ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΤΗΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΕΞΩΚΡΙΝΟΥΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙ ΙΟΥ ` ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Σ. ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2005-2006 Αριθµ.1713 ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΤΗΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΕΞΩΚΡΙΝΟΥΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΚΥΡΙΑΚΗΣ ΤΕΝΤΖΙ ΟΥ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΛ. ΣΠΥΡΟΓΛΟΥ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ. ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΛ. ΣΠΥΡΟΓΛΟΥ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ. ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε. ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι.ΜΑΥΡΟΜΙΧΑΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ.ΒΑΡΛΑΜΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ.ΕΜΠΟΡΙΑ ΟΥ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ

Στους δασκάλους µου Στον πατέρα µου Στα παιδιά µου

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος...1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΟΜΗ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ 6 ΟΡΜΟΝΕΣ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ..14 ΕΚΚΡΙΜΑΤΙΝΗ...17 ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝΙΝΗ 18 ΓΑΣΤΡΙΝΗ...23 ΠΑΓΚΡΕΑΣ...24 ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΒΛΑΒΗ ΣΤΗ ΟΜΗ ΤΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Εντεροπάθεια από υπερευαισθησία στο λεύκωµα του γάλατος αγελάδας 38 Κοιλιοκάκη.43 ΣΧΕΣΗ ΟΜΗΣ ΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΕΞΩΚΡΙΝΟΥΣ ΜΟΙΡΑΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ 53 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ.57 ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ...59 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ 59 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ..66 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...67 ΣΥΖΗΤΗΣΗ..70 ΠΕΡΙΛΗΨΗ...74 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 75 ΕΙΚΟΝΕΣ...78 ΠΙΝΑΚΕΣ...89 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ....96 ABSTRACT..111

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η έκκριση της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος ρυθµίζεται από ορµόνες, οι οποίες παράγονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου, ως απάντηση της παρουσίας θρεπτικών συστατικών στον εντερικό αυλό. Η χολοκυστοκινίνη και η εκκριµατίνη είναι οι επικρατέστερες ορµόνες, οι οποίες διεγείρουν την έκκριση των κυψελιδικών κυττάρων και του παγκρεατικού πόρου αντίστοιχα. Η χολοκυστοκινίνη αποτελεί τον κυριότερο ορµονικό ρυθµιστή της έκκρισης των παγκρεατικών ενζύµων κατά την περίοδο της µεταγευµατικής εντερικής φάσης. Σε καταστάσεις οι οποίες προκαλούν ελαττωµένη απελευθέρωση των εντερικών ορµονών, παρατηρείται µείωση της έκκρισης της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος και δευτεροπαθής παγκρεατική δυσλειτουργία. Καταστάσεις, οι οποίες προκαλούν σοβαρή βλάβη του εντερικού βλεννογόνου ( π.χ. κοιλιοκάκη ή εντεροπάθεια από υπερευαισθησία στο λεύκωµα γάλατος αγελάδας ), µπορεί να προκαλέσουν δευτεροπαθή δυσλειτουργία της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος, η οποία θεωρητικά αποδίδεται σε ανεπαρκή έκκριση της χολοκυστοκινίνης από τα ενδοκρινικά κύτταρα. Μέχρι τώρα στη βιβλιογραφία δεν υπάρχουν εργασίες, οι οποίες να αναφέρονται σε µέτρηση της έκκρισης της χολοκυστοκινίνης µετά από γεύµα σ` αυτές τις καταστάσεις. Σκοπός της µελέτης αυτής ήταν να αποδειχθεί η υπόθεση, ότι η δυσλειτουργία της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση της χολοκυστοκινίνης σε καταστάσεις µε βλάβη του λεπτού εντέρου. Η εργασία αυτή διαιρείται στις παρακάτω ενότητες : 1

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Λεπτό έντερο: Περιγράφεται η δοµή του λεπτού εντέρου. 2. Ρύθµιση της λειτουργίας του γαστρεντερικού συστήµατος από το νευρικό σύστηµα. 3. Ορµόνες λεπτού εντέρου : α) ο τρόπος δράσης των ορµονών του πεπτικού β) η σύνθεση, η απέκκριση και η µετεκκριτική αποδόµηση των πεπτιδίων γ) οι υποδοχείς των πεπτιδίων δ) από τις ορµόνες του πεπτικού περιγράφονται αναλυτικά οι εξής: εκκριµατίνη, χολοκυστοκινίνη και γαστρίνη. 4. Πάγκρεας : Περιλαµβάνει στοιχεία εµβρυολογίας, ανατοµίας και στοιχεία φυσιολογίας της παγκρεατικής λειτουργίας και της λειτουργικής µονάδας της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος. Επίσης αναφέρεται η επίδραση των πεπτιδικών ορµονών στην έκκριση της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος, η βασική και η µεταγευµατική έκκριση της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος, η αντίστροφη ρύθµιση και η αναστολή της παγκρεατικής έκκρισης. 5. Από τις καταστάσεις οι οποίες χαρακτηρίζονται από βλάβη στη δοµή του βλεννογόνου του εντέρου, στις οποίες αναφέρονται αναλυτικά η εντεροπάθεια από υπερευαισθησία στο λεύκωµα του γάλατος αγελάδας και η εντεροπάθεια από υπεραυαισθησία στη γλουτένη. 2

Β. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ασθενείς και µέθοδοι: Περιγράφονται οµάδες ατόµων οι οποίες ελέγχθηκαν και η µεθοδολογία. 2. Αποτελέσµατα: Αναφέρονται αναλυτικά τα αποτελέσµατα της έρευνας καθώς και η στατιστική τους ανάλυση. 3. Συζήτηση : Περιλαµβάνεται κριτική της σκοπιµότητας της εργασίας, ερµηνεύονται τα αποτελέσµατα, συγκρίνονται µε τα βιβλιογραφικά δεδοµένα και προτείνονται πρακτικές εφαρµογές του προσδιορισµού της χολοκυστοκινίνης στη διαγνωστική διερεύνηση ασθενών µε δευτεροπαθή παγκρεατική δυσλειτουργία. 4. Περίληψη και συµπεράσµατα: Περιλαµβάνεται ανακεφαλαίωση των προηγουµένων και συνοπτική αναφορά των συµπερασµάτων τα οποία έχουν προκύψει. 5. Βιβλιογραφία: Καταγράφονται όλες οι δηµοσιεύσεις οι σχετικές µε το θέµα αυτής της ερευνητικής µελέτης. Θεωρώ υποχρέωσή µου να ευχαριστήσω όλους όσους συνέλαβαν στην εκπόνηση αυτής της διατριβής. Κατ` αρχήν θα ήθελα να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες στην Καθηγήτρια και ιευθύντρια της ` Παιδιατρικής κλινικής του Α.Π.Θ. κ. Σάντα Νούσια- Αρβανιτάκη για την επιλογή θέµατος, τις πολύτιµες υποδείξεις και τη σωστή καθοδήγηση σε όλα τα στάδια της µελέτης. Την πολύτιµη βοήθειά της θεωρώ καθοριστική για την οργάνωση και την τελική διαµόρφωση της µελέτης αυτής. Στον αναπληρωτή καθηγητή κ.μιχάλη Καραµούζη, υπεύθυνο του τµήµατος Ορµονικού- Ανοσοχηµικού Εργαστηρίου Βιοχηµείας του Α.Π.Θ και µέλος της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής, εκφράζω τις ευχαριστίες µου για την 3

καθοδήγησή του σε κάθε στάδιο ανάπτυξης της µεθοδολογίας και την ουσιαστική του βοήθεια στον προσδιορισµό χολοκυστοκινίνης και στην αξιολόγηση των αποτελεσµάτων. Στον Αναπληρωτή Καθηγητή της Γ` Παιδιατρικής Κλινικής του Α. Π. Θ., κ. Κλεοµένη Σπύρογλου εκφράζω θερµές ευχαριστίες για τις πολύτιµες υποδείξεις του ως µέλους της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής. Την Λέκτορα της ` Παιδιατρικής Κλινικής του Α. Π. Θ. κ. Μαρία Φωτουλάκη- Εµµανουηλίδου ευχαριστώ θερµότατα για την εκτέλεση των βιοψιών του λεπτού εντέρου και για την καθοδήγηση της στην ολοκλήρωση της εργασίας. Αισθάνοµαι επίσης την υποχρέωση να ευχαριστήσω τον πρώην ιευθυντή της ` Παιδιατρικής Κλινικής και Αναπληρωτή Καθηγητή, κ. Στέργιο Καραµπέρη, ο οποίος µου έδωσε την ευκαιρία για την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής. Θα ήταν παράλειψή µου να µην ευχαριστήσω το προσωπικό του Ορµονικού και Ανοσοχηµικού Εργαστηρίου Βιοχηµείας του Α. Π. Θ. και ιδιαίτερα την κ. Ελένη Κουλούρη για τη φιλική διάθεση και την αµέριστη βοήθειά της στην εκµάθηση της µεθόδου προσδιορισµού της χολοκυστοκινίνης. 4

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5

ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ Το λεπτό έντερο αποτελεί την συνέχεια του στοµάχου. Αρχίζει από τον πυλωρό και φθάνει µέχρι την ειλεοκολική βαλβίδα. ιαιρείται στο δωδεκαδάκτυλο και στο ελικώδες έντερο. Το δωδεκαδάκτυλο αποτελεί το πρώτο τµήµα του λεπτού εντέρου, περιβάλλει την κεφαλή του παγκρέατος και καλύπτεται από το περιτόναιο. Το δωδεκαδάκτυλο χωρίζεται σε τέσσερις µοίρες, στην πρώτη ( άνω ή ηπατική), στην οποία βρίσκεται ο βολβός του δωδεκαδακτύλου, στη δεύτερη ( κατιούσα ή νεφρική), στην οποία βρίσκεται το φύµα του Vater, στην τρίτη ( οριζόντια ή προαορτική) και στην τέταρτη (ανιούσα ) µοίρα. Συνέχεια του δωδεκαδακτύλου αποτελεί το ελικώδες έντερο το οποίο κρέµεται από το οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα µε το µεσεντέριο, απολήγει στην µεσοτυφλική βαλβίδα και υποδιαιρείται σε δύο τµήµατα τη νήστιδα και τον ειλεό 1. Στο λεπτό έντερο µε τη δράση της χολής και των ενζύµων του παγκρεατικού υγρού και της ψηκτροειδούς παρυφής του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου, ολοκληρώνεται η πέψη των τροφών και γίνεται η απορρόφηση των προϊόντων της πέψης. ΟΜΗ ΤΟΥ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Το τοίχωµα του λεπτού εντέρου αποτελείται από τέσσερις χιτώνες: α)τον ορογόνο, ο οποίος προέρχεται από το περισπλάχνιο πέταλο του περιτοναίου, β)το µυϊκό, ο οποίος εµφανίζει δύο στιβάδες από λείες µυϊκές ίνες, την έξω ( επιµήκη) και την έσω (κυκλοτερή) γ) τον υποβλεννογόνιο, ο οποίος αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό και δ) τον βλεννογόνο. Ο τελευταίος αποτελεί τον κυριότερο χιτώνα του λεπτού εντέρου, διότι από εκεί επιτελείται η απορρόφηση των υδρολυµένων θρεπτικών συστατικών της τροφής. 6

Ο βλεννογόνος αποτελείται από επιθήλιο, χόριο, βλεννογόνιο µυϊκή στιβάδα, λεµφοζίδια, πλάκες του Peyer και αδένες (εικόνα 1). Στον αυλό του εντέρου, ο βλεννογόνος δηµιουργεί κυκλοτερείς πτυχές, οι οποίες φέρονται εγκάρσια. Αρχίζουν από την δεύτερη µοίρα του δωδεκαδακτύλου και φθάνουν µέχρι και την ειλεοκολική βαλβίδα. Στο δωδεκαδάκτυλο και στη νήστιδα οι κυκλοτερείς πτυχές είναι πυκνές και υψηλές και αυξάνουν κατά πολύ την απορροφητική επιφάνεια του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου 2,3. Ο βλεννογόνος επίσης σχηµατίζει λάχνες. Οι λάχνες( εικόνα 1) είναι λεπτότατες προσεκβολές του χορίου του βλεννογόνου, βρίσκονται σε όλη την έκταση του λεπτού εντέρου και ο αριθµός τους υπολογίζεται σε 4.000.000.Οι λάχνες συµβάλλουν στη αύξηση της απορροφητικής επιφάνειας του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου 4. Αποτελούνται εξωτερικά από επιθήλιο και εσωτερικά από προσεκβολή του χορίου (σώµα).μέσα στο σώµα βρίσκεται ένα αρτηρίδιο, το οποίο αναλύεται σε τριχοειδή τα οποία εκβάλλουν σε ένα µικρό φλεβίδιο, το οποίο απάγει το αίµα στην άνω µεσεντέρια και τελικά στην πυλαία φλέβα. Επίσης στο χόριο φέρεται ένα λεµφικό αγγείο (χυλοφόρο αγγείο), το οποίο εκβάλλει στα λεµφαγγεία του βλεννογόνου. Στην λάχνη υπάρχουν και λείες µυϊκές ίνες, οι οποίες προέρχονται από την βλεννογόνιο µυϊκή στιβάδα. Οι λάχνες χρησιµεύουν για την απορρόφηση των προϊόντων της πέψης. Τα λίπη µε τα χυλοφόρα αγγεία φέρονται στο µείζονα θωρακικό πόρο. Η µεταφορά των λοιπών ουσιών γίνεται µε τα αιµοφόρα αγγεία και από εκεί µε την πυλαία φλέβα στο ήπαρ. Τα µονήρη λεµφοζίδια ( εικόνα 1) βρίσκονται διάσπαρτα στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, συνίστανται από συσσώρευση κυττάρων τα οποία ανήκουν στο δικτυοενδοθηλιακό σύστηµα και εδράζονται στο χόριο του βλεννογόνου ή βαθύτερα στον υποβλεννογόνιο χιτώνα και εν µέρει στο επιθήλιο. Ο αριθµός τους είναι ποικίλος και βρίσκονται περισσότερα στον ειλεό παρά στη νήστιδα. Το επιθήλιο το οποίο καλύπτει τα µονήρη λεµφοζίδια, 7

παρουσιάζει διαφορές σε σχέση µε το υπόλοιπο επιθήλιο του βλεννογόνου του εντέρου. Τα απορροφητικά κυλινδρικά κύτταρα του επιθηλίου είναι χαµηλότερα, τα καλυκοειδή κύτταρα είναι σπάνια, ενώ παρατηρείται αφθονία κυττάρων τύπου Μ 3. Τα µονήρη λεµφοζίδια αποτελούν τον πρώτο µηχανισµό διήθησης διαφόρων αντιγονικών παραγόντων και αυτήν τη λειτουργία εξυπηρετεί η επικοινωνία τους µε τα χυλοφόρα αγγεία. Οι πλάκες του Peyer είναι οργανωµένες συλλογές λεµφοειδών θυλάκων στο λεπτό και παίζουν βασικό ρόλο στην εντερική ανοσολογική αντίδραση. Τα λεµφοκύτταρα των πλακών του Peyer µετά την ενεργοποίηση από τα εντερικά αντιγόνα µεταναστεύουν στη βασική µεµβράνη και στην ενδοεπιθηλιακή περιοχή. Το επιθήλιο του λεµφοζιδίου καλύπτει τις πλάκες του Peyer, και φέρει περιοχές µε µικρή ποσότητα επιµήκων κυττάρων, τα οποία παράγουν βλέννα, περιέχει δε τα M κύτταρα, τα οποία εντοπίζονται ανάµεσα στα κυλινδρικά εντεροκύτταρα σχηµατίζοντας κυτταροπλασµατικές γέφυρες, οι οποίες διαχωρίζουν τα λεµφοκύτταρα των πλακών του Peyer από τον εντερικό αυλό. Οι πλάκες του Peyer, τα λεµφικά κύτταρα της βασικής µεµβράνης (LPL) και τα ενδοεπιθηλικά λεµφοκύτταρα (IEL) σχηµατίζουν το βλεννογόνιο ανοσολογικό σύστηµα του εντέρου 3. Αδένες του λεπτού εντέρου Οι αδένες του λεπτού εντέρου διακρίνονται στους αδένες του Lieberkuhn και στους δωδεκαδακτυλικούς αδένες του Brunner 4. Σε ολόκληρη την επιφάνεια του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου υπάρχουν µικρά βοθρία, οι κρύπτες του Lieberkuhn. Τα επιθηλιακά κύτταρα των κρυπτών αυτών παράγουν εντερικό υγρό µε ρυθµό περίπου 1.800 ml/24ωρο. Το ph του υγρού αυτού είναι ελαφρώς αλκαλικό (κυµαινόµενο από 7,5 ως 8,0) και επαναρροφάται γρήγορα από τις λάχνες του εντέρου 2. Για τον ακριβή µηχανισµό, µε τον οποίο 8

προκαλείται η εκσεσηµασµένη έκκριση υδαρούς υγρού από τις κρύπτες του Lieberkuhn, ευθύνεται η ενεργητική έκκριση ιόντων χλωρίου και η ενεργητική έκκριση διττανθρακικών. Με την έκκριση αυτών των ιόντων ( και ιδιαίτερα των ιόντων χλωρίου) προκαλείται µετακίνηση επιπλέον ιόντων νατρίου διαµέσου της µεµβράνης, µε αποτέλεσµα όλα αυτά τα ιόντα να προκαλούν οσµωτική µετακίνηση του νερού. Οι αδένες του Brunner, οι οποίοι υπάρχουν µεταξύ πυλωρού και φύµατος του Vater παράγουν βλέννα. Αυτό είναι αποτέλεσµα διαφόρων µηχανισµών: α) απτικών ή διεγερτικών ερεθισµάτων τα οποία επιδρούν στον υπερκείµενο βλεννογόνο, β) διέγερση του πνευµονογαστρικού, η οποία προκαλεί συγχρόνως και αύξηση της έκκρισης γαστρικού υγρού και γ) επίδραση γαστρεντερικών ορµονών ( εκκριµατίνης, γαστρίνης, σωµατοστατίνης και πεπτίδιου ΥΥ ). Η βλέννη η οποία εκκρίνεται από τους αδένες Brunner, συµβάλλει στην προστασία του δωδεκαδακτυλικού επιθηλίου από τη δυνητικά καταστροφική επίδραση του όξινου γαστρικού περιεχοµένου 3,4. Ιστολογικά στοιχεία του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου Το επιθήλιο του λεπτού εντέρου είναι µονόστιβο κυλινδρικό και διακρίνεται στο επιθήλιο των λαχνών και στο επιθήλιο που καλύπτει τις εντερικές κρύπτες 1. Το επιθήλιο των λαχνών παρουσιάζει δύο είδη κυττάρων, τα απορροφητικά, τα οποία είναι τα περισσότερα, και τα καλυκοειδή. Τα απορροφητικά είναι υψηλά κυλινδρικά κύτταρα µε ραβδιδιωτή παρυφή. Καλύπτονται από το γλυκοκάλυκα, ο οποίος είναι ένα ηωσινόφιλο στρώµα στην ενδοαυλική επιφάνεια των απορροφητικών κυττάρων, το οποίο παράγεται και ανανεώνεται συνεχώς από αυτά. Μέσα στο γλυκοκάλυκα περιέχονται ένζυµα και ο εκκριτικός παράγοντας της ανοσοσφαιρίνης Α. Η ραβδιδιωτή παρυφή των απορροφητικών κυττάρων αντιστοιχεί στις µικρολάχνες, οι οποίες σχηµατίζονται ενδοαυλικά από προσεκβολές της 9

κυτταρικής µεµβράνης, µε αποτέλεσµα την αύξηση της απορροφητικής επιφάνειας. Το σύµπλεγµα µικρολαχνών-γλυκοκάλυκα χρησιµεύει τόσο στην τελική διεργασία της πέψης, όσο και στους αµυντικούς µηχανισµούς του οργανισµού 1,3. Ανάµεσα στα απορροφητικά κύτταρα διακρίνονται τα καλυκοειδή κύτταρα, τα οποία αποτελούν µονοκύτταρους αδένες, οι οποίοι παράγουν ουδέτερες και όξινες βλέννες. Επίσης στο επιθήλιο των λαχνών σπάνια παρατηρούνται εντεροενδοκρινικά κύτταρα και συχνότερα ενδοεπιθηλιακά λεµφοκύτταρα 3. Αύξηση των τελευταίων παρατηρείται σε παθήσεις του εντέρου όπως η κοιλιοκάκη και η λαµβλίαση 1. Στο επιθήλιο των κρυπτών αναγνωρίζονται τα αδιαφοροποίητα επιθηλιακά µητρικά κύτταρα (stem cells), από τα οποία διαφοροποιούνται οι 4 τύποι των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου 1,3,4. Αυτά είναι τα απορροφητικά (υψηλά κυλινδρικά), τα καλυκοειδή, τα κύτταρα Paneth και τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα 5. Τα κύτταρα Paneth βρίσκονται µόνο στις εντερικές κρύπτες, περιέχουν λυσοζύµη, πρωτεολυτικά ένζυµα, ανοσοσφαιρίνες και συµµετέχουν στην πέψη των τροφών και στη ρύθµιση της εντερικής χλωρίδας. Τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα εντοπίζονται κυρίως στο κατώτερο 1/3 των κρυπτών, αλλά µπορούν να ανευρεθούν και στις λάχνες. Είναι διασκορπισµένα µεταξύ των απορροφητικών κυττάρων, ανανεώνονται από τα αδιαφοροποίητα επιθηλιακά µητρικά κύτταρα (stem cells) και νευρώνονται από νεύρα του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος. Έχουν σχήµα πυραµίδας, η κορυφή τους στρέφεται προς τον αυλό του εντέρου και στις επιφάνειές τους υπάρχουν υποδοχείς. Το κυτταρόπλασµα τους περιέχει νευροενδοκρινή κοκκία, τα οποία εκκρίνουν ορµόνες και πεπτίδια.τα ενδοκρινικά κύτταρα, τα οποία εντοπίζονται κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο και στη νήστιδα, παράγουν χολοκυστοκινίνη, εκκριµατίνη, µοτιλίνη και άλλες πεπτιδικές ορµόνες 5. Τα ενδοκρινικά κύτταρα, τα οποία εντοπίζονται στον ειλεό, παράγουν εντερογλουκαγόνο, ουσία P και νευροτενσίνη 1,5. Σε όλο το µήκος 10

του λεπτού εντέρου βρίσκονται διάσπαρτα εντεροενδοκρινικά κύτταρα, τα οποία παράγουν σεροτονίνη ( εντεροχρωµαφινικά κύτταρα ) και σωµατοστατίνη ( D κύτταρα ). Πεπτικά Ένζυµα: Τα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου, και ιδιαίτερα αυτά που επικαλύπτουν τις λάχνες, περιέχουν πεπτικά ένζυµα 4, µε τα οποία. υδρολύονται συστατικά της τροφής. Τα ένζυµα αυτά είναι τα ακόλουθα: (1) πεπτιδάσες για την διάσπαση µικρών πεπτιδίων προς αµινοξέα (2) δισακχαριδάσες ( ιµβερτάση, µαλτάση -ισοµαλτάση και λακτάση) για την διάσπαση δισακχαριτών προς µονοσακχαρίτες και (3) εντερική λιπάση, για την διάσπαση ουδετέρου λίπους σε γλυκερόλη και λιπαρά οξέα.τα επιθηλιακά κύτταρα, τα οποία βρίσκονται στο βάθος των κρυπτών του Lieberkuhn, υφίστανται συνεχείς µιτώσεις, και τα καινούργια κύτταρα µεταναστεύουν κατά µήκος της βασικής µεµβράνης προς τις κορυφές των λαχνών, από όπου τελικά απορρίπτονται προς τον αυλό του εντέρου 7. Ο κύκλος ζωής επιθηλιακού κυττάρου του εντερικού βλεννογόνου είναι 5 ηµέρες περίπου 6. Η έκκριση από το λεπτό έντερο επιτελείται ως απάντηση στην παρουσία χυµού τροφής. Όσο µεγαλύτερο είναι το ποσό του χυµού τόσο αφθονότερη είναι και η έκκριση. Η έκκριση του εντερικού υγρού ρυθµίζεται από διάφορα ερεθίσµατα, τα σηµαντικότερα από τα οποία είναι νευρικά αντανακλαστικά ( ιδιαίτερα αυτά τα οποία εκλύονται µε απτικά ερεθίσµατα), καθώς και µε αύξηση της νευρικής δραστηριότητας του εντέρου, η οποία συµβάλλει στις κινήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα 4. Ο γαστρεντερικός σωλήνας διαθέτει τοπικό νευρικό σύστηµα, το οποίο εκτείνεται σε όλο το έντερο αρχίζοντας από τον οισοφάγο και καταλήγει στον πρωκτό. Η λειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα ελέγχεται άµεσα από το εντερικό νευρικό σύστηµα, διαµέσου των 100.000.000 νευρώνων τους οποίους περιέχει 4,7. Από τις νευρικές απολήξεις των εντερικών νευρώνων απελευθερώνονται νευροδιαβιβαστικές 11

ουσίες 3,4,12. Η ακετυλοχολίνη διεγείρει την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και η νορεπινεφρίνη την αναστέλλει. Άλλες νευροδιαβιβαστικές ουσίες, οι οποίες αποτελούν µίγµα από διεγερτικούς και ανασταλτικούς παράγοντες, είναι η τριφωσφορική αδενοσίνη, σεροτονίνη, ντοπαµίνη, χολοκυστοκινίνη, η ουσία P, το αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο, σωµατοστατίνη, εγκεφαλίνη, και η βοµβεσίνη 7,8. Το τοπικό εντερικό νευρικό σύστηµα αποτελείται κυρίως από δύο πλέγµατα 4 : α)το εξωτερικό νευρικό πλέγµα ( µυεντερικό πλέγµα ή πλέγµα Auerbach), το οποίο βρίσκεται µεταξύ της επιµήκους και κυκλοτερούς µυϊκής στιβάδας και ελέγχει κυρίως τις κινήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα β) Το εσωτερικό πλέγµα (υποβλεννογόνιο πλέγµα ή πλέγµα του Meissner), το οποίο βρίσκεται στον υποβλενογγόνιο χιτώνα και ελέγχει κυρίως την έκκριση και την τοπική αιµάτωση του γαστρεντερικού σωλήνα. Αισθητικές νευρικές απολήξεις αρχίζουν από το επιθήλιο του γαστρεντερικού σωλήνα ή το εντερικό τοίχωµα και φέρονται ως κεντροµόλες ίνες προς τα δύο πλέγµατα καθώς επίσης και προς τα προσπονδυλικά γάγγλια του νευρικού συστήµατος. Μερικές από τις ίνες αυτές δια µέσου των συµπαθητικών νεύρων φέρονται προς τον νωτιαίο µυελό, ενώ άλλες µε τα πνευµονογαστρικά νεύρα φέρονται στο εγκεφαλικό στέλεχος. Με τα αισθητικά αυτά νεύρα επιτελούνται αντανακλαστικά στο τοίχωµα του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και µε κέντρα, τα οποία βρίσκονται στα προσπονδυλικά γάγγλια ή µέσα στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. Συµπαθητικές και παρασυµπαθητικές ίνες συνδέονται και µε τα δύο πλέγµατα. Η διέγερση του παρασυµπαθητικού δια µέσου των πνευµονογαστρικών νεύρων προκαλεί γενική αύξηση της δραστηριότητας ολοκλήρου του γαστρεντερικού νευρικού συστήµατος, ενώ η διέγερση του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος 12

αναστέλλει την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα. Γενικότερα, αν και το εντερικό νευρικό σύστηµα µπορεί να λειτουργεί αυτοτελώς, ανεξάρτητα από την εξωγενή νεύρωση, η διέγερση τόσο του συµπαθητικού όσο και του παρασυµπαθητικού µπορεί να ενεργοποιεί περαιτέρω ή και να αναστέλλει τις λειτουργίες του γαστρεντερικού σωλήνα. ΟΡΜΟΝΕΣ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Οι ορµόνες του πεπτικού συµβάλλουν στην διαδικασία της θρέψης. Επηρεάζουν την έκκριση, την απορρόφηση, την κινητικότητα και τη ροή του αίµατος στο γαστρεντερικό σωλήνα και το πάγκρεας. Η κλινική τους σηµασία είναι µεγάλη 9 και συµβάλλουν σηµαντικά στην εκδήλωση διαφόρων γαστρεντερικών νοσηµάτων και κακοηθειών 10. Η δράση τους επιτυγχάνεται µε την έκκρισή τους στην κυκλοφορία του αίµατος, οπότε δρουν ως κλασικές ορµόνες, ή µε την έκκρισή τους στο µεσοκυττάριο υγρό, οπότε δρουν ως τοπικές ορµόνες 11 ή µε έκλυσή τους τοπικά ως νευροδιαβιβαστές ή νευρορρυθυµιστές 11,12,13. Οι ορµόνες του πεπτικού σωλήνα περιγράφονται στους πίνακες 1,2,3. Εκτός από αυτές περιγράφονται συνεχώς καινούργιες εντερικές ορµόνες όπως : λεπτίνη, γουανιλίνη, αµυλίνη, γκρελίνη. Βιολογικά ενεργά πεπτίδια µε λιγότερα από 100 αµινοξέα, συγκροτούν την µεγαλύτερη οµάδα διαβιβαστικών µορίων του γαστρεντερικού σωλήνα. Τα περισσότερα γνωστά πεπτίδια εκκρίνονται από νευρώνες, οι οποίοι ευρίσκονται µέσα στον πεπτικό σωλήνα ή έξω σε συµπαθητικούς και παρασυµπαθητικούς νευρώνες 14,15. Εξαίρεση αποτελούν η εκκριµατίνη και η γαστρίνη, οι οποίες εντοπίζονται κυρίως σε ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου και του στοµάχου. Μερικά πεπτίδια, όπως η χολοκυστοκινίνη και η σωµατοστατίνη ανευρίσκονται τόσο σε ενδοκρινικά κύτταρα όσο και σε νευρώνες και έχουν διττή λειτουργία ως ορµόνες και ως νευροδιαβιβαστές 13,15. Άλλα πεπτίδια λειτουργούν κυρίως ως νευροπεπτίδια, 13

όπως το νευροπεπτίδιο Y, η ουσία P, η εγκεφαλίνη, το πεπτίδιο το οποίο ελευθερώνει τη γαστρίνη (GRP) και το πεπτίδιο το σχετιζόµενο µε το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP). Τα πεπτίδια επιτυγχάνουν την δράση τους µέσω υποδοχέων, οι οποίοι βρίσκονται στις κορυφαίες επιφάνειες των επιθηλιακών κυττάρων του πεπτικού σωλήνα 8,11. Σύνθεση και απέκκριση των πεπτιδίων Όλα τα γνωστά ενεργά βιολογικά πεπτίδια συντίθενται αρχικά ως αδρανή πρόδροµα πεπτίδια και µετατρέπονται στη συνέχεια σε βιολογικά ενεργείς µορφές. Οι πρόδροµες πρωτεϊνες κατευθύνονται στο ενδοπλασµατικό δίκτυο µε τη µορφή της προ-προορµόνης, η οποία αποτελεί πρόδροµο µόριο, το οποίο περιέχει ένα πεπτίδιο στο αµινικό του άκρο. Όταν η προ-προορµόνη εισέλθει στην µεµβράνη του ενδοπλασµατικού δικτύου του επιθηλιακού κυττάρου, τότε το πεπτίδιο αποµακρύνεται κα µεταφέρεται στον αυλό του ενδοπλασµατικού δικτύου. Με τον τρόπο αυτό προκύπτει ένα νέο µόριο, η προορµόνη, η οποία στην συνέχεια µεταφέρεται στην συσκευή Golgi µέσα σε µικρά κυστίδια, τα οποία αποσπώνται από το ενδοπλασµατικό δίκτυο. Στη συνέχεια η προορµόνη µέσα στην συσκευή Golgi µε τη βοήθεια πρωτεολυτικών ενζύµων διασπάται και δίνει την ενεργό ορµόνη 2,8. Οι πολυπεπτιδικές άλυσοι της πρωτεϊνικής ορµόνης στη συσκευή Golgi συµπυκνώνονται και µετατρέπονται σε κοκκία. Μέσα στο σύστηµα Golgi γίνεται ο διαχωρισµός των προορµονών και η µετακίνηση τους στα διάφορα κυτταρικά διαµερίσµατα. Οι προορµόνες, οι οποίες βρίσκονται αποθηκευµένες µέσα στα κοκκία, ενεργοποιούνται από κάποιο ορµονικό ερέθισµα, το οποίο µεταβάλλει συνήθως την διαπερατότητα της κυτταρικής µεµβράνης στα ιόντα Ca 2+. Η κυτταρική µεµβράνη συντήκεται µε τη µεµβράνη η οποία περιβάλλει τα κοκκία, διασπάται και έτσι συντελείται η εξωκυττάρωση των κοκκίων 2. 14

Εποµένως, τα περισσότερα πεπτίδια προέρχονται από πρόδροµες ενώσεις, οι οποίες κατευθύνονται στο ενδοπλασµατικό δίκτυο µε την µορφή της προ-προορµόνης, η οποία στον αυλό του ενδοπλασµατικού δικτύου µεταπίπτει στην προορµόνη. Η προορµόνη διασπάται στη συσκευή του Golgi και η ενεργός ορµόνη, η οποία προκύπτει από την διάσπαση, ελευθερώνεται στο εξωκυττάριο υγρό και στην συνέχεια αποµακρύνεται µε την κυκλοφορία. Μετεκκριτική αποδόµηση των πεπτιδίων Τα ρυθµιστικά πεπτίδια αποµακρύνονται µε την κυκλοφορία. Αυτό οδηγεί σε απώλεια της βιολογικής τους ενεργότητας και στον τερµατισµό των βιολογικών τους δράσεων. Τα οργανικά πεπτίδια εξαφανίζονται ταχέως από τη γενική κυκλοφορία και είτε αποβάλλονται απο τους νεφρούς, όπως συµβαίνει µε τα µεγάλα πεπτίδια, είτε διασπώνται από ένζυµα της κορυφαίας επιφάνειας του απορροφητικού κυττάρου 8,14, τις ενδοπεπτιδάσες ( νευροενδοπεπτιδάσες και το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτενσίνης ) και εξωπεπτιδάσες ( αµινοπεπτιδάση Ν ). Τα µικρά πεπτίδια δρουν µόνο τοπικά λόγω της ταχείας αποδόµησής τους, ενώ τα µεγαλύτερα πεπτίδια µπορούν να επηρεάσουν πιο αποµακρυσµένα κύτταρα, επειδή διαφεύγουν την διάσπαση από τις νευροπεπτιδάσες. Υποδοχείς Τα κύτταρα του σώµατος δέχονται συνεχώς κωδικοποιηµένες πληροφορίες µέσω χηµικών ουσιών. Χηµικοί αγγελιοφόροι ταξιδεύουν προς τους στόχους τους µε το αίµα ( ορµόνες ) ή απελευθερώνονται από τις απολήξεις των νεύρων στις περιοχές γύρω από το στόχο τους (νευροδιαβιβαστές ) ή παράγονται από παρακείµενα κύτταρα και διαχέονται προς τα κύτταρα στόχους δια του µεσοκυττάριου υγρού (παρακρινικοί παράγοντες ). Στα κύτταρα- στόχους εκφράζονται υποδοχείς, οι οποίοι συνδυάζονται κατάλληλα µε µηχανισµούς µεταφοράς του µηνύµατος, το οποίο 15

δέχονται από τους αγγελιοφόρους (ορµόνες). Ο υποδοχέας πρέπει να είναι α) κατάλληλα τοποθετηµένος, ώστε να αλληλεπιδρά µε τους εξωκυττάριους διαβιβαστές 8 β) να βρίσκεται στην κατάλληλη κατάσταση συγγένειας, ώστε να συνδέεται µε τον διαβιβαστή 8 και γ) να είναι κατάλληλα συζευγµένος µε το µηχανισµό µεταγωγής του µηνύµατος 8. Στην περίπτωση των υδρόφιλων µορίων (πεπτίδια και αυξητικοί παράγοντες), τα οποία δεν µπορούν να διασχίσουν την κυτταρική µεµβράνη, οι υποδοχείς εντοπίζονται στην επιφάνεια των κυττάρων. Υποδοχείς µε πολλαπλές καταστάσεις συγγένειας Ένα µόριο του υποδοχέα µπορεί να παρουσιάζει διαφορετικό βαθµό συγγένειας (υψηλής, χαµηλής και πολύ χαµηλής συγγένειας) µε κάθε πεπτίδιο. Επίσης ένα πεπτίδιο µπορεί να αλληλεπιδρά µε πολλαπλούς υποδοχείς µε διαφορετικο βαθµό συγένειας. Εποµένως η απάντηση ενός κυττάρου σε έναν αγωνιστή των υποδοχέων του εξαρτάται από τον βαθµό συγγένειας του υποδοχέα. Χαρακτηριστικό παράδειγµα είναι οι A και Β υποδοχείς της CCK, οι οποίοι υπάρχουν σε τρεις καταστάσεις συγγένειας 16, όσον αφορά στην σύνδεση των φυσικών τους συνδετών, CCK-8 και γαστρίνης. Η ικανότητα του υποδοχέα Α της CCK να υφίσταται σε αυτές τις καταστάσεις είναι ενδογενής ιδιότητα του υποδοχέα. Τα κύτταρα των αδενοκυψελών είναι εκείνα τα οποία εκφράζουν τον υποδοχέα Α της CCK 17. Η σύνδεση των υποδοχέων υψηλής συγγένειας µε την χολοκυστοκινίνη θεωρείται ότι είναι απαραίτητη για την έκκριση των παγκρεατικών ενζύµων και την αύξηση του όγκου των κυττάρων ( τροφική δράση ) 18. Η σύνδεση των υποδοχέων χαµηλής συγγένειας θεωρείται υπεύθυνη για την εµφάνιση της οξείας παγκρεατίτιδας 18. Οι υποδοχείς χαµηλής συγγένειας απαιτούν υψηλές συγκεντρώσεις χολοκυστοκινίνης. 16

Το νευροενδοκρινικό σύστηµα του εντέρου, το οποίο περιλαµβάνει τα πεπτιδεργικά νεύρα, τα ενδοκρινικά κύτταρα και τα γαστρεντερικά ρυθµιστικά πεπτίδια ( τα οποία προέρχονται από επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ), συντονίζει τις λειτουργίες του πεπτικού συστήµατος και το διατηρεί σε αρµονία µε ολόκληρο τον οργανισµό στέλνοντας µηνύµατα σε ειδικούς υποδοχείς, οι οποίοι βρίσκονται στην κυτταρική µεµβράνη των οργάνων στόχων. Στους υποδοχείς η ορµόνη δεσµεύεται λόγω εξαιρετικής χηµικής συγγένειας και εκλεκτικότητας. Η δέσµευση µιας ορµόνης από τους υποδοχείς ενός κυττάρου αποτελεί το έναυσµα για µια σειρά από ενδοκυτταρικές διεργασίες, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσµα να δίνεται από αυτό µια τυπική απάντηση. Οι απαντήσεις των κυττάρων ποικίλλουν ανάλογα µε τα µηνύµατα τα οποία φέρει κάθε ορµόνη και συχνά τροποποιούνται µε βάση τον κανόνα της παλίνδροµης ρύθµισης ( feedback control) 8. ΕΚΚΡΙΜΑΤΙΝΗ Η εκκριµατίνη είναι πολυπεπτίδιο το οποίο αποτελείται από 27 αµινοξέα Τα ενδοκρινικά κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν εκκριµατίνη (S- κύτταρα), βρίσκονται στις κρύπτες του λεπτού εντέρου. Καθώς τα κύτταρα αυτά µεταναστεύουν κατά µήκος του άξονα κρύπτης λάχνης, παράγουν εκκριµατίνη και παύουν να διαιρούνται, µε αποτέλεσµα να διαφοροποιούνται και να αποπίπτουν από την κορυφή της λάχνης 19. Πρόσφατες πειραµατικές µελέτες αναφέρουν ότι υπάρχει µία στενή σχέση µεταξύ των κυττάρων, τα οποία παράγουν εκκριµατίνη ( S- κύτταρα ), χολοκυστοκινίνη ( I- κύτταρα ) και πεπτίδιοyy ( L-κύτταρα ) 20. Το γονίδιο των υποδοχέων της εκκριµατίνης έχει εντοπισθεί στο χρωµόσωµα 2 21. Η εκκριµατίνη απελευθερώνεται, όταν όξινος χυµός εισέλθει στο δωδεκαδάκτυλο και στη συνέχεια απορροφάται προς την κυκλοφορία. Στην απελευθέρωσή της, εκτός από το HCL, συµβάλλουν σε µικρότερο βαθµό και άλλα συστατικά όπως τα λιπαρά οξέα ή τα προϊόντα πέψεως 17

πρωτεϊνών. Τα αµινοξέα τα οποία ενισχύουν την απέκκρισή της είναι η φαινυλανανίνη, βαλίνη, µεθειονίνη και τρυπτοφάνη. Οι κυριότερες δράσεις της είναι οι εξής: α) διεγείρει την έκκριση νερού και διττανθρακικών από το πάγκρεας 21,22,23 µε τη σύγχρονη επίδραση της χολοκυστοκινίνης ή της ακετυλοχολίνης δια µέσου της οδού φωσφολιπάσης C- ασβεστίου πρωτεϊνικής κινάσης β) αυξάνει την έκκριση χολής γ) προκαλεί σύσπαση της χοληδόχου κύστης και του πυλωρικού σφικτήρα και χάλαση του κατώτερου οισοφαγικού σφικτήρα και δ) αναστέλλει την έκκριση γαστρίνης και υδροχλωρικού οξέος από το στόµαχο και ύδατος και ηλεκτρολυτών από το λεπτό έντερο 23. Ο µηχανισµός έκκρισης της εκκριµατίνης είναι ιδιαίτερα σηµαντικός 12,23. Η εκκριµατίνη εκκρίνεται, όταν το ph του περιεχόµενου του δωδεκαδακτύλου είναι όξινο. Η έκκριση άφθονου παγκρεατικού υγρού, πλούσιου σε διττανθρακικά, καθιστά το ph κατάλληλο για τη δράση των παγκρεατικών ενζύµων. ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝΙΝΗ Η χολοκυστοκινίνη (CCK) πρωταρχικά θεωρήθηκε ότι είναι µία κλασική εντερική ορµόνη, η οποία αποµονώθηκε ως CCK-33 24. Πρόκειται όµως για νευροπεπτίδιο, το οποίο εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά I κύτταρα του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου και είναι ευρέως διαδεδοµένο στους κεντρικούς και περιφερικούς νευρώνες του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος 25. Η εντερική χολοκυστοκινίνη ρυθµίζει την έκκριση των παγκρεατικών ενζύµων και την σύσπαση της χοληδόχου κύστης. Η χολοκυστοκινίνη του κεντρικού νευρικού σύστηµατος είναι νευροδιαβιβαστής ή νευρορυθµιστής, ο οποίος συµµετέχει σε διάφορες λειτουργίες του νευρικού συστήµατος όπως αναλγησία, µνήµη, ανοσσορύθµιση 26,27,28. Η χολοκυστοκινίνη αρχικά εκκρίνεται ως προ-προχολοκυστοκινίνη 29,30 ένα µεγαλύτερο πρόδροµο µόριο, το οποίο, όταν εισέλθει στο ενδοπλασµατικό δίκτυο του επιθηλιακού κυττάρου, µετατρέπεται σε προορµόνη. Υπάρχουν τρείς θέσεις της procck( R21-R22, R50-18

K51 και R83-R86), αλλά µόνο η καρβοξυτελική αλληλουχία R83-R86 είναι ικανή να συµµετέχει στην ενδοπρωτεολυτική διάσπαση 30. Από το ενδοπλασµατικό δίκτυο η προορµόνη µεταφέρεται στη συσκευή Golgi,όπου µετά από την ενδοπρωτεολυτική διάσπασή της παράγονται οι βιολογικά δραστικές µορφές της χολοκυστοκινίνης, οι οποίες ανάλογα µε τον αριθµό των αµινοξέων διακρίνονται σε CCK-83, CCK-58, CCK-33, CCK-22, CCK-8, CCK-5 29. Η CCK- 33 αποτελεί την επικρατέστερη µορφή στο πλάσµα και στο έντερο 31. Το οκταπεπτίδιο CCK-8 είναι το περισσότερο βιολογικά δραστικό 26 και εντοπίζεται στο λεπτό έντερο, αίµα, κεντρικό νευρικό σύστηµα 26. Κατά την διάρκεια ενδοτοξιναιµίας ασκεί αντιφλεγµονώδη δράση στα κύτταρα στόχο δια µέσου των υποδοχέων CCK-A και CCK-B 32. Είναι γνωστό ότι τα µονοκύτταρα/ µακροφάγα παίζουν σηµαντικό ρόλο στην φλεγµονώδη αντίδραση του ξενιστή 33. Τα µακροφάγα διεγείρονται δια µέσου των λιποπολυσακχαριτών (ενδοτοξίνες ) και προάγουν την παραγωγή προφλεγµονωδών κυτοκινών όπως: TNFα, IL-1β, IL-6 και άλλες 32. Πειραµατικά δεδοµένα στηρίζουν την άποψη ότι κατά την διάρκεια της ενδοτοξιναιµίας, η CCK-8 προκαλεί in vitro αναστολή των λιποπολυσακχαριτών και in vivo αναστολή των προφλεγµονοδών κυτοκινών ( TNFα, IL-1β, IL-6) 34,35. Εποµένως η CCK-8 ασκεί αντιφλεγµονώδη δράση σε διάφορα όργανα: πνεύµονες, σπλήνα, ήπαρ 36. Επίσης αναφέρεται ότι η CCK-8 πιθανότατα συµβάλλει στην πρόκληση του πυρετού και της υποθερµίας 37. Όλες οι µορφές της CCK στο καρβοξυτελικό άκρο τους χαρακτηρίζονται από 5 αµινοξέα ( Glu-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), τα οποία αποτελούν το βιολογικά δραστικό τµήµα της, είναι ίδια µε τα αµινοξέα της γαστρίνης και για τον λόγο αυτό οι φυσιολογικές δράσεις των δύο ορµονών οµοιάζουν µεταξύ τους 38,39,40. Επίσης η αλληλουχία των προαναφερθέντων αµινοξέων ελέγχεται από γονίδιο, το οποίο βρίσκεται στο χρωµόσωµα 3 41. Το γονίδιο εκφράζεται σε νευρώνες του κεντρικού 19

και περιφερικού αυτόνοµου νευρικού συστήµατος 25, από τους οποίους η χολοκυστοκινίνη απελευθερώνεται ως νευροδιαβιβαστής, σε νευροενδοκρινικά κύτταρα (κύτταρα Ι) και νευρώνες του πεπτικού σωλήνα, απ` όπου και απελευθερώνεται µεταγευµατικά 41,42. Η χολοκυστοκινίνη εκκρίνεται: α) από ενδοκρινικά κύτταρα (Ι- κύτταρα) του δωδεκαδακτύλου και της εγγύς νήστιδας και από ενδοκρινικά κύτταρα του παγκρέατος 43, τα οποία είναι διασκορπισµένα στο παρέγχυµα του παγκρέατος και στους παγκρεατικούς πόρους και β) από νευρικά κύτταρα, τα οποία ανευρίσκονται τόσο στην γαστρεντερική οδό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστηµα 43. Οι µορφές της χολοκυστοκινίνης, οι οποίες εκκρίνονται από τα ενδοκρινικά Ι-κύτταρα, είναι οι εξής: CCK-8,CCK-22,CCK-33,CCK-58, CCK-83 30. Απελευθερώνεται σε µεγάλες ποσότητες µε την παρουσία τροφής στο δωδεκαδάκτυλο ( κυρίως λιπαρών οξέων µακράς αλύσου) 44,45,46,47. H απελευθέρωση της χολοκυστοκινίνης ρυθµίζεται από ένα πεπτίδιο, το οποίο ονοµάζεται παράγοντας απελευθέρωσης της χολοκυστοκινίνης. Το πεπτίδιο αυτό είναι ευαίσθητο στην θρυψίνη και εκκρίνεται από το δωδεκαδάκτυλο δια µέσου χολινεργικών ώσεων 48,49,50. Πρόσφατα αναφέρεται ότι στην απελευθέρωση της χολοκυστοκινίνης πιθανότατα συµβάλλει άµεσα η ορµόνη λεπτίνη 51. Η χολοκυστοκινίνη δρα τόσο στο γαστρεντερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστηµα µέσω υποδοχέων, οι οποίοι εντοπίζονται στα όργανα-στόχους 43,52.Οι υποδοχείς της χολοκυστοκινίνης εντοπίζονται κυρίως στο πάγκρεας και στον εγκέφαλο 24. 20

Υποδοχείς της χολοκυστοκινίνης Η εφαρµογή σύγχρονων µοριακών και τεχνολογικών τεχνικών οδήγησε στην αναγνώριση 6 υποτύπων υποδοχέων CCK ( CCK A, CCK B, υποδοχείς γαστρίνης, Leu-gastrin-2-17-Gly, CCK-C, CG-4) 41,53,54. Οι υποδοχείς της γαστρίνης είναι πανοµοιότυποι µε τους υποδοχείς CCK B 38,39,41,55,56,57,58. Επίσης οι υποδοχείς CCK- A και CCK-B παρουσιάζουν την ίδια αλληλουχία αµινοξέων στο καρβοξυτελικό άκρο της χολοκυστοκινίνης 59. Οι υποδοχείς CCK-A έχουν στενή συγγένεια περισσότερο µε την CCK από ό,τι µε την γαστρίνη και συνδέονται µε υψηλό βαθµό συγγένειας µόνο µε το θειϊκό καρβοξυτελικό άκρο της χολοκυστοκινίνης 38,53. Εντοπίζονται κυρίως στο γαστρεντερικό σύστηµα, όπου και µεσολαβούν για τη µεταγευµατική απελευθέρωση της CCK από τα Ι κύτταρα του λεπτού εντέρου ή των εντερικών νευρώνων 41,42. Η χολοκυστοκινίνη µετά την απελευθέρωση της συνδέεται µε τους υποδοχείς CCK-A στους παρασυµπαθητικούς κεντροµόλους νευρώνες 42, οι οποίοι οδηγούν σε αναστολή της λήψης τροφής, αναστολή της απέκκρισης οξέος και διέγερση της παγκρεατικής έκκρισης. Επίσης έχουν εντοπισθεί στον σπλήνα, στο θύµο, στις ωοθήκες και στον εγκέφαλο ( υποθάλαµο, υπόφυση, µεσεγκέφαλο). Σε περιοχές του µεσεγκεφάλου, οι υποδοχείς CCK-A περιέχονται στους ντοπαµινεργικούς νευρώνες και εµπλέκονται στην παθογένεια της σχιζοφρένειας, νόσο Parkinson 60,61 και άλλων νευροψυχιατρικών νοσηµάτων. Στους πρόσθιους πυρήνες του εγκεφάλου οι υποδοχείς CCK-A µεσολαβούν στην απελευθέρωση αδρενοφλοιοτρόπου ορµόνης και β-ενδοφρίνης. Στους οπίσθιους πυρήνες ρυθµίζουν την απελευθέρωση ντοπαµίνης 41,62. Η διέγερση των υποδοχέων CCK-A προκαλεί : α)την έκκριση των παγκρεατικών ενζύµων της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος 39,41,63,64, β) την έκκριση ύδατος και 21

διττανθρακικών σε συνεργασία µε την εκκριµατίνη 23 και γ) την έκκριση ινσουλίνης από τα ενδοκρινικά κύτταρα των νησιδίων του Langerhans 39,65,66,67. Η χολοκυστοκινίνη µαζί µε το ινσουλινότροπο, γλυκοεξαρτώµενο πεπτίδιο (GIP) και τα πεπτίδια τα προσοµιάζοντα µε γλουκαγόνο ( GLP-1 και GLP-2 ), αποτελούν µία ξεχωριστή οµάδα ορµονών τις ινγκρετίνες ( Incretin hormones ) 68. Οι ινγκρετίνες συµβάλλουν στην ωρίµανση των εµβρυϊκών β- κυττάρων και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα του παγκρέατος 68. Η χολοκυστοκινίνη ως ινγκρετίνη διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης δια µέσου των υποδοχέων CCK-A 39,65,68. Αναφέρεται πρόσφατα ότι η CCK-8 παρουσιάζει αντιδιαβητική δράση στα άτοµα µε διαβήτη τύπου 2 και ότι η χορήγησή της πιθανότατα συµβάλλει στην θεραπεία του νοσήµατος 69. Στο στοµάχι, οι υποδοχείς CCK-A είναι απαραίτητοι για την έκκριση πεψίνης από τα γαστρικά κύτταρα και στην απελευθέρωση σωµατοστατίνης από τα D κύτταρα. Η σωµατοστατίνη αναστέλλει την έκκριση γαστρίνης από τα G-κύτταρα µε αποτέλεσµα την αναστολή της έκκρισης του υδροχλωρικού οξέος 39,41. Οι υποδοχείς CCK-A επίσης προκαλούν σύσπαση της χοληδόχου κύστης λόγω αύξησης του τόνου των λείων µυϊκών ινών µε ταυτόχρονη επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και χάλαση του κατώτερου οισοφαγικού σφικτήρα και του σφικτήρα του Oddi 23,39,41. Οι υποδοχείς CCK-B έχουν υψηλή συγγένεια µε την γαστρίνη 32,41. Εντοπίζονται κυρίως στο ΚΝΣ, σε επιλεγµένες περιοχές του γαστρεντερικού συστήµατος 39,41,70 και στους πνεύµονες 27,71. Επιπλέον εντοπίζονται στην επιφάνεια των γαστρικών ενδοκρινών κυττάρων και συγκεκριµένα των τοιχωµατικών κυττάρων και των ECL κυττάρων ( οµοιάζοντα µε εντεροχρωµατοφινικά και περιέχοντα ισταµίνη ) 54,72. 22

Τα γονίδια των CCK-A και CCK-B έχουν κλωνοποιηθεί στους ανθρώπους και αποτελούνται από 5 εξόνια και 5 ιντρόνια. Το ανθρώπινο γονίδιο CCK A εντοπίσθηκε στο χρωµόσωµα 4 ταυτόχρονα µε τον υποδοχέα της ντοπαµίνης D5 41, ενώ το γονίδιο CCK-B εντοπίσθηκε στο χρωµόσωµα 11 ταυτόχρονα µε τον υποδοχέα της ντοπαµίνης D4 41. ΓΑΣΤΡΙΝΗ Η γαστρίνη ανήκει σε µια οικογένεια πεπτιδίων, τα οποία προέρχονται από ένα µεγαλύτερο µόριο την προ-προγαστρίνη µε 101 αµινοξέα, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο γαστρίνης στο χρωµόσωµα 17 41. Εκκρίνεται από τα G- κύτταρα του άντρου του στοµάχου σε δύο µορφές, µια µεγάλη µορφή η οποία καλείται G-34 και περιέχει 34 αµινοξέα,και µία µικρότερη µορφή, G-17, η οποία περιέχει 17 αµινοξέα. Βασικό ερέθισµα για την έκκριση της γαστρίνης είναι τα αµινοξέα ( φαινυλαλαλίνη, τυροσίνη ) τα οποία προέρχονται από την υδρόλυση των προϊόντων της τροφής, η διάταση του στοµάχου µέσω του πνευµονογαστρικού και η άνοδος του ph του γαστρικού υγρού. Το καρβοξυτελικό τετραπεπτίδιο G 4 ( Trp-Met- Asp-Phe-NH2) είναι απαραίτητο για την βιολογική δράση της γαστρίνης 11. ιεγερτικοί νευρώνες αυξάνουν το ενδοκυττάριο ασβέστιο στα κύτταρα G και απελευθερώνουν γαστρίνη. Οι χολινεργικοί νευρώνες αναστέλλουν την λειτουργία των κυττάρων D καταργώντας έτσι την ανασταλτική δράση της σωµατοστατίνης στα κύτταρα G και προάγουν την απελευθέρωση γαστρίνης. Υποδοχείς γαστρίνης υπάρχουν στα τοιχωµατικά κύτταρα του στοµάχου, στα κύτταρα σωµατοστατίνης και στα εντεροχρωµιόφιλα κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα 38,40,54. Η γαστρίνη µετά την απελευθέρωση της απορροφάται προς την κυκλοφορία και µεταφέρεται στους αδένες του σώµατος του στοµάχου, οι οποίοι παράγουν HCL. Εκεί διεγείρει έντονα τα καλυπτήρια κύτταρα µε αποτέλεσµα την 23

αύξηση του ρυθµού έκκρισης του υδροχλωρικού οξέος.ο µηχανισµός έκκρισης του υδροχλωρικού οξέος ενεργοποιείται είτε απευθείας µε δράση της γαστρίνης, είτε έµµεσα, µέσω της ισταµίνης, η οποία απελευθερώνεται από τα εντεροχρωµιόφιλα κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά έχουν τον υποδοχέα CCK-B/ γαστρίνης στην βασικοπλάγια µεµβράνη, ο οποίος ενεργοποιείται από την γαστρίνη. Η γαστρίνη µαζί µε την ακετυλοχολίνη ενεργοποιεί την αποκαρβοξυλάση της ιστιδίνης ( ένζυµο του εντεροχρωµιόφιλου κυττάρου, το οποίο είναι υπεύθυνο για την σύνθεση της ισταµίνης ). Η γαστρίνη, εκτός από την διέγερση της παραγωγής υδροχλωρικού οξέος, διεγείρει την έκκριση ενζύµων από την ψηκτροειδή παρυφή των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου 23. Στο πάγκρεας προκαλεί ήπια έκκριση ύδατος και διττανθρακικών. Η απελευθέρωση γαστρίνης αναστέλλεται µε τους εξής µηχανισµούς 4 : α) Με αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση : Όταν το ενδογαστρικό ph µειώνεται κάτω από 3 ( ως αποτέλεσµα της έκκρισης H + ), το οξύ τοπικά καταστέλλει τα κύτταρα G, και διεγείρει τα κύτταρα D, τα οποία απελευθερώνουν τη σωµατοστατίνη, η οποία στη συνέχεια αναστέλλει την απελευθέρωση γαστρίνης. β) Από την CCK, µέσω του υποδοχέα CCKA στα κύτταρα D. γ) Από τους χολινεργικούς νευρώνες, οι οποίοι έχουν ανασταλτική δράση στα κύτταρα G. ΠΑΓΚΡΕΑΣ Εµβρυολογία Το πάγκρεας εµφανίζεται την 5 η εβδοµάδα της εµβρυϊκής ζωής 73. Παρουσιάζει δύο προεκβολές του ενδοδέρµατος: το κοιλιακό και το ραχιαίο πάγκρεας, οι οποίες συνέχονται κατά την 7 η εβδοµάδα. Η ουρά, το σώµα και τµήµα της κεφαλής του παγκρέατος προέρχονται από το ραχιαίο τµήµα, ενώ το υπόλοιπο της κεφαλής και η 24

αγκιστροειδής απόφυση από το κοιλιακό τµήµα 74,75. Στα αρχικά στάδια ανάπτυξης δεν υπάρχουν ζυµογόνα κοκκία, παρατηρείται λίγο αδρό ενδοπλασµατικό δίκτυο και τα ένζυµα βρίσκονται σε ανιχνεύσιµες ποσότητες 76. Κατά την 9 η εβδοµάδα ανάπτυξης, το πάγκρεας αποτελείται από αδιαφοροποίητα επιθηλιακά κύτταρα. Κατά την περίοδο της κυτταρικής διαφοροποίησης η εξειδικευµένη δράση των πεπτικών ενζύµων αυξάνει περίπου 1.000 φορές και τα κοκκία καταλαµβάνουν το µεγαλύτερο µέρος του κυτταροπλάσµατος των κυττάρων 73. Στη 12 η εβδοµάδα τα ζυµογόνα κοκκία γίνονται για πρώτη φορά ορατά µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο, και κατά την 20 η εβδοµάδα εµφανίζονται τα τυπικά ζυµογόνα κοκκία 76. Η ενδοκρινής µοίρα του παγκρέατος διαφοροποιείται περίπου την ίδια χρονική περίοδο µε την εξωκρινή. Την 9 η - 10 η εβδοµάδα παρατηρούνται αδιαφοροποίητα ενδοκρινικά κύτταρα, µεµονωµένα ή σε µικρές οµάδες. Την 12 η -16 η εβδοµάδα τα κύτταρα παρουσιάζουν διάφορα επίπεδα διαφοροποίησης 76. Τα κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν την ινσουλίνη, αυξάνονται ανάλογα κατά την εµβρυϊκή ζωή και µετά την γέννηση, ενώ τα κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν γλυκαγόνη, αυξάνουν κατά την εµβρυϊκή ζωή και στη συνέχεια ελαττώνονται στα παιδιά και στους ενήλικες. Ο αριθµός των κυττάρων, τα οποία παράγουν σωµατοστατίνη, είναι αυξηµένος στην εµβρυϊκή ζωή.τα κύτταρα, τα οποία παράγουν παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, παρουσιάζουν µικρές µεταβολές του αριθµού τους 76. Ανατοµική Το πάγκρεας ανατοµικά είναι ένας µικτός αδένας βάρους 100 150 γραµµαρίων 75. Εµφανίζει τρία µέρη:κεφαλή, σώµα και ουρά. Ανάµεσα στην κεφαλή και το σώµα βρίσκεται ο ισθµός ή αυχένας του παγκρέατος. Η κεφαλή περιβάλλεται από το δωδεκαδάκτυλο. Το σώµα εφάπτεται µε τη σπονδυλική στήλη και τον αριστερό νεφρό. Η ουρά φτάνει µέχρι το σπλήνα. Από εµπρός καλύπτεται από το στόµαχο, 25

από τον οποίο χωρίζεται µε τον επιπλοϊκό θύλακο. Η κεφαλή του παγκρέατος περιβάλλεται από την αγκύλη του δωδεκαδακτύλου και εµφανίζει δύο επιφάνειες, την πρόσθια ( η οποία καλύπτεται από το περιτόναιο), την οπίσθια ( µέσα στην οποία κατέρχεται ο χοληδόχος πόρος ) και µία περιφέρεια, η οποία συνάπτεται στενά µε το δωδεκαδάκτυλο 75 (εικόνα 2 ) Ο αυχένας εµφανίζει µια κάθετη αύλακα, µέσα στην οποία πορεύεται η άνω µεσεντέρια φλέβα και η πυλαία φλέβα. Το σώµα του παγκρέατος είναι τριγωνικό, εµφανίζει τρεις επιφάνειες ( πρόσθια, οπίσθια και κάτω ) και τρία χείλη (άνω, πρόσθιο και κάτω). Η πρόσθια και η κάτω επιφάνεια καλύπτονται από το περιτόναιο. Η οπίσθια είναι ακάλυπτη. Κατά µήκος της πορεύεται η σπληνική φλέβα και η σπληνική αρτηρία. Η ουρά ακουµπά στη γαστρική επιφάνεια του σπληνός. Το πάγκρεας παρουσιάζει δύο εκφορητικούς πόρους: τον µείζονα και τον ελάσσονα ή επικουρικό ( εικόνα 2 ). Ο µείζων πόρος σχηµατίζεται στην ουρά του παγκρέατος από την συµβολή των µεσολοβίων εκφορητικών πόρων. Αποτελεί τον κύριο εκφορητικό πόρο, διατρέχει όλο το πάγκρεας, ενώνεται µε το χοληδόχο πόρο αντίστοιχα, σχηµατίζοντας τη λήκυθο του Vater και εκβάλλει µέσα στο δωδεκαδάκτυλο στο αντίστοιχο φύµα ( εικόνα 2 ). Ο µείζων πόρος αθροίζει παγκρεατικό υγρό από την ουρά, το σώµα και από το µεγαλύτερο µέρος της κεφαλής του παγκρέατος. Ο ελάσσων ή επικουρικός εκφορητικός πόρος αθροίζει υγρό από την άνω µοίρα της κεφαλής. Με το ένα άκρο αναστοµώνεται µε τον µείζονα παγκρεατικό πόρο και µε το άλλο εκβάλλει στο δωδεκαδάκτυλο ( εικόνα 2 ). Η αιµάτωση του παγκρέατος γίνεται µε την άνω και την κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική εκβάλλουν στη σπληνική και την άνω και σπληνική αρτηρία. Οι φλέβες του µεσεντέρια φλέβα 75. Η νεύρωση του παγκρέατος γίνεται από τις τελικές απολήξεις του παγκρεατικού πλέγµατος 26

(κοιλιακό πλέγµα). Το φλεβικό αίµα, το οποίο προέρχεται από τα νησίδια του Langerhans, πριν επιστρέψει στην συστηµατική κυκλοφορία, διέρχεται από τις λειτουργικές µονάδες του παγκρέατος, ενώ οι ορµόνες των νησιδίων διαχέονται στις αδενοκυψέλες δια µέσου του πυλαίου συστήµατος (νησιοκυψελιδικός άξονας) 75,77,78,79. Στοιχεία φυσιολογίας της παγκρεατικής λειτουργίας Το πάγκρεας διακρίνεται σε δύο µοίρες την ενδοκρινή και την εξωκρινή µοίρα. Ενδοκρινής µοίρα. Εντοπίζεται στα νησίδια του Langerhans, κατέχει µόνο το 2% της µάζας του αδένα και παράγει την ινσουλίνη ( β- κύτταρα), το γλουκαγόνο ( Α- κύτταρα), τη σωµαστοτατίνη ( D- κύτταρα), τη γαστρίνη ( G κύτταρα ) και το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (PP κύτταρα ) 21,59. ( εικόνα 3 ) Εξωκρινής µοίρα. Κατέχει το 85 % του παγκρεατικού αδένα 75,77 και αποτελείται από τις αδενοκυψέλες και τους εκφορητικούς πόρους, οι οποίοι παροχετεύουν την παγκρεατική έκκριση προς τον κύριο ή και τον επικουρικό παγκρεατικό πόρο 77. Η λειτουργική µονάδα της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος (εικόνα 4 ) αποτελείται από την αδενοκυψέλη και τον σύστοιχο εκφορητικό πόρο. Το επιθήλιο των πόρων επεκτείνεται έως τον αυλό της κυψέλης. Ανάµεσα στο επιθήλιο του πόρου και την κυψέλη εντοπίζονται τα κεντροκυψελιδικά κύτταρα, τα οποία έχουν παρόµοια λειτουργία µε αυτή των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων (έκκριση ύδατος και ηλεκτρολυτών). Τα κυψελιδικά κύτταρα είναι εξειδικευµένα για την σύνθεση, αποθήκευση και απέκκριση των πεπτικών ενζύµων 76,77,80,81. Στη πλαγιοβασική µεµβράνη του κυψελιδικού κυττάρου υπάρχουν υποδοχείς για ορµόνες και νευροδιαβιβαστές 76,77,82,οι οποίοι διεγείρουν την έκκριση των ενζύµων. Βασικό ερέθισµα για την έκκριση των παγκρεατικών ενζύµων είναι η εντερική ορµόνη χολοκυστοκινίνη µε ενδοκυττάριο αγγελιοφόρο τα ιόντα ασβεστίου 75,77,80,83,84. Είναι 27

πλέον γνωστό ότι οι υποδοχείς CCK-A εντοπίζονται κυρίως στα κυψελιδικά κύτταρα, κατέχοντας δύο θέσεις σύνδεσης, µία υψηλής και µία χαµηλής συγγένειας 85. Η σύνδεση των υποδοχέων υψηλής συγγένειας µε την χολοκυστοκινίνη θεωρείται ότι οδηγεί στην έκκριση των παγκρεατικών ενζύµων. Στο βασικό τµήµα του κυψελιδικού κυττάρου υπάρχει ο πυρήνας και το αδρό ενδοπλασµατικό δίκτυο για την σύνθεση των πρωτεϊνών, ενώ το κορυφαίο τµήµα περιέχει ζυµογόνα κοκκία και µικρολάχνες, στις οποίες υπάρχει ένα δίκτυο νηµατίων ακτίνης, στο οποίο οφείλεται η έξοδος των ζυµογόνων κοκκίων (τα οποία αποτελούν τις αποθήκες των παγκρεατικών ενζύµων). Το επιθήλιο των πόρων αποτελείται από κυβοειδή ή πυραµοειδή κύτταρα τα οποία παράγουν παγκρεατικό υγρό και διττανθρακικά, για την έκκριση των οποίων βασικό ερέθισµα είναι η εντερική ορµόνη εκκριµατίνη, η οποία προκαλεί ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης 76. H αδενοκυκλάση αυξάνει το κυκλικό αδενοσινοµονοφωσφορικό οξύ (c-amp) στα κύτταρα των πόρων. Ο µηχανισµός, µε τον οποίο το camp αυξάνει την έκκριση των διττανθρακικών, περιλαµβάνει την ενεργοποίηση ενός διαύλου CL - στη κυτταρική µεµβράνη προς τον αυλό του παγκρεατικού πόρου. Η ενεργοποίηση οδηγεί στην έκκριση CL - στον αυλό. Τα αυξηµένα ιόντα CL - στον αυλό του πόρου συνδέονται µε αντιµεταφορέα CL - /HCO3 -, που έχει ως αποτέλεσµα την ανταλλαγή του CL - µε HCO3. Στην βασικοπλαγία µεµβράνη των κυττάρων του πόρου υπάρχουν αντλία Na/H +, αντλία Na + / K + ATPάσης, H + ATPάση, και δίαυλος K +. Το camp ρυθµίζει και τον δίαυλο Κ +, ο οποίος βρίσκεται στην βασικοπλαγία µεµβράνη του κυττάρου 77. Το προαναφερθέν σύστηµα αντλιών και διαύλων συµβάλλει στην παραγωγή διττανθρακικών στους παγκρεατικούς πόρους και την διατήρηση του ενδοκυτταρίου pη 86. 28

Σύνθεση των εκκρίσεων της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος Η εξωκρινής µοίρα του παγκρέατος εκκρίνει κατά την διάρκεια του 24ώρου 1-2,5 λίτρα παγκρεατικού υγρού, το οποίο είναι άχρουν, διαυγές, αλκαλικό, πλούσιο σε ανόργανα και οργανικά συστατικά 77,87. Τα κυριότερα ανόργανα συστατικά, τα οποία εκκρίνονται από την εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος, είναι το νερό, οι ηλεκτρολύτες και τα διττανθρακικά. Οι ηλεκτρολύτες εκκρίνονται από τα κύτταρα των πόρων. Η έκκριση των ηλεκτρολυτών και του ύδατος διευκολύνει την µεταφορά των πεπτικών ενζύµων στον εντερικό σωλήνα και εξουδετερώνει το γαστρικό υγρό το οποίο φθάνει στο δωδεκαδάκτυλο. Τα προένζυµα και τα ένζυµα, τα οποία είναι απαραίτητα για την πέψη των πρωτεϊνών, των υδατανθράκων και των λιπών, αποτελούν το 90% των οργανικών συστατικών του παγκρεατικού υγρού. Το υπόλοιπο 10% αποτελείται από λευκωµατίνες, τους αναστολείς της θρυψίνης και από µικρές ποσότητες βλενοπρωτεϊνών 77. Το παγκρεατικό υγρό είναι ισοωσµωτικό µε το πλάσµα 76,87. Η ωσµωτική πίεση του παγκρεατικού υγρού είναι ανεξάρτητη από τη ροή του. Οι συγκεντρώσεις των ιόντων Na + και K + στο παγκρεατικό υγρό εξαρτώνται από τα επίπεδα τους στο πλάσµα. Αντίθετα οι συγκεντρώσεις των διττανθρακικών και των χλωριούχων εξαρτώνται από τη ροή. Στον άνθρωπο η συγκέντρωση των διττανθρακικών αυξάνει, ενώ των χλωριούχων ελαττώνεται µε την αύξηση της ροής του παγκρεατικού υγρού 76,77. Ένζυµα εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος. Τα ένζυµα του παγκρεατικού υγρού είναι πρωτεολυτικά, γλυκολυτικά, λιπολυτικά και νουκλεολυτικά 23,77,87. Τα πρωτεολυτικά ένζυµα αποθηκεύονται στο πάγκρεας και εκκρίνονται στους παγκρεατικούς πόρους υπό µορφή ανενεργών προενζύµων (θρυψινιγόνο, χυµοθρυψινογόνο, προκαρβοξυπεπτιδάσες Α και Β, προελαστάσες). Τα ανενεργή προένζυµα µεταπίπτουν σε ενεργά ένζυµα µε διάσπαση των πεπτιδικών 29

δεσµών. Η ενεργοποίηση των ενζύµων γίνεται µέσα στον αυλό του εντέρου, όπου η εντεροκινάση, µία πεπτιδάση από την ψηκτροειδή παρυφή του εντέρου, ενεργοποιεί το θρυψινογόνο σε ενεργό θρυψίνη αποσπώντας υδρολυτικά το Ν-τελικό τµήµα του µορίου του. Η ενεργός µορφή της θρυψίνης προκαλεί ενεργοποίηση των άλλων ανενεργών προενζύµων. Η κύρια δράση των πρωτεολυτικών ενζύµων είναι η διάσπαση των πρωτεϊνών σε αµινοξέα και ολιγοπεπτίδια. Τα ολιγοπεπτίδια διασπώνται από τις πεπτιδάσες της ψηκτροειδούς παρυφής και τα προϊόντα διάσπασης απορροφώνται από το εντερικό βλεννογόνο 23,81. Την ενεργοποίηση της θρυψίνης αναστέλλει ένα πεπτίδιο, το οποίο παράγεται στις αδενοκυψέλες, αποτελείται από 56 αµινοξέα και ονοµάζεται παγκρεατικός αναστολέας της έκκρισης της θρυψίνης 88. Ο ρόλος του αναστολέα είναι η απενεργοποίηση µικρών ποσοτήτων θρυψίνης µέσα στο παγκρεατικό παρέγχυµα 23,77,88. Από το πάγκρεας επίσης εκκρίνεται το ζυµογόνο χυµοθρυψινογόνο, το οποίο µετατρέπεται σε χυµοθρυψίνη στο δωδεκαδάκτυλο και διασπά τις πολυπεπτιδικές αλύσους σε µικρότερα πεπτίδια. Οι καρβοξυπεπτιδάσες Α και Β εκκρίνονται από το πάγκρεας ως προκαρβοξυπεπτιδάση Α και προκαρβοξυπεπτιδάση Β και µετατρέπονται στο δωδεκαδάκτυλο σε καρβοξυπεπτιδάση Α και Β αντίστοιχα. Οι προελαστάσες του παγκρεατικού υγρού δραστηριοποιούνται µέσα στο έντερο µε την βοήθεια της θρυψίνης σε ελαστάσες (ενδοπεπτιδάσες) και αυτές µε την δράση τους διασπούν την ελαστίνη, την καζεΐνη κ.α. Στα γλυκολυτικά ένζυµα ανήκει η παγκρεατική αµυλάση. Η ποσότητα της αµυλάσης στο παγκρεατικό υγρό είναι µικρή αλλά η ενζυµική δραστηριότητα µεγάλη. Τόσο η αµυλάση του παγκρέατος όσο και αυτή που περιέχεται στη σίελο διασπούν τους 1,4 γλυκοσιδικούς δεσµούς του αµύλου και του γλυκογόνου των τροφών µε αποτέλεσµα την παραγωγή µαλτόζης, µαλτοτριόζης και δεξτρινών. Η 30