ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Κ. Σταματίου Ο καρκίνος του νεφρού είναι πάθηση της τρίτης ηλικίας. Εμφανίζεται συνήθως στην 6η με 7η δεκαετία της ζωής με μια αναλογία ανδρών/γυναικών 3 προς 2. Στις χώρες της Ε.Ε ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί το 2% όλων των καρκίνων και στις ΗΠΑ το 3% (Wallen EM & Pruthi RS. 2006). Μεγαλύτερη επίπτωση του καρκίνου του νεφρού παρατηρείται στις Βόρεια Αμερική και Βόρεια Ευρώπη και μικρότερη στην άπω ανατολή. Περίπου 86.000 νέες περιπτώσεις και περίπου 10.000 θανάτοι από καρκίνο του νεφρού καταγράφονται ετησίως (Jemal A et al. 2004). Σύμφωνα με τα στοιχεία του SEER program η επίπτωση του καρκίνου του νεφρού παρουσιάζει σταθερή αύξηση στις ΗΠΑ την τελευταία 20ετία (από 7.1/100.000 άτομα ανά έτος το 1983 σε 10.8/100.000 το 2002) (Hock LM et al. 2002). Σε παγκόσμιο επιπεδο υπολογίζεται ότι η αύξηση αυτή αντιστοιχεί στο 30% του συνόλου των διαγνώσεων της προηγούμενης τριακονταετίας. Εικάζεται ότι η αύξηση του αριθμού των διαθέσιμων απεικονιστικών μηχανημάτων (κυρίως των υπερήχων) και η συνακόλουθη αύξηση στην χρήση αυτών στην τακτική διαγνωστική και τον προληπτικό έλεγχο είναι η πραγματική αιτία της αύξησης των διάγνωσεων του καρκίνου του νεφρού (Jayson M & Sanders H. 1999). Eίναι γεγονός ότι περισσότερο από το 50% των όγκων του νεφρού σήμερα διαγιγνώσκεται τυχαία και σε αρχικό στάδιο (Novick AC & Campbell SC. 2002). Ωστόσο, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ο καρκίνος του νεφρού ιδίως στους ηλικιωμένους υπερδιαγιγνώσκεται και υπερθεραπεύεται (Hollingsworth JM et al. 2006). Πράγματι, ο αριθμός των νεφρικών μαζών που βρίσκονται στις μελέτες νεκροψίας έχει μειωθεί, εντούτοις το ποσοστό του λανθάνοντος καρκίνου του νεφρού δεν έχει αλλάξει σημαντικά σε σχέση με το παρελθόν ιδίως στα άτομα προχωρημένης ηλικίας (Mindrup S et al 2005). Είναι λοιπόν περισσότερο πιθανό ότι υπάρχει μια πραγματική αύξηση στη συχνότητα του καρκίνου του νεφρού (Chow WH et al. 1999, Wunderlich Η et al. 1998). Αν και το αίτιο δεν είναι γνωστό, μπορεί να θεωρηθεί ότι σχετίζεται στο συνδυασμό της αύξησης του προσδόκιμου της επιβίωσης (και της γήρανσης) με την αύξηση της επίπτωσης των γνωστών αιτιολογικών παραγόντων όπως η έκθεση σε καρκινιγόνους παράγοντες (κάπνισμα, πετρελαιοειδή, μέταλλα, κάδμιο και άσβεστο), η παχυσαρκία, η υπέρταση και οι παθήσεις του νεφρού. Ο συνηθέστερος ιστολογικός τύπος (70-80%) είναι απο διαυγή κύτταρα (clear cell renal carcinoma) που προέρχεται από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια και ακολουθούν οι τύποι εκ χρωμόφιλων (10-15%) και χρωμόφοβων κυττάρων (5%) που προέρχoνται από τα άπω εσπειραμένα) καθώς το καρκίνωμα των πόρων Bellini (1%) που προέρχεται από τα αθροιστικά σωληνάρια. Το μυελοειδές 219
καρκίνωμα του νεφρού είναι εξαιρετικά σπάνιο και εμφανίζεται αποκλειστικά σε ασθενείς με στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Στο 40-60% των περιπτώσεων η διάγνωση είναι αποτέλεσμα τυχαίας ανακάλυψης σε υπερηχοτομογραφικό έλεγχο ή αξονική τομογραφία. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις (περί το 75%) η νόσος είναι αρχικού σταδίου. Σε ένα 10-40% των περιπτώσεων η διάγνωση γίνεται κατά τη διερεύνηση παρανεοπλασματικών συνδρόμων (αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, χολερυθρίνης, γ-σφαιρίνης και μείωση λευκωμάτων με ηπατοσπληνομεγαλία χωρίς ηπατική μετάσταση, υπερασβαιστιαιμία χωρίς οστικές μεταστάσεις, ερυθροκυττάρωση σύνδρομο Gushing γαλακτόρροια, αρρενοποίηση ή θηλεοποίηση και αμυλοείδωση). Σε ένα 10-40% η διάγνωση γίνεται κατά τη διερεύνηση υπέρτασης, πυρετού ή απώλειας βάρους, ενώ αιματουρία, οσφυικός πόνος και ψηλαφητή μάζα (τριάδα Lenk) παρατηρείται στο 10% των περιπτώσεων. Η σταδιοποίηση του καρκίνου του νεφρού γίνεται κυρίως με την αξονική τομογραφία. Οι πιο σύγχρονοι αξονικοί τομογράφοι έχουν την δυνατότητα απεικόνισης του όγκου σε τρεις διαστάσεις με σύγχρονη απεικόνιση αγγειογραφίας και φλεβογραφίας. Το FDG-PET (F-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography) φαίνεται να υπερέχει στην διάγνωση αρχικών μεταστάσεων και στη διαφορική διάγνωση μεταξύ υποτροπής και μετεγχειρητικών αλλοιώσεων. Οι σπουδαιότεροι προγνωστικοί παράγοντες είναι το στάδιο της νόσου, ο βαθμός κακοήθειας και ο ιστολογικός τύπος των κυττάρων. Καλύτερη πρόγνωση έχει το καρκίνωμα απο χρωμόφοβα κύταρα, ακολουθεί το διαυγοκυτταρικό ενώ χειρότερη πρόγνωση έχει το σαρκωματώδες. Η μικροαγγειακή διήθηση είναι κακός προγνωστικός δείκτης γιατί σχετίζεται με υψηλό grade, μεγαλύτερο όγκο, αυξημένη εμφάνιση λεμφαδενικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων και μικρότερη επιβίωση (Seiler D. et al. 2005). Η θεραπεία του καρκίνου του νεφρού εξαρτάται από το στάδιο της νόσου και είναι κυρίως χειρουργική γιατί ελάχιστα ανταποκρίνεται σε άλλες θεραπείες. Όταν ο όγκος εντοπίζεται μόνο στο νεφρό η καλύτερη θεραπεία είναι η νεφρεκτομή με περιοχική λεμφαδενεκτομή. Η 5ετής επιβίωση στους ασθενείς με εντοπισμένους όγκους στο νεφρό η είναι 80-90% ενώ σε τοπικά προχωρημένη νόσο η επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 50 και 60%. Σε ασθενείς με λεμφαδενική διόγκωση η 2ετής επιβίωση είναι πολύ περιορισμένη (μέχρι 35%). Αντίστοιχα, σε ασθενείς με μεταστάσεις από όγκο του νεφρού η 2ετής επιβίωση μικρότερη από 6%. Η πρόγνωση είναι χειρότερη στους ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε νεφρεκτομή, στους ασθενείς που οι μεταστάσεις εμφανίστηκαν μετά την νεφρεκτομή και σε όσους είχαν υψηλή τιμή LDH ορού, αναιμία, και υπερασβεστιαιμία κατά τη διάγνωση. Ο ρόλος της λεμφαδενεκτομής στον καρκίνο του νεφρού και ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους είναι αμφισβητούμενος γιατί δεν βελτιώνει την επιβίωση και δεν καθυστερεί την εμφάνιση 220
μεταστάσεων. Ορισμένες αναφορές σε βελτίωση του ογκολογικού αποτελέσματος μετά λεμφαδενεκτομή είναι πιθανότερο να αντιστοιχούν σε αυτόματη υποστροφή. Δεδομένου ότι με τις σύγχρονες απεικονιστικές μεθόδους μόνο το 3,3% των διηθημένων αδένων δεν διαγιγνώσκεται προεγχειρητικά το ποσοστό των ασθενών που τελικά ωφελούνται από την λεμφαδενεκτομή είναι μικρό. Συγκριτική μελέτη μεταξύ απλής νεφρεκτομής και ριζικής νεφρεκτομής ανέδειξε 5ετή επιβίωση 59% και 65% αντίστοιχα, που θεωρείται στατιστικά μη σημαντική. Σε περίπτωση που το επινεφρίδιο είναι κοντά στον όγκο ή διηθείται από αυτόν πρέπει να αφαιρείται. Ακόμη και σε παρουσία μεταστάσεων η χειρουργικη θεραπεια συνιστάται για ανακούφιση από τα τοπικά συμπτώματα ενώ σε ένα ποσοστό έως 1% παρατηρείται αυτόματη υποστροφή των μεταστάσεων μετά την νεφρεκτομή. Σε καρκίνο του νεφρού με μονήρη μετάσταση η ταυτόχρονη νεφρεκτομή και αφαίρεση της μεταστάσεως προσφέρει 3ετής επιβίωση 20%. Καλύτερα αποτελέσματα παρατηρούνται όταν οι μεταστάσεις εντοπίζονται μόνο στους πνεύμονες. Σε καρκίνο του νεφρού με πολλαπλές μεταστάσεις η νεφρεκτομή σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία αυξάνει την επιβίωση κατά 5,8 μήνες. Η λαπαροσκοπική τεχνική της νεφρεκτομής εφαρμόζεται την τελευταία δεκαετία σε συνεχώς αυξανόμενους ρυθμούς και είναι προτιμότερη σε μικρούς όγκους. Στους ηλικιωμένους ασθενείς προσφέρει μια ικανοποιητική επιλογή καθότι, έχει μικρότερη διεγχειρητική απώλεια αίματος, πόνο και μικρότερη νοσηλεία. (Bishoff JT, Kavoussi LR. 2002). H μερική νεφρεκτομή (ανοιχτή ή λαπαροσκοπική), σε όγκους μέχρι 4cm διάμετρο έχει τα ίδια σχεδόν αποτελέσματα με την ριζική και κερδίζει συνεχώς έδαφος χάρη στις νέες απεικονιστικές μεθόδους, τις εξελίξεις στην αγγειοχειρουργική, την εγχειρητική ισχαιμία του νεφρού, την αιμόσταση, την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου του νεφρού (US, CT) και τα μακροχρόνια καλά αποτελέσματα. Αποτελεί μέθοδο που λαμβάνεται υπόψη στους ηλικιωμένους ασθενείς καθότι σε αυτούς είναι συχνότερη η παρουσία επίκτητου μονήρους νεφρού, ή λειτουργικού προβλήματος του άλλου νεφρού, που μπορεί να προκαλέσει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως στένωση νεφρικής αρτηρίας, υδρονέφρωση, χρόνια πυελονεφρίτιδα, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, λιθίαση, σακχαρώδης διαβήτης και νεφροσκλήρυνση (Keane T et al. 2007). Ο συνηθέστερος χρόνος εμφάνισης τοπικής υποτροπής της νόσου μετά μερική νεφρεκτομή είναι 6 με 24 μήνες. Σαν αιτίες της υποτροπής ενοχοποιούνται η πολυεστιακή ανάπτυξη του όγκου (7-15%) και η μη πλήρης εκτομή του αρχικού όγκου (συνήθως μετά απλή εκπυρήνιση του όγκου). Η συχνότητα υποτροπής σε όγκους Τ1, Νο, Μο κυμαίνεται μεταξύ 0 και 4,4%, σε όγκους Τ2, Νο, Μο 2-5,3%, σε Τ3α, Νο, Μο 8,2-11,5%, σε Τ3β, Νο, Μο 10,6-14,9%. Τα αποτελέσματα αυτά είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα της ριζικής νεφρεκτομής. 221
Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μικρού μεγέθους καρκίνο του νεφρού που δεν μπορούν να χειρουργηθούν μπορούν να προσφερθούν οι νεώτερες ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές όπως η κρυοθεραπεία, οι ραδιοσυχνότητες και οι υπέρηχοι υψηλής συχνότητας. Η κρυοθεραπεία γίνεται με τη χρήση αερίου αργού που προκαλεί τήξη παγώνοντας τον ιστό σε βάθος 1cm. Η τοποθέτηση των ειδικών βελονών γίνεται είτε λαπαροσκοπικά, είτε με US ή CT. Η μέθοδος έχει σημαντική επιτυχία με ελάχιστες επιπλοκές. Οι ραδιοσυχνότητες (Radio Frequency Thermal Ablation/RFA) προκαλούν θερμική νέκρωση με ραδιοσυχνότητες που εκπέμπονται από ηλεκτρόδια που τοποθετούνται διαδερμικά υπό τοπική αναισθησία και παρακολουθούνται με US, CT, MR. Η επιτυχία της μεθόδου φθάνει το 87,5%. Οι υπέρηχοι υψηλής συχνότητας (High Intensity Frequency Ultra sound/hifu) προκαλούν θερμική νέκρωση. Εκτελείται υπό αναισθησία και η παρακολούθηση γίνεται με MRI. Η επιτυχία της μεθόδου φθάνει το 50%. Παρά την αποδεδειγμένη ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των παραπάνω μεθόδων δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την καθιερωση τους. Άλλες επικουρικές θεραπείες στον καρκίνο του νεφρού είναι ο εμβολισμός νεφρικής αρτηρίας, η ακτινοθεραπεία η ανοσοθεραπεία και η χημειοθεραπεία. Ο εμβολισμός νεφρικής αρτηρίας χρησιμοποιείται εναλλακτικά σε ανεγχείρητους όγκους προκειμένου να ανασχέσει την αιμορραγία. Συνιστάται προεγχειρητικά σε αιματουρίες και μεγάλους όγκους. Η ακτινοθεραπεία, η ανοσοθεραπεία και η χημειοθεραπεία.δεν προσφέρουν ιδιαίτερα αποτελέσματα. Την τελευταία 20ετία εφαρμόσθηκε η θεραπεία με συνδυασμούς ιντερφερόνης, ιντερλευκίνης, βιμπλαστίνης ή 5 φλουορουρακίλης). H αποτελεσματικότητα είναι 2 έως 4 μήνες επιπλέον επιβίωση με ικανοποιητικά επίπεδα τοξικότητας (Marx G et al. 2005). Ωστόσο σε άλλη μελέτη ο συνδυασμός βρέθηκε να έχει υπολογίσιμη τοξικότητα αλλά μη σημαντική αντικαρκινική δράση στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού (Rathmell WK et al. 2004). Την τελευταία δεκαετία οι αντιαγγειογεννητικοί παράγοντες (Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab, Thalidomide, Axitinib, Pazopanib, Everolimus), εμφανίζουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού. Βιβλιογραφία Bishoff JT, Kavoussi LR. Laparoscopic Surgery of the Kidney. in:campbell s Urology Eighth Edition 2002 Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51:203 5 Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54: 8 29. Wallen EM, Pruthi RS. The burden of kidney cancer in America: The urologic diseases in America Project. Program and abstracts of the American Urological Association Annual Meeting; May 20-25, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 226. Bretheau D, Lechevallier E, Eghazarian C, Grisoni V, Coulange C. Prognostic significance of incidental renal cell carcinoma. Eur Urol 1995;27:319 23 Novick AC, Campbell SC. Renal Tumors. In Campbell s Urology Eighth Edition pp. 2672-2731. 222
Marx G. Outpatient treatment with subcutaneous interleukin 2, interferon a and fluorouracil in patients with metastatic renal cancer: an Australian experience. Intern Med J 2005 Jan:35(1):34-8. Rathmell WK. Phase II trial of 5-flourouracil and leucovorin in combination with interferon-alpha and interleukin-2 for advanced renal cell cancer. Am J Clin Oncol. 2004 Apr;27(2):109-12. 223