της Θρομβίνης ü διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες ü ενεργοποιεί τους παράγοντες XI, VIII, V & XIII ü διεγείρει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων 21
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων στο σχηματιμό Αιματικού Θρόμβου Τα αιμοπετάλια είναι τα μόνα κυτταρικά στοιχεία που απαιτούνται για τη δημιουργία θρόμβου: αρκετές από τις αντιδράσεις της πήξης πραγματοποιούνται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων διέγερση της ενεργοποίησης από τη θρομβίνη εμφάνιση υποδοχέων στην κυτ. μεμβράνη, που δεσμεύουν παράγοντες θρόμβωσης ο αιμοπεταλιακός παράγοντας (PF) φωσφολιπίδια- δρα σαν συνένζυμο βασικών παραγόντων πήξης 22
Ο ρόλος των ιόντων ασβεστίου Η παρουσία ιόντων Ca 2+ απαραίτητη στα περισσότερα από τα στάδια της διαδικασίας πήξης του αίματος, ωστόσο, μία χαμηλή συγκέντρωση Ca 2+ ικανή να παρεμποδίσει το μηχανισμό πήξης είναι ασυμβίβαστη με τη ζωή. Μετά την αιμοληψία η πήξη μπορεί να παρακωλυθεί με -απιοντισμό του Ca 2+ με προσθήκη κιτρικών ιόντων -καθίζηση του Ca 2+ με προσθήκη οξαλικών ιόντων 23
Ο ρόλος του ήπατος Νόσοι του ήπατος καταστέλλουν το σύστημα πήξης -εμποδίζεται η σύνθεση παραγόντων πήξης -ανεπαρκής απορρόφηση της βιταμίνης Κ Η βιταμίνη Κ απαραίτητη για τη σύνθεση ü προθρομβίνης ü παράγοντα VII ü παράγοντα IX ü παράγοντα X Είναι λιποδιαλυτή και για την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα απαιτείται η παραγωγή χολικών αλάτων από το ήπαρ 24
Αιμόσταση 25
Παράγοντες που αντιτάσσονται στο σχηματισμό Θρόμβου Ø PGl 2 και NO από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Ø Αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI) Μικρή παραγωγή θρομβίνης από την εξωγενή οδό 26
Παράγοντες που αντιτάσσονται στο σχηματισμό Θρόμβου Ø Μηχανισμός θρομβοτροποιητίνης-θρομβίνης-πρωτεϊνης C Ø Αντιθρομβίνη ΙΙΙ Τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκθέτουν στην επιφάνεια τους ηπαρίνη (παράγεται από μαστοκύτταρα & βασεόφιλα): δέσμευση αντιθρομβίνης απενεργοποίηση παραγόντων πήξης 27
Δράσεις της θρομβίνης Υπερπηκτικές διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες ενεργοποιεί τους παράγοντες XI, VIII, V & XIII διεγείρει την ενεργοποίηση τωνν αιμοπεταλίων Αντιπηκτικές ενεργοποιεί την πρωτεΐνη C 28
Το Ινωδολυτικό Σύστημα Ο θρόμβος δεν αποτελεί μόνιμη διάταξη Απομακρύνεται μετά την επιδιόρθωση του αγγείου από το ινωδολυτικό ή θρομβολυτικό σύστημα Πλασμίνη πρωτεάση ευρύ φάσμα δράσης ινώδες ινωδοσυνδετίνη (fibronecœn) λαμινίνη Ενεργοποιητής του πλασμινογόνου πρωτεάση ειδική στη διάσπαση του πλασμινογόνου ² Ποικίλλοι τύποι ² Ποικίλλες οδοί σχηματισμού ² Αναστολείς 29
Ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (t-pa) Εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Κατά τη θρόμβωση πλασμινογόνο και t-pa δεσμεύονται στο δίκτυο ινώδους Ο t-pa ενεργοποιείται από το ινώδες Καταλύει τη δημιουργία πλασμίνης από το πλασμινογόνο 30
Αντιπηκτικοί Ρόλοι των Ενδοθηλιακών Κυττάρων Δράση Φραγμός μεταξύ αίματος & συνδετικού ιστού Συνθέτουν & απελευθερώνουν PGl2 & NO Εκκρίνουν αναστολείς της οδού του ιστικού παράγοντα Δεσμεύουν τη θρομβίνη (μέσω θρομβοποιητίνης), η οποία ενεργοποιεί την πρωτεϊνη C Εκθέτουν τα μόρια της ηπαρίνης στην κυτταρική μεμβράνη τους Εκκρίνουν t-pa Αποτέλεσμα Αποτρέπεται η συσσώρευση αιμοπεταλίων & ο σχηματισμός συμπλεγμάτων ιστικού παράγοντα-παράγοντα VIIa Αναστέλλουν την ενεργοποίηση & συσσώρευση των αιμοπεταλίων Αναστολή της παραγωγής του παράγοντα Χa από το σύμπλεγμα ιστικού παράγονταπαράγοντα VIIa Η ενεργή πρωτεϊνη C αδρανοποιεί τους παράγοντες VIIIa & Va Η ηπαρίνη δεσμεύει αντιθρομβίνη ΙΙΙ & αδρανοποιείται η θρομβίνη & άλλοι παράγοντες πήξης Ο t-pa καταλύει το σχηματισμό πλασμίνης, που προκαλεί διάλυση των θρόμβων 31
Διαταραχές της Αιμόστασης Υπέρμετρη αιμορραγία Υπέρμετρη πήξη 32
Υπέρμετρη αιμορραγία Ηπατική νόσος Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ Ανεπάρκεια του παράγοντα von Willebrand Θρομβοκυτοπενία (αντισώματα κατά των αιμοπεταλίων) Αιμοφιλία 33
Ανεπάρκεια των παραγόντων VIII Φυλοσύνδετο υπολειπόμενο Αιμοφιλία A 34
Αυξημένη πηκτικότητα Μετάλλαξεις: Προθρομβίνη TFPI Παράγοντας V Leiden : μειωμένη απενεργοποίηση από την πρωτεϊνη C 35
Θρόμβοι Θρόμβος είναι δυνατόν να προκληθεί εξαιτίας ü τραχείας ενδοθηλιακής επιφάνειας αιμοφόρου αγγείου ü διαταραχή της λειτουργίας ενδοθηλιακών κυττάρων ü αργής ροής του αίματος 36
Θρόμβοι και Έμβολα Έμβολα από μεγάλες αρτηρίες Έμβολα από φλέβες Πνευμονική εμβολή 37
Αντιπηκτικά Φάρμακα Πρόληψη ή αντιστροφή της θρόμβωσης Εφαρμογές: πρόληψη και θεραπεία του εμφράγματος του μυοκαρδίου αποτέλεσμα βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων Π.χ. η αθηροσκλήρωση παρεμβαίνει στην ικανότητα έκκρισης ΝΟ Ø Πρόληψη Θρόμβωσης Ασπιρίνη (αναστολή της κυκλοοξυγενάσης) Αναστολείς των αιμοπεταλίων Αναστολείς της βιταμίνης Κ (κουμαρίνη) Ηπαρίνη Ø Λύση Θρόμβου- Θρομβολυτική Θεραπεία Ανασυνδυασμένος t-pa Στρεπτοκινάση Αραχιδονικό οξύ Θρομβοξάνη Α 2 αιμοπετάλια Προστακυκλίνη ενδοθηλιακά κύτταρα 38
Μεγακαρυωτική σειρά και Πήξη-Αιμόσταση Vander Φυσιολογία του Ανθρώπου Κεφ. 14, Μέρος Η: ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ σελ. 608 Ganong s Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 3: Αιμοπετάλια σελ. 107-109 Κεφ. 31 : Πλάσμα - Αιμόσταση σελ. 656-662 39