Η ιπλή Βρογχοδιαστολή στη διαχείριση των ασθενών με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Σταύρος Τρύφων Πνευμονολόγος MD, PhD, FCCP, ERS National Delegate ιευθυντής ΕΣΥ Γ. Νοσοκ. Γ. Παπανικολάου Θεσ/νίκη
Long Acting beta-agonists Long Acting Muscarinic Antagonists Μία ιστορία τρόμου Μία ιστορία τρόπου Μία ιστορία αναζήτησης
Β2 αγωνιστές - LABA
Αντιχοληνεργικά LAMA
Υπότυποι μουσκαρινικών υποδοχέων των αεραγωγών Προγαγγλιακό νεύρο Παρασυμπαθητικό γάγγλιο Νικοτινικοί υποδοχείς (+) M 1 υποδοχείς (+) Μετα-γαγγλιακό νεύρο M 2 υποδοχείς ( ) ACh M 3 υποδοχείς (+) Λείος μυς αεραγωγού Barnes PJ Eur Respir Rev 1996; 6: 290-4
Μια ιστορία τρόμου.
ιακοπή καπνίσματος
Πρωτοδιεγνωσμένη ΧΑΠ σε ενεργό καπνιστή
- 80 ml - 110 ml - 190 ml
Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης αναπνευστικής ικανότητας = 95 ml
Πρωτοδιεγνωσμένη ΧΑΠ σε ενεργό καπνιστή
Combined Long-Acting Bronchodilators 0.4 Tiotropium 18 μg qd Formoterol 12 μg bid 0.3 FEV 1 (L) 0.2 0.1 0.0 0-12 h 0-24 h 12-24 h Peak Trough Van Noοrd JA, ERJ 2005
Effects of Tiotropium on Inflammatory Markers in COPD Patients Areas Under the Curve for IL-6, IL-8, and MPO *P=0.034, P=0.043, P=0.079 versus placebo 3.8 15 3.25 IL-6 log10 week pg ml -1 3.7 3.6 * IL-8 week pg ml -1 x 10 4 14 13 MPO log10 week IU ml -1 3.20 3.15 12 3.10 3.5 Placebo Tiotropium 11 Placebo Tiotropium 3.05 Placebo Tiotropium Reproduced with the permission of European Respiratory Society Jounrals Limited. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Powrie DJ, et al. Eur Resp J. 2007;30:472-478.
LS mean of FEV 1 (L) 1.60 1.55 1.55 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 1.10 1.05 1.00 Indacaterol Glycopyrronium Open-label tiotropium Placebo 5m 1h 2h 4h 8h 12h 16h 22h 24\9 Time 21/46 Bateman E, et al; SHINE. ERS Congress 2012
Ποιοί είναι οι θεραπευτικοί στόχοι στη ΧΑΠ; Ανακούφιση συμπτωμάτων Βελτίωση της αντοχής στην άσκηση Βελτίωση ποιότητας ζωής Μείωση Συμπτωμάτων Πρόληψη επιδείνωσης της νόσου Πρόληψη και θεραπεία παροξύνσεων Μείωση θνητότητας Μείωση Κινδύνου GOLD Guidelines 2011
Μια ιστορία τρόπου.
Ο Ασθενής μας -> FEV 1 61%, MRC 3 και χωρίς παρόξυνση ανήκει στην ομάδα: 1. A 2. B 3. C 4. D
Combined Long-Acting Bronchodilators 0.4 Tiotropium 18 μg qd Formoterol 12 μg bid 0.3 FEV 1 (L) 0.2 0.1 0.0 0-12 h 0-24 h 12-24 h Peak Trough Van Noοrd JA, ERJ 2005
0.4 Combined Long-Acting Bronchodilators Tiotropium 18 μg qd Formoterol 12 μg bid 0.3 Tiotropium 18 μg qd + Formoterol 12 μg qd FEV 1 (L) 0.2 0.1 0.0 0-12 h 0-24 h 12-24 h Peak Trough Van Noοrd JA, ERJ 2005
LS mean of FEV 1 (L) 1.60 1.55 1.55 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 1.10 1.05 1.00 Indacaterol Glycopyrronium Open-label tiotropium Placebo 5m 1h 2h 4h 8h 12h 16h 22h 24\9 Time 31/46 Bateman E, et al; SHINE. ERS Congress 2012
Indacaterol/ Glycopyrronium Indacaterol Glycopyrronium Open-label tiotropium Placebo 1.60 1.55 1.55 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 1.10 1.05 1.00 LS mean of FEV 1 (L) 5m 1h 2h 4h 8h 12h 16h 22h 24\9 Time 32/46 Bateman E, et al; SHINE. ERS Congress 2012
Four weeks once daily treatment with tiotropium + olodaterol fixed dose combination compared with tiotropium in COPD patients 450 400 * 350 * * 300 Peak FEV1 response (ml) 250 200 150 * 100 Maltais et al, ERS Congress 2010
Πνευμονική λειτουργία Indacaterol/glycopyrronium βελτίωσε σημαντικά τον κατώτατο FEV 1 την εβδομάδα 26 έναντι του συνόλου των υπολοίπων ομάδων =200 ml, p<0.001 =80 ml, p<0.001 Κατώτατος FEV 1 (L) 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 =90 ml, p<0.001 =70 ml, p<0.001 =130 ml, p<0.001 =110 ml, p<0.001 =120 ml, p<0.001 1.20 0.00 1.45 Indacaterol/ Glycopyrronium 110/50 μg q.d. 1.38 Ινδακατερόλη 150 μg q.d. 1.36 Γλυκοπυρρόνιο 50 μg q.d. 1.37 OL Τιοτρόπιο 18 μg q.d. 1.25 Εικονικό φάρμακο Bateman et al. Eur Respir J 2013
Μηχανισμοί Βρογχοδιασταλτικών Cazzola & Molimard. Pulm Pharmacol Ther 2010
O συνδυασμός Indacaterol/Glycopyrronium βελτίωσε σημαντικά τον κατώτατο FEV 1 ανεξάρτητα από την τιμή εκκίνησης (SHINE) Υπέρ εικονικού φαρμάκου Υπέρ των θεραπειών GOLD Στάδιο II GOLD Στάδιο III * * * * * Indacaterol/ Glycopyrronium 110/50 μg q.d. Ινδακατερόλη 150 μg q.d. Γλυκοπυρρόνιο 50 μg q.d. OL Τιοτρόπιο 18 μg q.d. 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 Μέση (95% CI) διαφορά μεταξύ θεραπειών στον κατώτατο FEV 1 (L) έναντι εικονικού φαρμάκου Bateman et al. Eur Respir J 2013
3 μήνες μετά Ασθενής με ΧΑΠ FEV 1 68%, MRC 1 και 1 παρόξυνση με νοσηλεία φέτος ανήκει στην ομάδα: 1. A 2. B 3. C C 4. D
Έκπτωση Πνευμονικής Λειτουργίας 1,2 Επηρεασμός ποιότητας ζωής 1,2 Περισσότερες παροξύνσεις 6,7 Αυξημένος κίνδυνος θανάτου 8 1.Garcia-Aymerich J et al. 2001, 2. Donaldson D et al. 2002, 3. Gore JM et al. 2000, 4. Seemungal T et al. 1998, 5. Pauwels Pet al. 2001, 6. Seemungal T et al. 2000, 7. Garcia-Aymerich J et al. 2003. 8. Anto JM et al. 2001
Ασθενείς που επιβίωσαν % (n=135) 100 90 80 70 60 50 40 0 84% 78% 70% 64% 0 180 360 540 720 900 Επιβίωση (ημέρες μετά από ενδονοσοκομειακή νοσηλεία για παρόξυνση) 56% Almagro et al. Chest 2002.
Οι συχνές παροξύνσεις στη ΧΑΠ αυξάνουν αυξάνουν 3.7 φορές τον κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου Lahousse L et al European Heart Journal 2015
Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών (SPARK) Χαρακτηριστικά Ινδακατερόλη/ Γλυκοπυρρόνιο (n=729) Γλυκοπυρρόνιο (n=740) Τιοτρόπιο (n=737) Αριθμός παροξύνσεων ΧΑΠ, n (%) 0 8 (1) 13 (2) 11 (1) 1 557 (76) 572 (77) 552 (75) 2 164 (22) 155 (21) 174 (24) Μετά-βρογχοδιαστολής FEV 1, % της προβλεπόμενης τιμής 37.0 (8.1) 37.3 (8.1) 37.4 (8.1) FEV 1 ICS use at baseline, n (%) 546 (75) 557 (75) 559 (76) Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013
Ποσοστά Ασθενών που πέτυχαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις ( 4 μονάδες) στο SGRQ (SPARK) Indacaterol/ Glycopyrronium Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013
Σημαντική μείωση του συνόλου των παροξύνσεων ΧΑΠ με Indacaterol/glycopyrronium 0.84 * (0.75, 0.95) 0.86 ** 14%, p=0.002 (0.78, 0.94) 0.85 15%, p=0.001 (0.77, 0.94) 0.85 (0.75, 0.96) 0.90 (0.79, 1.02 0.88 (0.77, 0.99) 1.16 (0.84, 1.61) 0.81 (0.60, 1.10) Values are rate reduction (95% CI); n numbers per treatment group: QVA149 n=729; glycopyrronium n=739; tiotropium n=737. *p=0.0052, p=0.0072, p=0.096, p=0.038, p=0.36, p=0.18,**p=0.0017, p=0.0012. Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013
Μία ιστορία αναζήτησης
Παρόλα αυτά Ασθενής με ΧΑΠ FEV 1 68%, MRC 2 και 1 παρόξυνση με νοσηλεία το έτος
Επιλογή Ασθενών (ILLUMINATE) Indacaterol/ Glycopyrronium 110/50 µg once daily (n=258) SFC 50/500 µg twice daily (n=264) COPD severity, n (%) Moderate 207 (80.2) 212 (80.3) Severe 51 (19.8) 52 (19.7) ICS users at baseline, % 85 (32.9) 98 (37.1) Post-bronchodilator 60.5 (10.5) 60.0 (10.7) FEV1 % predicted COPD exacerbation history in the previous year, n (%) no no E-diary symptoms ++ ++ Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013
LABA /LAMA vs ICS/LABA Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013
Ο συνδυασμός Ινδακατερόλης/Γλυκοπυρρονίου παρείχε σημαντική βελτίωση στον κατώτατο FEV 1 έναντι του συνδυασμού SFC (ILLUMINATE) Μέσα ελάχιστα τετράγωνα (SE) Κατώτατος FEV 1 (L) 1.7 1.6 1.5 1.4 0.0 Ινδακατερόλη/ Γλυκοπυρρόνιο 110/50 μg q.d. Φλουτικαζόνη/Σαλμετερόλη 500/50 μg b.i.d. =92 ml, p<0.0001 =103 ml, p<0.0001 1.61 1.52 1.60 1.50 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 26 Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013
Ο συνδυασμός Ινδακατερόλης/Γλυκοπυρρονίου βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια συγκριτικά με το συνδυασμό ICS/LABA (ILLUMINATE) Ινδακατερόλη/ Γλυκοπυρρόνιο 110/50 μg q.d. =0.58, p=0.025 Φλουτικαζόνη/Σαλμετερόλη 500/50 μg b.i.d. =0.76, p=0.003 Βαθμολογία TDI Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 26 Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013
Δημογραφικά (LANTERN)
Κατώτατος FEV 1 : Υπεροχή QVA έναντι SFC Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Zhong N, et al. International Journal of COPD 2015;10: 1015 1026.
Παροξύνσεις (LANTERN) 2.0 Ινδακατερόλη/ Γλυκοπυρρόνιο 110/50 μg q.d. Φλουτικαζόνη/Σαλμετερόλη 500/50 μg b.i.d. Παροξύνσεις 1.6 1.2 0.8 Σε ασθενείς με ιστορικό παροξύνσεων 31% p=0.048 22% 57% p=0.003 0.4 1.4 0.0 0.31 0.45 0.69 0.78 0.94 1.81 Μέτριες έως σοβαρές παροξύνσεις Σύνολο παροξύνσεων Zhong N, et al. International Journal of COPD 2015;10: 1015 1026.
Παροξύνσεις (LANTERN) Αύξηση του χρόνου εμφάνισης της πρώτης μέτριας έως σοβαρής παρόξυνσης Zhong N, et al. International Journal of COPD 2015;10: 1015 1026.
Stepwise withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD patients receiving dual bronchodilation: WISDOM study design and rationale Helgo Magnussen, Henrik Watz, Anne Kirsten, Marc Decramer, Ronald Dahl, Peter M.A. Calverley, Lesley Towse, Helen Finnigan, Kay Tetzlaff, Bernd Disse Respiratory Medicine Volume 108, Issue 4, Pages 593-599 (April 2014) DOI: 10.1016/j.rmed.2014.01.002
Inclusion criteria: Patients with FEV 1 <50% and history of 1 exacerbation in year prior to screening Magnussen H, NEJM 2014
Demographics and disease history for both treatment groups were well balanced (1/2) IND/GLY 110/50 μg q.d. (N=1680) SFC 50/500 μg b.i.d. (N=1682) Total Άνδρες 75% (N=3362) Age year Με ΧΑΠ τουλάχιστον 7 έτη 64.6 (7.9) 64.5 (7.7) 64.6 (7.8) Ενεργείς καπνιστές 30% Male sex no. (%) 1299 (77.3) 1258 (74.8) 2557 (76.1) Duration of COPD year 7.2 (5.3) 7.3 (5.5) 7.3 (5.4) ICS έπαιρνε το 55% Use of inhaled glucocorticoids at 954 (56.8) 939 (55.8) 1893 (56.3) screening no. (%) Use of LAMA at screening no. (%) 1008 (60.0) 1029 (61.2) 2037 (60.6) Use of LABA at screening no. (%) 1129 (67.2) 1128 (67.1) 2257 (67.1) Current smoker no. (%) 664 (39.5) 669 (39.8) 1333 (39.6) Severity of Αποφρακτική COPD no. (%) ιαταραχή Group A Μέτρια 2 (0.1) 0 2 (0.1) Group B 400 (23.8) 422 (25.1) 822 (24.4) 33% Group C 1 (0.1) 2 (0.1) 3 (0.1) Group D Σοβαρή 1265 (75.3) 1249 (74.3) 2514 (74.8) Severity of airflow limitation no. 58% (%) GOLD 1 0 0 0 Πολύ σοβαρή Data are mean (SD) unless otherwise stated GOLD 2 560 (33.3) 563 (33.5) 1123 (33.4) GOLD 3 8% 973 (57.9) 981 (58.3) 1954 (58.1)
GOLD 2011 GOLD 2017 C D C D 0,1% 74,8% 0,1% 19,3% Α Β A B 0,1% 24,4% 0,1% 80,5%
Primary endpoint: Non-inferiority and superiority for IND/GLY versus SFC was demonstrated for the rate all COPD exacerbations over 52w Rate ratio for all exacerbations Superiority margin Noninferiority margin Per-protocol population 0.83 0.89 0.96 P=0.003 Modified intention-to-treat population 0.82 0.88 0.94 P<0.001 0.8 0.9 1.0 1.15 IND/GLY Better SFC Better Figure shows the rate ratio for all exacerbations (mild, moderate, and severe) in the IND/GLY group versus the SFC group. The bars indicate 95% confidence intervals. The modified intention-to-treat population included all patients who underwent randomization, received at least one dose of a trial drug during the treatment period, and did not have major violations of compliance with Good Clinical Practice guidelines before unblinding occurred. The perprotocol population included all patients in the modified intention-to-treat population who did not have any major protocol deviations (definitions of major protocol deviations were specified before unblinding occurred). 64
IND/GLY significantly delayed the time to first exacerbation compared with SFC Patients at risk Probability of exacerbation (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 SFC 50/500 μg b.i.d. IND/GLY 110/50 μg q.d. Week All Hazard ratio, 0.84 (95% CI, 0.78-0.91) P<0.001 Moderate or Severe Hazard ratio, 0.78 (95% CI, 0.70-0.86) P<0.001 Severe Hazard ratio, 0.81 (95% CI, 0.66-1.00) P=0.046 16% risk reduction 22% risk reduction 19% risk reduction 0 0 6 12 19 26 32 38 45 52 65
IND/GLY is more effective than SFC in preventing moderate to severe exacerbations in COPD patients, irrespective of baseline eosinophil % SFC 50/500 µg b.i.d Moderate to severe exacerbations (annualized rate) 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0.25 RR (95% CI) 0.80 (0.68, 0.93), P=0.004 RR (95% CI) 0.85 (0.75, 0.96), P=0.010 IND/GLY 110/50 µg q.d 0 <2 Percentage blood eosinophils (%) 2 66
IND/GLY significantly improved SGRQ-C total score compared with SFC between Weeks 12 and 52 48 SFC 50/500 µg b.i.d (n=1593) Adjusted mean SGRQ-C total score 47 46 45 44 43 42 LS Mean difference 0 P=NS LS Mean difference 1.3 P<0.001 LS Mean difference 1.2 P=0.001 IND/GLY 110/50 µg q.d. (n=1602) LS Mean difference 1.8 P<0.001 LS Mean difference 1.3 P=0.003 SGRQ-C responder* rates: IND/GLY 49.2%; SFC 43.7% (OR 1.30; P<0.001) Improvement 41 0 Day 0 (baseline) Day 29 Day 85 Day 183 Day 267 Day 365 Time (days) 67
ιπλή βρογχοδιαστολή, πλέον