ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ 1994; 2: 1-5 ΣΧΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΩΝ Δ ΥΣΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΣΠΙΛΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΑΚΟΗΘΟΥΣ ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΟΣ Κ. ΚΟΥΣΚΟΥΚΗΣ, Σ. Λ ΥΜΠΕΡΟΠΟΥ ΛΟΣ Δερματολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης Διευθυντής: Καθηγητής Κ. Κουσκούκης Περίληψη Κατά κοινή παραδοχή, σε μεγάλο ποσοστό το κακόηοες μελάνωμα αναπτύσσεται επί προϋπάρχοντος σπίλου. Τα κλινικά και ιστοπαοολογικά χαρακτηριστικά αυτής της κατηγορίας τωv επικτήτων σπίλων, που θεωρούνται και ως προδρομικές για το μελάνωμα βλάβες, εξετάζονται και σνyκρί νονται με αυτά του πρωίμου μελανώματος. Υπάρχοvv ενδείξεις ότι οι διάφορες ιδιότητες της νεοπλασίας αποκτούνται, βήμα προς βήμα, σε διάφορα εξελικτικά στάδια. Το ενδ ιαφέρον της μελέτης αυτής επικε ντρώνεται στη μετάβαση από τη φάση της μελανοκυτταρικής δυσπλασίας στη φάση της οριζόντιας ανάπτυξης του επιπολής επεκτεινομένου μελανώματος. Εισαγωγή Αναφέρεται ότι το πρωτοπαοές κακόηθες μελάνωμα αναπτύσσεται σε έδαφος προϋπάρχοντος σπίλου στο 18-72 % των περιπτώσεων ιστοπαθολογικώςι. Επειδή το 65% των ενηλίκων Καυκασίων παρουσιάζουν ένα τουλάχιστον σπίλο, με μέσον όρο 15 σπίλους κατ ' άτομο2, έχει προσφάτως δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των προδρόμων για το μελάνωμα βλαβών. Δυσπλαστικοί Οικογενές Β-Κ σπίλων σπίλοι σύνδρομο Ο W.H Clark περιέγραψε πρώτος το σύνδρομο των σπίλων Β- Κ, στο οποίο ορισμένοι σπίλοι που ενεφάνιζαν κλινική και ιστοπαοολογική ατυπία ευρέοηκαν να σχετίζονται με την εμφάνιση οικογενούς μελανώματος3. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από: 1. οικογενή κατανομή του μελανώματος, συχνά με περισσότερες της μιας πρωτοπαθείς εστίες. 2. οικογενή εμφάνιση ευμεγέθων και ανωμάλου σχήματος σπίλων, χωρίς διά κριση σε περιοχές του σώματος που καλύπτονται από την ένδυση ή είναι εκτεθειμένες. 3. Ιστολογική ένδειξη μελανοκυτταρικής δυσπλασίας και ατυπίας στην αρχιτεκτονική διάταξη της μελανοκυτταρικής σειράς στην περιοχή των εν λόγω σπί λων. Παρά το γεγονός ότι το σύνδρομο των σπίλων Ι3-Κ περιγράφηκε αρχικά σαν οικογενές, στη συνέχεια αναφέροη-
καν ανάλογοι "ανώμαλοι σπίλοι" που τυχαίνει να συνυπάρχουν σε ασθενείς με οικογενές μελάνωμα ή συγγενείς αυτών ή σε περιπτώσεις σποραδικού μελανώματος, ή ακόμη και ανεξάρτητα από την παρουσία μελανώματος. Όλες οι ανωτέρω περιπτώσεις συνιστούν ενιαία κλινικοπαθολογική οντότητα με το όνομα "δυσπλαστικοί σπίλοι". Για τους σπίλους αυτούς προτείνεται τώρα προς υιοθέτηση η ονομασία "σπίλοι του Oark"4. Όσον αφορά στην αδρή κλινική τους μορφή, αλλά και στη μικροσκοπική τους εικόνα κατέχουν ενδιάμεση θέση ανάμεσα στους "κοινούς επίκτητους σπίλους" και στο κακόηθες μελάνωμαs. Κλινική περιγραφή δυσπλαστικών σπίλων Σε αντίθεση με τους "κοινούς επίκτητους σπίλους", οι δυσπλαστικοί σπίλοι είναι συνήθως ευμεγέοεις (>Smm διάμετρος), με ελαφρά μόνον επηρμένη επιφάνεια ή επηρμένο μόνο το κέντρο τους, παρουσιάζουν σκοτεινή ή ανώμαλη χρώση με τυχαία και ανομοιογενή κατανομή αποχρώσεων του καστανού, φαιού ή ροζέ και συνήθως έχουν ανώμαλο και δυσδιάκριτο περί γραμμα. Οι δυσπλαστικοί σπίλοι ενδέχεται να είναι μονήρεις ή πολλαπλοί. Συχν ό τερα απαντ ούν σε άτομα με μεγάλο αριθμό σπίλων, συνήθως είναι ευμεγέθεις και εντοπίζονται και σε μη εκτεθειμένες περιοχές όπως οι γλουτοί, η ράχη, το στήοος, ή το τριχωτό της κεφαλής6. Ιστοπαθολογία δυσπλαστικών σπίλων Για την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης των δυσπλαστικών σπίλων απαιτείται βιοψία και ιστολογική εξέταση, καθώς η κλινική ε ικόνα των σπίλων αυτών ποικίλλει από ελαφράς έως σοβαρής ατυπίας. Με τη μέθοδο της διακριτικής ανάλ υ σης έχει αποδειχθεί ότι τα πιο σημαντικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά των δυσπλαστικών σπίλων είναι τα ακόλουθα κατά σειρά σπουδαιότητος: η παρουσία χρωστικής μελανίνης στο κυτταρόπλασμα των μελανοκυττάρων, η έντονη συνδεσμική δραστηριότητα και τα μελανοκύτταρα με ευμεγέθεις πυρήνες 7. Επίσης παρατηρούνται στη θηλώδη στιβάδα του χορίου λεμφοκυτταρική διήοηση, αύξηση του αρ ιθμού των ινοβλαστών, αύξηση των τριχοειδικών αγγείων και αναστολή της ωριμάνσεως (neurotization) των μελανοκυττάρων του χορίου. Είναι ενδεικτική η μεγάλη ποικιλία της πυρηνικής ατυπίας (nuclear plcomorphism) που παρατηρείται μέσα στην ίδια τη βλάβη. Η πυρηνική αυτή ατυπία αποτελεί αναγκαία προϋπόθεση, προκειμένου να τεοεί η διάγνωση της μελανοκυτταρικής δυσπλασίας8 Πρόγνωση, κλινική σημασία και αντιμετώπιση του ασθενούς με δυσπλαστικούς σπίλους. Το οικογενές σύνδρομο των δυσπλαστικών σπίλων είναι πιοανότατα διαταραχή που κληρονομείται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό τύ πο, κατά την οποία συγγενείς ασθενών με οικογενές μελάνωμα επίσης παρουσιάζουν δυσπλαστικούς σπίλους. Σήμερα γνωρίζουμε ό τι ο δυσπλαστικός σπίλος είναι ταυτόχρονα και πρόδρομος βλάβη, αλλά και δείκ της για την ανάπτυξη μελανώματος. Ο κίνδυνος ανάπτυξης μελανώματος σε άτομο με δυσπλαστικούς σπίλους που τυγχάνει να είναι εξ' αίματος συγγενής ασθενούς με μελάνωμα είναι 100%. ΑντίΟετα ο κίνδυνος αυτός είναι σχεδόν μηδενικός για άτομα χωρίς δυσπλαστικούς σπίλους, ασχέτως εάν τυγχάνουν συγγενείς ασοενών που παρουσιάζουν μελάνωμα9.
Η συχνότητα ασθενών με μονήρη δυσπλαστικό σπίλο είναι περίπου 4% και η σημασία του δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρη, αλλά ασθενείς με πολλαπλούς δυσπλαστικούς σπίλους πρέπει να παρακολουθούνται επιμελώς με διαρκή φωτογράφηση, η οποία μπορεί να τεκμηριώσει το πρώιμο διηθητικό μελάνωμα διευκολύνοντας την αναγνώριση ανεπαί σθητων μορφολογικών αλλαγών που συμβαίνουν μέσα στο δυσπλαστικό σπίλο3. Στάδια στη καρκινογέννεση της μελανοκυτταρικής σειράς: Ο Clark έχει διακρίνει πέντε διακεκριμένα στάδια στην εξέλιξη των μελανοκυττατ ρικών βλαβών προς κακοήθεια&. 1. Κο ινός επίκτητος μελανοκυτταρικός σπίλος (εστιακή υπερπλασία). 2. Κοινός επίκτητος μελανοκυτταρικός σπίλος με επίμονη φακιδοειδή μελανοκυτταρική υπερπλασία και μελανοκυτ ταρική υπερπλασία με ατυπία καοώς και μελανοκυτταρική δυσπλασία (παρέκκλιση στη διαφοροποίηση έως πυρηνική μελανοκυτταρική ατυπία). 3. Φάση της ακτινικής (οριζόντιας) ανάπτυξης του πρωτοπαθούς κακοήθους μελανώματος. 4. Φάση κατακόρυφης ανάπτυξης του πρωτοπαθούς κακοήοους μελανώματος. 5. Μεταστατικό κακόηθες μελάνωμα. Κακοήθης εξαλλαγή Ο ίδιος ερευνητής θεωρεί ότι οι διάφορες ιδιότητες της νεοπλασίας "αποκτούνται" βήμα προς βήμα σε διάφορα εξελικτικά στάδια. Δύο κυρίως μεταβατικά στάδια παρουσιάζουν βιολογική συμπεριφορά με ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον: α. Η μετάβαση από τη φάση της μελανοκυτταρικής δυσπλασίας στη φάση της οριζόντιας ανάπτυξης του επιπολής επεκτεινομένου μελανώματος, και β. Η μετάβαση από τη φάση της ο ρ ι ζόντιας ανάπτυξης στη φάση της κατακόρυφης ανάπτυξης το υ επιπολής επεκτεινομένου μελανώματος. Βλάβες με εστιακή υπερπλασία της μελανοκυτταρικής σειράς, (επίκτητοι μελανοκυτταρικοί σπίλοι), και βλάβες με κάποια παρέκκλιση στη διαφοροποίησή τους και με μεμονωμένα μελανοκύτταρα με ατυπία στον πυρήνα τους, έχουν την ιδιότητα να αναπτύσσονται. Ω στόσο αυτή η ανάπτυξη είναι και περιορισμένη και ελεγχόμενη. Σταματά σε κάποιο σημείο, οπότε οι βλάβες αυτές είτε σταθ ε ροποιούνται είτε υποστρέφο υν. Αυτός ο τύπος της ανάπτυξης δεν είναι ούτε διηνεκής, ούτε αυτόνομος, ούτε ανεξέλεγκτος. Α ντίοετα, η φάση 2 παρουσιάζει μερική αυτονομία στην ανάπτυξη της βλάβης, περιοριζόμενη στην κατ' ακτίνα, οριζόντια μόνο εξιίπλωσή της (επιπολής επεκτεινόμενο πρωτοπαοές μελάνωμα). Επιπλέον εφ' όσον παρατηρηοεί αυτός ο τύπος της μερικής αυτόνομης ανάπτυξης, και εφ' όσον η βλάβη δεν εξαιρεοεί χειρουργ ικώς, Οα πρέπει να θεωρείται βέβαιον ότι θα ακολουθήσει η επόμενη εξελικτική φάση της κατακόρυφης ανάπτυξης οδηγώντας τελικά στη μετάσταση. Πριν από την εκδήλωση της αυτόνομης ανάπτυξης του μελανώματος η εξέλιξη από τη μια φάση στην αμέσως επόμενη θεωρείται εξαιρετικά σπάνια. Κατά συνέπεια, η μετάπτωση από τη μελανοκυτταρική δυσπλασία στη φάση της οριζόντιας ανάπτυξης του επιπολής επεκτεινομένου μελανώματος είναι ένα σημαντικο βήμα. Είναι το πρώτο βήμα της καρκινογέννεσης και από το σημε ίο αυτό η εξέλιξη στην κλίμακα είναι ο κανόνας και όχι η σπάνια εξαίρεση. Η μετάπτ ωση αυτή είναι εστιακή και ποιοτική. Ο δυ-
σπλαστικός σπίλος δε μεταμορφώνεται σε μελάνωμα ταυτόχρονα σε όλη του την επιφάνεια. Αντtθετα, το πρώιμο μελάνωμα μπορεί να αναγνωρισθεί σαν μια εστιακή και ποιοτική μεταβολή περιορι σμένη μέσα σε μια περιγεγραμμένη περιοχή μέσα στη μάζα του προδρομικού δυσπλαστικού σπίλου. Η μεταβολή αυτή είναι κατά πάσα πιθανότητα απότοκος μεταλλάξεως. Κυτταρολογική εικόνα πρωiμου κακοήθους μελανώματος και διαφορική διάγνωση από το δυσπλαστικό σπίλο Στη μελανοκυτταρική δυσπλασία η ατυπία είναι τυχαία, διάσπαρτη και διαφορετική από κύτταρο σε κύτταρο. Αντίθετα, τα άτυπα κύτταρα του μελανώματος είναι συγκεντρωμένα σε κοινό θύλακα και κατά κανόνα ομοιόμορφα προς άλληλα. Μικροσκοπικά αναγνωρί ζονται συνήθως μεγάλα και επιοηλιοειδή με άφθονο κυτταρόπλασμα και διάσπαρτα κοκκία χρωστικής. Οι πυρήνες είναι μεγάλοι. υπερχρωματικοί και άτυποι. ενδέχεται μάλιστα να είναι υπερβολικά άτυποι σε σύγκριση με τα φυσιολογικά μελανοκύτταρα, αλλά όταν τα άτυπα κύτταρα συγκρίνονται μεταξύ τους εμφανίζουν ομοιομορφία. Ιστοπαθολογική αρχιτεκτονική εικόνα του πρωίμου κακοήθους μελανώματος. Υπάρχουν δύο τύποι εξάπλωσης της βλάβης στην οριζόντια φάση της ανάπτυξής της. Στον ένα τύπο. τα κακοήθη κύτταρα τείνουν να διηθήσουν ολόκληρο το πάχος της επιδερμίδας διάσπαρτα ή κατά μικρές ομάδες. Στο δεύτερο συνήθη τύπο συμπαγούς ανάπτυξης, τα κακοήθη μελανοκύτταρα διατάσσονται σε σχηματισμό δύο ή τριών επαλλήλων στρωμάτων που αποχωρίζει την κερατι νοκυτταρική επιδερμίδα προς τα άνω από το Θηλώδες χόριο προς τα κάτω. Αυτοί ο δύο τύποι εξάπλωσης μπορούν σπανίως και να συνυπάρχουν. Εάν, παρά την ανάπτυξη της βλάβης, η βασική στιβάς της επιδερμίδος παραμένει αρραγής, τότε γίνεται λόγος για μελάνωμα in situ. Κατά κανόνα ωστόσο το επιπολής επεκτεινόμενο. μελάνωμα διηθεί το θηλώδες χόριο. Αυτή η διήοηση είναι διακεκριμένη και έχει χαρακτηριστική εμφάνιση. Το μέτωπο της εισβολής είναι εκτεταμένο. Τα κύτταρα, είτε μονήρη είτε κατά μικρές ομάδες. έχουν διασπάσει τη βασική μεμβράνη και ευρίσκονται διεσπαρμένα στο θηλώδες χόριο, κατά τρόπον ομοιόμορφο, έτσι ώστε καμία ομάδα κυττάρων να μη πλεονεκτεί ως προς τη διήοηση έναντι των υπολοίπων. Κατά κανόνα, έναντι της βλάβης παρατηρείται μία ευρεία, πυκνή πλάκα από Τ -λεμφοκύτταρα. Συνήθως λεμφοκύτταρα εισβάλλουν στη νεοπλασία και διαχωρίζουν τα άτυπα μελανοκύτταρα. Μπορεί μάλιστα να παρατηρήσει κανείς σχηματισμούς ροζέτας γύρω από τα καρκινικά κύτταρα. Αυτή η έντονη λεμφοκυτταρική ανταπόκριση που παρατη ρείται στο πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης του πρωτοπαοούς μελανώματος συνιστά αντί.οεση προς την αραιά και περιστασιακή λεμφοκυτταρική αντίδραση ένα ντι των δυσπλαστικών σπίλων. Στάδια 4 και 5 της κακοηθείας Μέχρι τώρα συνεζητήοη ο οριζόντιος τύπος της εξάπλωσης που παρατηρείται στο επιπολής επεκτεινόμενο κακόηοες
μελάνωμα. Από παρατηρήσεις που έγιναν τεκμηριώνεται ότι αυτός ο τύπος της εξάπλωσης, στάδιο 2, είναι αδύνατον vα δώσει μεταστάσεις και τούτο ανεξάρτητα από το επίπεδο ή το πάχος του μελανώματος8. Προκειμένου ένα μελάνωμα να αποκτήσει τη δυνατότητα να μεθίσταται, πρέπει τούτο να προχωρήσει στο επόμενο εξελικτικό στάδιο της κλίμακος κακοηθείας, τουτέστιν τη φάση της κατακόρυφης ανάπτυξης. Τη φάση αυτή χαρακτηρίζει η εμφάνιση νέων κυτταρ ικών πληουσμών μέσα στο μελάνωμα και όχι απλώς μιά επέκταση των παλαιών κυττάρων που πραγματοποίησαν την οριζόντια εξάπλωση. Εικάζεται ότι τα κύτταρα της φάσης καθέτου αναπτύξεως ευθύνονται για τη δυνατότητα μεταστάσεως. Relationship between the dysplastic nevi syndrome and malignant melanoma Kouskoukis Κ, Limberopoulos S. Summary It is well recognized that malignant melanomas commonly develop on preexisting melanotic Jesions. The clinical and histopaιhological fcaιures of thcsc prodromic Jcsi011s are reported in relation to these features, ascribed ιο early malignanι melanoma. Adequate evidence exists that "malignancy owes propertics, aquired step by step during a long evolulionaιy process. This paper mainly focuses on the transition from ιhe stage of melanocytic dysplasia to the horizontal growιh stage of the early supcrficially spreading mclanoma. (Mcdical Education 1994; 2: 1-5) Βιβλιογραφία 1.Elder ΟΕ, Goldman LI, Goldman SC, Greene ΜΗ, Clark WH. Oysplastic nevus syndrom: Α phenotypic Association of Cutaneous Melanoma. Cancer 46: 1787-1794, 1980. 2. Rhodes AR: Pigmented birthmarks and precursor mclanocytic lesions of cutaneous melanoma identifiable in childhood. Pediatr Clin North Am 30: 435, 1983. 3. Clark WH, Rciner RR, Greene Μ, Ainsworth ΑΜ, Mastrangelo MJ. Oήgin of famillar malignant melanomas from heή table melanocytic lesions ''The Β -Κ Mole Synarome" Arch. Dermatol, Vol 114 May 1978: 732-738. 4. Ackerman ΑΒ ΜΟ, Μοήο Megana - Garcia, Narning Aquircd Melanocytic Nevi. Umnas, Miescher's Spitz's Clark's. Am 1. Dermatopathol. 12(2): 193-200, 1990. 5. Rhodes AR, Melsk.i JW, Sober AJ, et al: Increased intra_epidcrmal melanocytc frequency and size in dysplastic melanocytic nevi and cutaneous melanoma: Α comparative quantitative study of dysplastic melanocytic nevi, supcrficial spreading melanoma, nevocellular ncvi, and solar lcntigines. 1 Invcst Oermaιol 1983; 80: 452-459. 6. Rhodcs AR, Wcinstock ΜΑ, fϊtzcpatήck TD, Mihm MC, Sobcr AJ: Risk factors for Cutaneous Mclanoma, Α Practical Mcthod Of Rccogni7ing Predisposcd Individuals. JAMA 1987, 258: 3146-3154. 7. Stcijlcn ΡΜ, 13crgman W, Hermans J, Scheffcr Ε, Van Vloten WA, Ruitcr DJ. The efficacy of histopathological cήtcήa f or diagnosing dysplastic ncvi. Histopathology 1988, 12, 289-300. 8. Clark WH Jr., Eldcr ΟΕ, Guerry Ο IV, et al: Α sιudy of tumor prcogression: The prccursor lcsions of supcrficial spreading and nodular mclanoma. Hum Pathol 1984; 1147-1165. 9. Grccne ΜΗ, Clark WH, Tucker ΜΑ, ct al: Melanoma ήsk in familiar dysplastic nevus syndrome 1 Invcst Oermatol 82: 424, 1984.