Διαχείριση του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου προστάτη. Η σημαντικότητα των αποφάσεων της θεραπείας σε ένα συνεχές εξελισσόμενο τοπίο Καζαντζίδης Σταύρος Ουρολόγος Χειρουργός, MD, FEBU Β Παν/κή Ουρολογική κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Θεσ/νίκης
Δήλωση συμφερόντων Κλινικές μελέτες: Amgen, Janssen Τιμητικές αμοιβές: Janssen
Ορισμός του ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη Ref..Eisenhauer, E.A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009. 45: 228 EAU GUIDELINES 2016
Ο CRPC αποτελεί άνδρογονοεξαρτώμενη νόσο Τα νεοπλασματικά κύτταρα παρουσιάζουν συχνά υπερευαισθησία στα ανδρογόνα που υπάρχουν στο μικροπεριβάλλον τους. Ακόμη και μικρές ποσότητες ανδρογόνων μπορούν να επάγουν ογκογένεση. Αυτό μπορεί να επιτυγχάνεται με την μετατροπή επινεφριδιακών ανδρογόνων ή μέσω de novo βιοσύνθεσης τους. Στον mcrpc, ο ίδιος ο όγκος είναι σε θέση να παράγει ανδρογόνα και να αυτοτροφοδοτεί την ανάπτυξη του.
Η εξέλιξη του ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη (CRPC) M0 CRPC mcrpc πόνος
Εμφάνιση νέων θεραπειών Δοσεταξέλη NEJM 2004 Sipuleucel-T NEJM 2010 Aμπιρατερόνη NEJM 2011 Eνζαλουταμίδη NEJM 2012 Aμπιρατερόνη NEJM 2013 Eνζαλουταμίδη NEJM 2014 Καμπαζιταξέλη Lancet 2010 Ράδιο-223 NEJM 2013
Θεραπευτικός αλγόριθμος στον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο προστάτη Η θέση των νεώτερων θεραπευτικών επιλογών στον mcrpc Χωρίς ή με ήπια συμπτώματα Συμπτωματικός Aμπιρατερόνη Eνζαλουταμίδη Sipuleucel-T Δ Ο Σ Ε Τ Α Ξ Ε Λ Η Aμπιρατερόνη Ράδιο-223 Eνζαλουταμίδη Καμπαζιταξέλη
Οξική άμπιρατερόνη Αναστολέας της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων Αναστέλλει την παραγωγή της τεστοστερόνης σε 3 θέσεις: στους όρχεις, στα επινεφρίδια και στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη Attard G, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:1649-1657
Οξική άμπιρατερόνη Αποτελέσματα: - Το φάρμακό είναι καλά ανεκτό από τους ασθενείς - μείωση του PSA - απεικονιστικά μετρήσιμη υποστροφή των μεταστάσεων - βελτίωση της ποιότητας ζωής - αύξηση της επιβίωσης Συχνότερες Ανεπιθύμητες Ενέργειες : - κατακράτηση υγρών - Υποκαλιαιμία - αύξηση τρανσαμινασών.
Randomised phase III controlled trials - first-line treatment of mcrpc* ABIRATERONE Author Year Intervention Comparison Selection criteria Main outcomes COU- AA-302 Ryan [843-845 2013 abiraterone + prednisone placebo + prednisone No previous docetaxel. ECOG 0-1. PSA or radiographic progression. No or mild symptoms. No visceral metastases. OS: 34.7 vs. 30.3 mo. (HR: 0.81 p=0.0033). FU: 49.2 mo. rpfs: 16.5 vs. 8.3 mo. p < 0.0001) Main side effects G3-4: cardiac disorders 4% in the placebo group vs. 8% on abiraterone, increased alanine aminotransferase 6% vs. <.1%, and hypertension 5% vs. 3%. 843.Ryan, C.J., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med, 2013. 368: 138. 844.Rathkopf, D.E., et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol, 2014. 66: 815. 845.Ryan, C.J., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16: 152. EAU GUIDELINES 2016
Οξική άμπιρατερόνη Συνολική επιβίωση 19% Μείωση του κινδύνου θανάτου Η πρώτη ομάδα υπερείχε σημαντικά της δεύτερης ομάδας τόσο στη μέση συνολική επιβίωση περίπου 4,4 μήνες, όσο και στην επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου περίπου 8 μήνες (16,5 σε σχέση με 8,3) Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:152-160
Οξική άμπιρατερόνη Η αμπιρατερόνη καθυστέρησε το μέσο χρόνο μέχρι τη χρήση οπιοειδών για 10 μήνες Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:152-160
Οξική άμπιρατερόνη Η αμπιρατερόνη καθυστέρησε το μέσο χρόνο μέχρι τη χημειοθεραπεία κατά 9,7 μήνες Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:152-160
Οξική άμπιρατερόνη Η ανταπόκριση του PSA ( 50%) στην αμπιρατερόνη ήταν μεγαλύτερη από το διπλάσιο Η άμπιρατερόνη καθυστέρησε το μέσο χρόνο μέχρι την εξέλιξη του PSA κατά 5,5 μήνες Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:152-160
Enzalutamide Είναι ισχυρός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του ανδρογονικού υποδοχέα AR. Έχει εώς και 8 φορές ισχυρότερη ικανότητα σύνδεσης στον ανδρογονικό υποδοχέα (AR), σε σχέση με τη Bicalutamide. Επιπλέον δρα και σαν αναστολέας σήματος του AR προς τον πυρήνα του καρκινικού κυττάρου
Enzalutamide Η μελέτη PREVAIL 207 κέντρα σε 22 χώρες (2014) Η ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου των δεδομένων διαπίστωσε στατιστικά σημαντικές διαφορές τη στιγμή της διάμεσης ανάλυσης, η μελέτη διακόπηκε και σε όλους τους ασθενείς προσφέρθηκε η χορήγηση ενζαλουταμίδης Τα δεδομένα που παρουσιάζονται αφορούν τη διάμεση ανάλυση Συνολική επιβίωση
Randomised phase III controlled trials - first-line treatment of mcrpc* ENZALUTAMIDE Author Year Intervention Comparison Selection criteria Main outcomes PREVAIL Beer [846] 2014 enzalutamide placebo No previous docetaxel. ECOG 0-1. PSA or radiographic progression. No or mild symptoms. 10% had visceral mets. OS: 32.4 vs. 30.2 mo (p <.001). FU: 22 mo. (p < 0.001 HR: 0.71, 95% CI: 0.60-0.84) rpfs: 20.0 mo. vs. 5.4 mo. HR: 0.186 (95% CI: 0.15, 0.23) p < 0.0001) Main side effects (G3-4) Hypertension (7%), fatigue (2%) and hot flushes (< 1%) Με την μελέτη PREVAIL το 2014, η Enzalutamide πήρε άδεια και για χρήση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει νωρίτερα χημειοθεραπεία. Eπέδειξε βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε σχέση με το placebo (32,4 vs 30,2 μήνες). Στην PREVAIL συμμετείχαν και ασθενείς με σπλαγχνικές μεταστάσεις. 846.Beer, T.M., et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med, 2014. 371: 424. EAU GUIDELINES 2016
Μεταστατικός Pca που εξελίχθηκε σε mcrpc Π. Στυλιανός, 82 ετών Συνταξιούχος ΟΓΑ Aτομικό ιστορικό : ΑΥ Επεισόδιο ανώδυνης μακροσκοπικής αιματουρίας Οικογενειακό ιστορικό για Ca P: (+) Μη καπνιστής
Διάγνωση Υδρονέφρωση, ιδίως αρ με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία cr: 2,8, ur: 84 PSA: 22, 8 ng/ml DRE (+) κυστεοσκόπηση: ήπια αιματουρία προστατικής αιτιολογίας
Διάγνωση Τοποθέτηση νεφροστομίας ΑΡ (Με σταδιακή Βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας cr: 1,6, ur: 52) ΤRUS Bx: αδενοca P Gleason score 7 (3+4) καθολική κατάληψη των αρ κυλίνδρων & 4 / 8 δε Ακολούθησε σταδιοποίηση με CT ΘΑΚΟ & Bone scan
Σταδιοποίηση CT ΑΚΚΟ: διόγκωση και ασαφή όρια προστάτη Ανώμαλη παρυφή του οπίσθιου τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως LN (+) ΑΡ κοινά λαγόνια αγγεία, μικρότεροι και στα ΔΕ καθώς και παρά την ΚΚΦ και παραορτικά cn1
Σταδιοποίηση cm1b meta πλευρών, & οστών της λεκάνης
Πορεία Νόσου ct3n1m1b ECOG PS: 0 ΑLP: 862 U/L PSA: 22,8 ng/ml Ασυμπτωματικός ΑLP: 256 U/L PSA: 0,55 ng/ml ALP: 217 U/L PSA: 0,35 ng/ml Φεβρ. 2012 6 μήνες 12 μήνες Degarelix 240 mg Degarelix 80 mg/4wks Επιτυχής αφαίρεση της νεφροστομίας με διατήρηση καλής νεφρικής λειτουργίας Cr 1,6, ur 52
Πορεία Νόσου ALP: 217 U/L ALP: 212 U/L ALP: 276 U/L Ήπια οστικά άλγη PSA: 0,35 ng/ml Nadir PSA: 0,86 ng/ml PSA: 1,94 ng/ml PSADT 4 μήνες 12 μήνες 14 μήνες 17 μήνες Degarelix 80 mg/4wks
Πορεία Νόσου ALP: 276 U/L Ήπια οστικά άλγη Τ: 29 ng/dl ΝΕΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ALP: 273 U/L Ασυμπτωματικός PSA: 1,94 ng/ml CT ΘAKO υποχώρηση των λεμφαδένων Bone scan ( αμετάβλητο ) ΣΤΑΘΕΡΗ ΝΟΣΟΣ PSA: 1,13 ng/ml 17 μήνες 20 μήνες Degarelix 80 mg/4wks Bicalutamide 50 mg/d
Πορεία Νόσου Ασυμπτωματικός ALP: 273 U/L Ασυμπτωματικός ALP: 276 U/L Ασυμπτωματικός ALP: 292 U/L PSA: 1,13 ng/ml PSA: 1,54 ng/ml PSA: 1,93 ng/ml Νέο PSA σε 1 μήνα 20 μήνες 23 μήνες 26 μήνες Degarelix 80 mg/4wks Bicalutamide 50 mg/d
Πορεία Νόσου Ήπια οστικά άλγη ALP: 302 U/L Τ: 19 ng/dl PSA: 5,48 ng/ml STOP BICALUTAMIDE 10 μήνες μετά Ζητήθηκε νέα σταδιοποίση Έγινε έναρξη Διφοσφωνικών 27 μήνες Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks
Πορεία Νόσου Αιμωδίες κάτω άκρων, δυσχέρεια βαδισης από 1 εβδομάδα PSA: 8,7 ng/ml ALP: 570 U/L Τ < 20 ng/dl 27 μήνες Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks
Πορεία Νόσου Νέα σταδιοποίηση CT ΘAKO: ως είχαν Bone scan & MRI ΣΣ νέες meta εστίες (Ο2, Θ7, Θ11) με πίεση του μυελικού κώνου στο επίπεδο του Θ11
Πορεία Νόσου Νευροχειρουργική εκτίμηση Αιμωδίες κάτω άκρων, δυσχέρεια ορθοστάτησης από 1 εβδομάδα PSA: 8,7 ng/ml ΑΚΤΘ Θ10 Θ12 20Gy/5 συνεδρίες Αποιδηματική αγωγή με χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε υψηλές δόσεις Τοπική ΑΚΤΘ Θ10 - Θ12 Μετά από 12 ημέρες εξιτήριο με ευχερέστερη ορθοστάτηση, βάδιση και ύφεση των αιμωδιών. 27 μήνες Έναρξη θεραπείας με Αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks Abiraterone 1000mg/d + prednisone 10 mg/d
Πορεία Νόσου Ύφεση αιμωδιών, περιπατητικός ασθενής, καλά ανεκτή η αγωγή Ήπια συμπτώματα, Hb 12,3mg/dl, ALP 310 U/L, Creat 1,5, SGOT 26, SGPT28 PSA: 8,7 ng/ml PSA: 2,63 ng/ml >70% Decline PSA: 0,92 ng/ml 28 μήνες 31 μήνες 36 μήνες Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks Abiraterone 1000mg/d + prednisone 10 mg/d
Οξική άμπιρατερόνη Η αμπιρατερόνη ήταν το ίδιο ασφαλής και στους ηλικιωμένους ασθενείς Ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος Ασθενείς > 75 ετών Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (%) Placebo + Πρεδνιζόνη (%) Ασθενείς < 75 ετών Αμπιρατερόνη + Πρεδνιζόνη (%) Placebo + Πρεδνιζόνη (%) Κατακράτηση υγρών ή οίδημα G1-4 G3/4 G1-4 G3/4 G1-4 G3/4 G1-4 G3/4 37.9 1.1 34.8 2 24.7 <1 19.4 1.3 Υποκαλιαιμία 16.5 4.4 10.4 3 17.5 1.7 13.8 1.3 Υπέρταση 22 4.4 17.1 6 21.7 4.2 12 2.1 Ηπατοτοξικότητα 20.9 8.2 14.6 4 17.8 7.8 9.8 2.4 Καρδιακές διαταραχές 27 8.8 26.2 5 17.8 5.6 13.8 2.9 Smith MR, et al. J Urol 2015;194:1277-1284
Συνολική επιβίωση (%) Συνολική επιβίωση (%) Ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου ή θάνατο (%) Ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου ή θάνατο (%) Οξική άμπιρατερόνη Η αποτελεσματικότητα της αμπιρατερόνης διατηρείται και στους ηλικιωμένους ασθενείς ( 75 ετών) Ασθενείς 75 ετών Ασθενείς < 75 ετών 6,6 months 8 months Δεδομένα από τη δεύτερη διάμεση ανάλυση της COU-AA-302 Μήνες Μήνες 3 months 4,4 months Μήνες Μήνες Smith MR, et al. J Urol 2015;194:1277-1284
Πορεία Νόσου Ασυμπτωματικός Φυσιολογικά εργαστηριακά PSA: 1,62 ng/ml PSA: 2,0 ng/ml PSA: 2,5 ng/ml 39 μήνες 42 μήνες 43 μήνες 11 μήνες μετά > Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks Abiraterone 1000mg/d + prednisone 10 mg/d
Πορεία Νόσου Aσυμπτωματικός Φυσιολογικά εργαστηριακά PSA: 2,5 ng/ml PSA: 1,4 ng/ml 43 μήνες 45 μήνες Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks Abiraterone 1000mg/d ++ Dexamethasone 0,5mg / d
Εξέλιξη του PSA υπό αμπιρατερόνη: Αλλαγή της πρεδνιζόνης σε δεξαμεθαζόνη; Παράμετρος Ανταπόκριση Μέσος χρόνος μέχρι την πρόοδο του PSA Μείωση PSA κατά 50% 20% 27.6 εβδομάδες (14.5 40.7) Μείωση PSA κατά 30% 39.2% Σε όλους τους 30 ασθενείς 11.7 εβδομάδες (8.6 14.8) Από τους 9 ασθενείς με ακτινολογικά δεδομένα εξέλιξης (RECIST), οι 2 είχαν μερική ανταπόκριση, οι 6 σταθερή νόσο και μόνο 1 επιδείνωση Lorente D, et al. Br J Cancer 2014;111:2248-2253
Εξέλιξη του PSA υπό αμπιρατερόνη: Αλλαγή της πρεδνιζόνης σε δεξαμεθαζόνη; Σύγκριση 4 σχημάτων γλυκοκορτικοστεροειδών Πρεδνιζόνη 5 mg BID Πρεδνιζόνη 5 mg QD Πρεδνιζόνη 2.5 mg BID Δεξαμεθαζόνη 0.5 mg QD Χωρίς υποκαλιαιμία ή υπέρταση, n/n (%) 27/34 (79.4) 17/37 (45.9) 22/35 (62.9) 28/37 (75.7) Υποκαλιαιμία, n/n (%) Συνολικά 3/41 (7.3) 6/41 (14.6) 3/39 (7.7) 4/42 (9.5) Grade 3 0 2/41 (4.9) 0 0 Υπέρταση n/n (%) Συνολικά 6/41 (14.6) 15/41 (36.6) 12/39 (30.8) 5/42 (11.9) Grade 3 3/41 (7.3) 6/41 (14.6) 5/39 (12.8) 1/42 (2.4) 50% ανταπόκριση του PSA τη 12 η εβδομάδα, n/n (%) 20/35 (57.1) 24/34 (70.6) 17/37 (45.9) 31/39 (79.5) Χωρίς μεταβολή στη HbA1c, n/n (%) 28/38 (73.7) 34/36 (94.4) 37/37 (100) 35/39 (89.7) Attard G, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 261)
Πορεία Νόσου Ελάχιστα συμπτωματικός Φυσιολογικά εργαστηριακά PSA: 0,92 ng/ml 4 έτη μετά την αρχική διάγνωση 21 μήνες από CRPC PSA: 0,42 ng/ml 47 μήνες 49 μήνες Degarelix 80 mg/4wks + Zoledronic acid 4 mg/4wks Abiraterone 1000mg/d ++ Dexamethasone 0,5mg / d
Μπορούμε να προβλέψουμε την ανταπόκριση στις νεότερες ορμονικές θεραπείες;
PSA, Gleason score and pain (BPI-SF) identified as prostate cancer-related and with significant independent prognostic impact on OS in multivariate analysis Stratification into 2 groups: Οξική άμπιρατερόνη & ανταπόκριση 11,8 months 16,5 months Group 1: asymptomatic/no pain (BPI-SF 0-1), PSA < 80 ng/ml and Gleason score < 8 AA + P: 124/546 subjects (23%) P: 140/542 subjects (26%) Group 2: any of the following mildly symptomatic mild pain (BPI- SF 2), PSA 80 ng/ml or Gleason score 8 AA + P: 422/546 subjects (77%) P: 402/542 subjects (74%) 4,8 months 5,5 months
Μπορούμε να προβλέψουμε την ανταπόκριση στις νεότερες ορμονικές θεραπείες; Ποιοι ανταποκρίνονται στην αμπιρατερόνη; Πρωτοπαθής αντίσταση σε 1 από τους 4 ασθενείς Ποιοι ΔΕΝ ανταποκρίνονται; (ασθενείς που έλαβαν αγωγή 4 μήνες) Βιοψία μυελού των οστών Έντονη έκφραση των ανδρογονικών υποδοχέων Έκφραση του CYP17 ΝΑΙ 82% ανταπόκριση (11/13) p<0.001 ΟΧΙ 18% ανταπόκριση (2/13) Efstathiou E, et al. J Clin Oncol 2012;30:637-643
Μπορούμε να προβλέψουμε την ανταπόκριση στις νεότερες ορμονικές θεραπείες; Efstathiou E, et al. Eur Urol 2015;67:53-60 Ποιοι ανταποκρίνονται στην ενζαλουταμίδη; Μελέτη φάσης ΙΙ σε 60 ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις Βιοψίες λαγονίου οστού αρχικά και σε 8 εβδομάδες 100 100 80 67 60 40 20 0 50 33 25 17 9 0 Υψηλή έκφραση AR και CYP17 Παρουσία AR-V7 Παρουσία ERG 40 Πρωτογενής αντίσταση Μέτριο όφελος (4-6 μήνες) Παρατεταμένο όφελος (> 6 μήνες)
Μπορούμε να προβλέψουμε την ανταπόκριση στις νεότερες ορμονικές θεραπείες; Η ανίχνευση του AR-V7 σχετίζεται με αντίσταση στην αμπιρατερόνη και στην ενζαλουταμίδη Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-1038
Πότε θα διακόψουμε τη χορήγηση των νεότερων ορμονικών θεραπειών;
Πότε θα διακόψουμε τη χορήγηση των νεότερων ορμονικών θεραπειών; Αίτια διακοπής Πρώιμη αντίσταση Ακτινολογική επιδείνωση εντός 3 μηνών Δευτερογενής αντίσταση Αρχική ανταπόκριση στην θεραπεία κι εν συνεχεία ακτινολογική και κλινική επιδείνωση Η διακοπή της αγωγής δεν πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στην εξέλιξη του PSA Η ταχεία αύξηση (PSADT < 6 μήνες) και η κλινική επιδείνωση είναι ενδεικτικές της μη ανταπόκρισης
Follow up των ασθενών Guidelines for follow-up during hormonal treatment Recommendation Adapt follow-up to the individual patient, according to stage of disease, prior symptoms, prognostic factors and the treatment given. When disease progression occurs, or if the patient does not respond to treatment, adapt/individualise follow up. In patients with suspected progression, assess the testosterone level. By definition, CRPC requires a testosterone level < 50 ng/ml (< 1 ml/l). Do not offer routine imaging to otherwise stable patients. GR A A B B EAU GUIDELINES 2016
Yποστηρικτική φροντίδα στους ασθενείς με mcrpc Recommendation LE GR Offer bone protective agents to patients with skeletal metastases to prevent osseous complications. However, the benefits must be balanced against the toxicity of these agents, and jaw necrosis in particular must be avoided. Offer calcium and vitamin D supplementation when prescribing either denosumab or bisphosphonates. Treat painful bone metastases early on with palliative measures such as external beam radiotherapy, radionuclides, and adequate use of analgesics. In patients with spinal cord compression start immediate high-dose corticosteroids and assess for spinal surgery followed by irradiation. Offer radiation therapy alone if surgery is not appropriate. 1a 1b 1a 1b B A B A EAU GUIDELINES 2016
Απαραίτητη προϋπόθεση για να έχουμε τα καλύτερα αποτελέσματα γι αυτούς τους ασθενείς είναι η συνεργασία όλων των εμπλεκόμενων ιατρικών ειδικοτήτων, χωρίς ανταγωνιστικές τάσεις!!! Συμπεράσματα Η εμφάνιση νέων θεραπευτικών επιλογών έχει ανατρέψει παντελώς την αντιμετώπιση του CRPC την τελευταία 3ετία. Η αμπιρατερόνη κι η ενζαλουταμίδη αποτελούν σήμερα τις νεώτερες ορμονικές θεραπείες που συνδυάζουν: Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Per os χορήγηση Χορήγηση πριν και μετά τη δοσεταξέλη Συνεπώς αυξάνουν τις επιλογές πριν την χημειοθεραπεία Χρειάζονται περισσότερες συγκριτικές μελέτες, προκειμένου να ιεραρχηθούν καλύτερα οι επιλογές μας.
Πατέρα μου σε ευχαριστώ για όλα