Σιδηροπενία / Σιδηροπενική αναιμία

Σιδηροπενία / Σιδηροπενική αναιμία νεαρών αθλητών ΙΕΡΕΜΙΑΣ Ε. ΣΙΜΑΤΟΣ, M.Ed.,RD Κλινικός Διαιτολόγος Καθ.Φυσ. Αγωγής (Πτυχ/χος Πανεπιστ. Αθηνών & Χαροκοπείου) Μέλος : Ελλ. Ιατρ. Εταιρ. Παχυσαρκίας Πανελ. Συλ. Διαιτολόγων (Α.Μ. 153) Αmerican Dietetic Association Web site : www.jeremy nutrifit.gr Διευθύνσεις Επικοινωνίας : 1. Σπετσών 61, Κορυδαλλός ΠΕΙΡΑΙΑΣ Τηλ./ Fax : 210 4940482 2. Αρτεμισίας & Κνίδου ΚΩΣ Kιν.: 697 8163951

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο σίδηρος αποτελεί ένα από τα πιο απαραίτητα ιχνοστοιχεία στον οργανισμό του ανθρώπου, απαραίτητο για την αιμοσφαιρινοποίηση, τον οξειδωτικό ενεργειακό μεταβολισμό, την κυτταρική ανοσία. Συμμετέχει στην κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, στη μεταφορά οξυγόνου, σε ενζυμικές αντιδράσεις, στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών και στην πρωτεϊνοσύνθεση. Είναι το στοιχείο πάνω στο οποίο δεσμεύεται το οξυγόνο μέσα στο ερυθροκύτταρο (δρα ως μεταφορέας οξυγόνου). Παρ ότι είναι ένα στοιχείο άφθονο στη φύση, η ενσωμάτωσή του στους έμβιους οργανισμούς είναι δύσκολη, γιατί το μέταλλο αυτό βρίσκεται στην οξειδωμένη τρισθενή μορφή του (Fe 3+), ενώ απαιτείται να είναι στην ανηγμένη μορφή (Fe 2+). Από τη στιγμή που ένα άτομο σιδήρου εισέρχεται στον οργανισμό, βρίσκεται σε ένα κλειστό κύκλωμα, καθώς ο κύριος μηχανισμός ομοιοστατικού ελέγχου του σιδήρου αφορά τον έλεγχο της απορρόφησής του και όχι της απέκκρισης στα ούρα. Κεντρικό σημείο στο μεταβολισμό του σιδήρου είναι ο ρόλος του στη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης. Εμπλέκεται στη φυσιολογική διαδικασία της ερυθροποίησης (παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, σύνθεση αίμης) μαζί με άλλους απαραίτητους παράγοντες (βιταμίνες Β12, Β6, C, Ε, φυλλικό οξύ, θειαμίνη, ριβοφλαβίνη). Ανεπάρκεια των οποιωνδήποτε από αυτούς τους παράγοντες συνοδεύεται από διαταραχή της διαδικασίας ερυθροποίησης. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια παράγονται μετά από πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων στο μυελό των οστών κι ελευθερώνονται στην κυκλοφορία με τη μορφή των δικτυοερυθροκυττάρων (από τα οποία και προκύπτουν αφού προηγηθεί περαιτέρω ωρίμανσή τους στο σπλήνα). Κεντρικός ρυθμιστής του μεταβολισμού του σιδήρου είναι η εψιδίνη ή ηπατιδίνη (hepcidin, από την ηπατική της προέλευση), μια πεπτίδιο σιδηρορυθμιστική ορμόνη με αντιμικροβιακή δράση, που ανακαλύφθηκε το 2001 και προσέφερε ένα νεώτερο ερευνητικό πεδίο στην αιτιοπαθογένεια της αναιμίας. Η εψιδίνη αποτελεί τον τελικό κοινό διαμεσολαβητή στη ρύθμιση της ομοιόστασης σιδήρου, τόσο με βάση τις αποθήκες σιδήρου όσο και με τις ανάγκες ερυθροποίησης. Η ρύθμιση της σύνθεσης της εψιδίνης (και συνεπώς ο ρυθμός απορρόφησης του σιδήρου) εξαρτάται από αρκετούς παράγοντες : τις αποθήκες σιδήρου του οργανισμού, την ερυθροποιητική δραστηριότητα του μυελού, τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης στο μυελό, την περιεκτικότητα του αίματος σε οξυγόνο και την παρουσία (ή απουσία) φλεγμονωδών κυτταροκινών (όπως η ιντερλευκίνη -6). Η συνολική ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό (~5 gr) είναι αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ του απορροφούμενου διαιτητικού σιδήρου καθημερινά και των μικρών απωλειών από τη γαστρεντερική οδό, το δέρμα, τα ούρα και τον ιδρώτα. Οι μηχανισμοί πρόκλησης σιδηρο-πενίας αφορούν ένα συνδυασμό παραγόντων : ανεπαρκής πρόσληψη σιδήρου, ελαττωμένη απορρόφηση, αυξημένες ανάγκες, αυξημένες απώλειες. Ως επικρατέστερο αποτέλεσμα, η προσφορά σιδήρου στο μυελό των οστών δεν επαρκεί για τις ανάγκες της αιμοποίησης. Η αναιμία αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας τόσο στις αναπτυσσόμενες όσο και στις ανεπτυγμένες χώρες με σημαντικές συνέπειες για την υγεία. Αν και η αναιμία έχει ποικίλες αιτίες, η σημαντικότερη είναι η ανεπάρκεια σιδήρου, που αντιπροσω- 1

πεύει περίπου το 50% όλων των περιπτώσεων). Η αναιμία σπάνια είναι αυτοτελής νόσος, αφού είναι αποτέλεσμα ποικίλων ασθενειών. Συνήθως αποτελεί παθολογική διαταραχή ή επιπλοκή άλλης νόσου. Για να είναι η διάγνωση σαφής, θα πρέπει να προσδιορίζεται η συγκεκριμένη νόσος που προκαλεί την αναιμία ή να αναφέρεται σε συγκεκριμένο τύπο αναιμίας. Τα συμπτώματα ποικίλουν, καθώς εξαρτώνται από την αιτία της αναιμίας, τη σοβαρότητά της, το χρόνο της έναρξής της, καθώς και από τη δυνατότητα προσαρμογής του οργανισμού στα χαμηλά αιματολογικά επίπεδα. Η σιδηροπενική αναιμία έχει ταξινομηθεί με βάση τους ερυθροκυτταρικούς δείκτες σε μικροκυτταρική (υπόχρωμη), η οποία σχετίζεται με βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες στη γνωστική, κινητική, συναισθηματική και νευρολογική ανάπτυξη των παιδιών. Αυτές οι αρνητικές συνέπειες μπορούν να προληφθούν ή/και να αναστραφούν με τη χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου στα παιδιά πριν η έλλειψη σιδήρου γίνει εξαιρετικά σοβαρή ή χρόνια (Ινστ. Πρόληψις,2014). Στις χώρες της ανατολικής Μεσογείου, όπως προκύπτει από τη σχετική αναφορά του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), η σιδηροπενία παραμένει σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας με επιπολασμό που κυμαίνεται ~ 15% για το γενικό πληθυσμό. Η συχνότητα και η επίπτωσή της είναι μεγαλύτερη στα παιδιά προσχολικής ηλικίας, στους εφήβους, στις αθλήτριες (γενικά), σε αθλητές/ριες αντοχής, στις εγκύους, σε χορτοφάγους (vegeterians) και στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η διάγνωση της σιδηροπενίας βασίζεται στην εκτίμηση των παραμέτρων που καθορίζουν την έλλειψη σιδήρου στον οργανισμό, όπως : ελαττωμένη φερριτίνη, αυξημένη σιδηροδεσμευτική ικανότητα ορού, χαμηλός κορεσμός τρανσφερρίνης. Η σιδηροπενία και η σιδηροπενική αναιμία ορίστηκαν χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατωφλικές τιμές, για την ηλικία και το φύλο, όπως ορίζει η UNICEF και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WΗΟ) : η σιδηροπενία ορίζεται όταν ο κορεσμός τρανσφερρίνης είναι < 16 %, ενώ η σιδηροπενική αναιμία ορίζεται όταν συνυπάρχει σιδηροπενία και η αιμοσφαιρίνη είναι < 12 g/dl, το οποίο θεωρείται κατώφλι για αναιμία σε παιδιά ηλικίας 10 12 ετών [WΗΟ,2001 Worwood,2004]. Η σχετιζόμενη με τη διατροφή έλλειψη σιδήρου και η σιδηροπενία / σιδηροπενική αναιμία, που προκύπτουν ως αποτέλεσμά της στα βρέφη, σε παιδιά και εφήβους, είναι η συχνότερη διατροφο-εξαρτώμενη διαταραχή στις μέρες μας τόσο στις αναπτυσσόμενες όσο και στις ανεπτυγμένες χώρες, δεδομένου ότι η επιταχυνόμενη ανάπτυξή τους οδηγεί σε υψηλές απαιτήσεις σιδήρου. Η πρόσληψη σιδήρου είναι απαραίτητη για τις εφηβικές ταχύτατες αναπτυξιακές διαδικασίες (αυξημένη πρωτεϊνοσύνθεση, αυξημένος όγκος αίματος, μυοσφαιρίνη κ.ά.). Η σωματική άσκηση, ιδιαίτερα στα αθλήματα αντοχής, αλλά και μέσω της έντονης, καθημερινής και πολύωρης προπόνησης, αποτελεί δυνητικό αναιμιογόνο παράγοντα που ασκεί τη δράση του σε όλα τα επίπεδα της ερυθρογένεσης : (1) στο μηχανισμό διακίνησης σιδήρου (μειωμένη εντερική απορρόφηση και αυξημένη αποβολή με τον ιδρώτα), (2) στο μηχανισμό φθοράς των ερυθροκυττάρων (αιμόλυση και διαφυγή ερυθρών αιμοσφαιρίων στα ούρα), 2

(3) στο μηχανισμό ερυθρογένεσης στο μυελό των οστών. Τα τελευταία χρόνια, στους αναιμιογόνους παράγοντες προστέθηκε και η δράση της ΙL-6 στον ρυθμιστικό μηχανισμό εψιδίνης / φερροπορτίνης, μέσω της προκαλούμενης ασκησιογενούς φλεγμονής που προκαλεί. Τα αυξημένα επίπεδα εψιδίνης, μέσω της συστηματικής μακροχρόνιας άσκησης, αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα ανάπτυξης σιδηροπενικής αναιμίας. H σχέση που συνδέει την αθλητική δραστηριότητα με την αναιμία είναι διπλή καθώς : (1) η έντονη σωματική άσκηση μπορεί να δημιουργήσει αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου στον οργανισμό των αθλουμένων, (2) η έλλειψη σιδήρου (πολύ περισσότερο οι αναιμικές καταστάσεις) μειώνει την αθλητική απόδοση στα περισσότερα αθλήματα και ιδίως σε εκείνα που απαιτούν αυξημένη αντοχή, αφού περιορίζει τη δυνατότητα παραγωγής έργου και προκαλεί πρόωρη εξάντληση / κόπωση. Ακόμα μεγαλύτερες απαιτήσεις του οργανισμού σε σίδηρο έχουν όλοι οι νεαροί αθλητές και αθλήτριες προ-εφηβικής ηλικίας (επιταχυνόμενη ανάπτυξη μυικού συστήματος). Ειδικά δε οι αθλήτριες, σε διεθνές επίπεδο, είναι κατά πολύ πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη αναιμίας προερχόμενη από το συνδυασμό : (1) της ανεπαρκούς διαιτητικής πρόσληψης σιδήρου, (2) των αυξημένων αναγκών του ταχύτατου ρυθμού σωματικής ανάπτυξης (συνθήκες αυξημένης ερυθροποιητικής δραστηριότητας του μυελού), (3) των σημαντικών επιδράσεων και ασκησιογενών προσαρμογών της προπονητικής δραστηριότητας (μειωμένη εντερική απορρόφηση σιδήρου, αυξημένες απώλειες σε ιδρώτα / ούρα κ.ά.). Επομένως, ομάδα υψηλού κινδύνου σιδηροπενικής αναιμίας αποτελούν οι νεαροί αθλητές και ιδίως οι αθλήτριες προ-εφηβικής ηλικίας 10 14 ετών, οι οποίοι έχουν να αντιμετωπίσουν τις αυξημένες ανάγκες πρόσληψης σιδήρου τόσο του αναπτυξιακού σταδίου της εφηβικής περιόδου, όσο και των ιδιαίτερων απαιτήσεων της προπονητικής δραστηριότητας. Αθλήματα που θεωρούνται υψηλού κινδύνου είναι τα αγωνίσματα μεγάλης χρονικής διάρκειας (αντοχής), η κολύμβηση, η ενόργανη και ρυθμική αγωνιστική γυμναστική, η αντισφαίριση. Αποτέλεσμα του συνδυασμού όλων αυτών των παραμέτρων είναι : (α) ποσοστό ~ 30 52 % των αθλητριών (έναντι ~10 17% των αθλητών) όλων των αθλημάτων να εμφανίζει είτε υποκλινικού τύπου σιδηροπενία (έλλειψη σιδήρου), είτε σε λιγότερο ποσοστό έως ~15 % έκδηλη σιδηροπενική αναιμία (iron deficiency anemia), (β) αυξημένη συχνότητα συμπτωμάτων που προκύπτουν από τη μειωμένη κυτταρική οξυγόνωση των ιστών (ανεπαρκής μεταφορά οξυγόνου) σε διάφορα συστήματα του οργανισμού : αισθήματα ατονίας, αδυναμίας (καταβολής δυνάμεων), δύσπνοιας στην προσπάθεια, εύκολης κόπωσης, μειωμένης αντοχής, ταχύπνοιας, υπνηλίας, ζάλης, κεφαλαλγίας, τάσης για λιποθυμία, ωχρό (χλωμό) και ψυχρό δέρμα, κοιλονυχία (λεπτά κι εύθρυπτα νύχια), τριχόπτωση, γωνιώδης χειλίτιδα, ανορεξία, θολή όραση, μειωμένη ικανότητα διατήρησης της θερμοκρασίας στο κρύο (διαταραχή θερμορρύθμισης), διαταραχές εγκεφαλικής λειτουργίας (μνήμη, μάθηση, ανικανότητα αυτοσυγκέντρωσης), αποδυνάμωση ανοσοποιητικού συστήματος. 3

Η παρουσία και η βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων εξαρτάται από το βαθμό της αναιμίας και από την ταχύτητα της εγκατάστασής της. Ανεξάρτητα της σοβαρότητας των συμπτωμάτων η κάθε περίπτωση αναιμίας πρέπει να διορθώνεται άμεσα καθώς επιβαρύνει το καρδιαγγειακό σύστημα του πάσχοντος (η καρδιά εργάζεται ταχύτερα κι εντονότερα προκειμένου να αντεπεξέλθει στη μειωμένη προσφορά οξυγόνου στους ιστούς). Σε μακροχρόνια βάση θα προκαλέσει δυσεπίλυτα προβλήματα στην γενικότερη ικανότητα προπόνησης (μείωση προπονητικών προσαρμογών) του αθλητή. Να σημειωθεί ότι η μικρού βαθμού (ήπιας μορφής) αναιμία συχνά είναι ασυμπτωματική και ανακαλύπτεται με τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο. Αν και οι διαφωνίες σχετικά με το εύρος του προβλήματος της ανεπάρκειας σιδήρου στους αθλητές είναι πολλές, ωστόσο, οι περισσότεροι ερευνητές συγκλίνουν στην άποψη ότι είναι σημαντικό να παρακολουθείται συστηματικά η δίαιτα και η πλήρης αιματολογική εικόνα των αθλητών /ριών συγκεκριμένων αθλημάτων, ιδιαίτερα σε περιόδους έντονης προπόνησης. Ο Ρ Ι Σ Μ Ο Ι Αναιμία : Aναφέρεται είτε στη μείωση του συνολικού αριθμού ερυθροκυττάρων, είτε στην ελάττωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης ανά ερυθροκύτταρο (< 12 g/dl), είτε σε συνδυασμό και των δύο. Σιδηροπενία : Μια κατάσταση μη-αναιμικής έλλειψης σιδήρου, ήπιου βαθμού, που αναφέρεται στα 2 πρώτα στάδια (πρώιμο και λανθάνων στάδιο ένδειας) του αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου, χωρίς μεταβολή του μεγέθους των ερυθροκυττάρων και της τιμής της αιμοσφαιρίνης. Οι κύριες ενδείξεις των αιματολογικών δεικτών (WHO,2001 Worwood,2004) είναι : ο συνδυασμός ελαττωμένης φερριτίνης < 12 ng/ml (αποθέματα Fe), με αυξημένη σιδηροδεσμευτική ικανότητα (ως αποτέλεσμα της σιδηροπενίας) και χαμηλό κορεσμό τρανσφερρίνης (< 16 %). Η φερριτίνη ορού (καθώς και ο σίδηρος του μυελού των οστών) θεωρείται ο μόνος αξιόπιστος δείκτης για την επιβεβαίωση σιδηροπενίας, επειδή η τιμή της βρίσκεται μειωμένη μόνο στις σιδηροπενικές καταστάσεις. Η φερριτίνη είναι η ιδανική εξέταση για τον έλεγχο της λανθάνουσας ή εγκατεστημένης σιδηροπενίας, διότι είναι η πρώτη παράμετρος που ελαττώνεται και έπονται η ελάττωση του σιδήρου, η αύξηση της TIBC, η μείωση του MCV και τελικά η εγκατάσταση της αναιμίας. Σιδηροπενική αναιμία : Αναφέρεται στο 3 ο στάδιο του αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου, όπου η αιμοσφαιρίνη μειώνεται σε επίπεδα < 12 g/l. Η εξάντληση του σιδήρου του οργανισμού εξελίσσεται μέσα από διάφορα στάδια, καθένα από τα οποία παρουσιάζει διαφορετικά λειτουργικά συμπτώματα και έχει διαφορετικά διαγνωστικά κριτήρια. Η σιδηροπενική αναιμία έχει ταξινομηθεί, με βάση τους τους ερυθροκυτταρικούς δείκτες, ως μικροκυτταρική / υπόχρωμη. Στο επίχρισμα παρατηρείται παραμόρφωση του σχήματος και της εικόνας των ερυθρών αιμοσφαιρίων, τα οποία εμφανίζονται μικρά (μικροκυττάρωση) και ωχρά (υποχρωμία). 4

Διαγραμματική απεικόνιση της σχέσης μεταξύ αναιμίας, σιδηροπενικής αναιμίας και σιδηροπενίας σ έναν υποθετικό πληθυσμό. Πηγή : WHO (2001). Iron Deficiency Anemia : Assessment, Prevention and Control. Geneva : World Ηealth Organization [page 5] 5

2. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ 2.1. Φυσιολογία, διακίνηση & μεταβολισμός του σιδήρου Ο σίδηρος αποτελεί απαραίτητο στοιχείο για την επιβίωση όλων των ζωντανών οργανισμών λόγω της συμμετοχής του σε βασικές βιολογικές διεργασίες, με κεντρικό βιολογικό ρόλο στην αναπνοή (αιμοσφαιρίνη) και την μυϊκή λειτουργία (μυοσφαιρίνη) των θηλαστικών. Μέσω της μεταφοράς οξυγόνου και ηλεκτρονίων, δρα ως καταλύτης σε μεγάλο αριθμό οξειδοαναγωγικών αντιδράσεων και σε άλλες μεταβολικές οδούς (λόγω της δυνατότητάς του να δέχεται και να προσφέρει ηλεκτρόνια). Η ιδιότητά του να εναλλάσσεται, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, μεταξύ δύο θερμοδυναμικά σταθερών οξειδωτικών καταστάσεων, της τρισθενούς (Fe3+) και της δισθενούς (Fe2+) μορφής, τον καθιστά ιδανικό καταλύτη βιοχημικών αντιδράσεων. Ποσοτικά παρουσιάζει το σπουδαιότερο ρόλο στον οξειδωτικό μεταβολισμό, στην κυτταρική ανάπτυξη και στον πολλαπλασιασμό, καθ ότι αποτελεί βασικό δομικό συστατικό και είναι απαραίτητος για τη σύνθεση : (α) της αιμοσφαιρίνης (η οποία μεταφέρει οξυγόνο από τους πνεύμονες στους ιστούς του σώματος), (β) της μυοσφαιρίνης (η οποία είναι αποθηκευμένη στο μυϊκό κύτταρο και μεταφέρει οξυγόνο από το κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια για την παραγωγή ενέργειας), (γ) διαφόρων άλλων συμπλεγμάτων πρωτεϊνών και σιδηρούχων ενζύμων που βρίσκονται στην αναπνευστική αλυσίδα, συμβάλλοντας στην αερόβια διαδικασία παραγωγής ενέργειας. Παρ ότι είναι ένα στοιχείο άφθονο στη φύση, η ενσωμάτωσή του στους έμβιους οργανισμούς είναι δύσκολη, γιατί το μέταλλο αυτό βρίσκεται στην οξειδωμένη τρισθενή μορφή του (Fe 3+), ενώ απαιτείται να είναι στην ανηγμένη μορφή (Fe 2+). Από τη στιγμή που ένα άτομο σιδήρου εισέρχεται στον οργανισμό, βρίσκεται σε ένα κλειστό κύκλωμα, καθώς ο κύριος μηχανισμός ομοιοστατικού ελέγχου του σιδήρου αφορά τον έλεγχο της απορρόφησής του και όχι της απέκκρισης στα ούρα και κόπρανα. Η απορρόφησή του γίνεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου δωδεκαδακτύλου νήστιδος. Όταν βρίσκεται σε περίσσεια (υπερφόρτωση) παρουσιάζει τοξική δράση στο κύτταρο και κατ επέκταση σε όλο τον οργανισμό. Επιπλέον, δεν υπάρχει κάποιος ειδικός απεκκριτικός μηχανισμός για την απομάκρυνσή του από τον οργανισμό (η απέκκριση σιδήρου γίνεται κυρίως από τα κόπρανα). Οι συνήθεις καθημερινές απώλειες (~ 1 mg) κατανέμονται στο γαστρεντερικό, στο δέρμα και στο ουροποιητικό σύμφωνα με την αναλογία 6:3:1 αντίστοιχα [Baynes & Stipanuk,2000]. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Σ.Σ. Στην περίπτωση υπερφόρτωσης του οργανισμού (γνωστή είτε ως πρωτοπαθής ή δευτερογενής αιμοχρωμάτωση υπό γενετικό έλεγχο, είτε ως αιμοσιδήρωση) ο επιπλέον συσσωρευμένος σίδηρος μεταφέρεται στο ήπαρ, στο πάγκρεας και στην καρδιά με καταστροφικές συνέπειες (κίρρωση του ήπατος, μυοκαρδιοπάθεια, νευροεκφυλιστικές επιπλοκές κ.ά.). 6

Επομένως, για να αποφευχθεί τόσο η έλλειψη όσο και η συσσώρευσή του είναι απαραίτητος ένας μηχανισμός αυστηρής ρύθμισης του μεταβολισμού του. Αυτό σημαίνει ότι οι διάφοροι κυτταρικοί τύποι που συμμετέχουν στην απορρόφηση (εντεροκύτταρα), στη χρησιμοποίηση (ερυθροκύτταρα), στην ανακύκλωση (μακροφάγα) και στην αποθήκευση (κυρίως ηπατοκύτταρα) του σιδήρου θα πρέπει να συνεργάζονται μεταξύ τους για τη διατήρηση της ομοιόστασής του. Ο συνολικός σίδηρος σε ένα ενήλικο άτομο εκτιμάται στα ~ 3 6 gr (~ 40 mg/kg στις γυναίκες και ~ 50 mg/kg στους άνδρες), όπου : ~ 65 % βρίσκεται ενσωματωμένος στο μόριο της αιμοσφαιρίνης ~ 20 30 % ως εναποθηκευμένος σίδηρος (storage iron) συνδεδεμένος είτε στις πρωτείνες αποθηκεύσεώς του (φερριτίνη και αιμοσιδηρίνη), είτε στην πρωτεΐνη μεταφοράς του (τρανσφερρίνη) στους ιστούς, καθώς και στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕΣ ήπαρ, σπλήνα, μυελός των οστών) ~ 10 % βρίσκεται στη μυοσφαιρίνη των σκελετικών μυών, στα κυτοχρώματα και σε διάφορα σιδηρούχα μόρια/ένζυμα (καταλάσες, υπεροξειδάσες). Δηλαδή, από τη συνολική ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό, τα 2/3 αποτελούν το λειτουργικό σίδηρο (αιμοπρωτεϊνες) και το 1/3 τον αποθηκευμένο σίδηρο (φερριτίνη, αιμοσιδηρίνη). Η φερριτίνη κυριαρχεί στην περίπτωση χαμηλών αποθεμάτων σιδήρου, ενώ η αιμοσιδηρίνη κυριαρχεί στην περίπτωση υψηλών αποθεμάτων (υπερφόρτωση σιδήρου). Ο σίδηρος λόγω της δυνατότητάς του να προσλαμβάνει και να προσφέρει ηλεκτρόνια, μετέχει ως συμπαράγοντας στη δράση πολλών ενζύμων (κυτοχρώματα a,b,c, p450 καταλάσες, υπεροξειδάσες, σουξινική αφυδρογονάση). Όμως, αναλόγως της τιμής του ph, μπορεί να προκαλέσει στην ελεύθερη οξειδωμένη μορφή του σοβαρές κυτταρικές βλάβες. Για το λόγο αυτό βρίσκεται πάντοτε συνδεδεμένος με διάφορες πρωτεΐνες μεταφοράς και απόθήκευσης. Δηλαδή, μεταφέρεται και αποθηκεύεται ως συστατικό ποικίλων συμπλεγμάτων και όχι ως ελεύθερο κατιόν. Συγκεκριμένα, ο εσωτερικός εφοδιασμός, η μεταφορά του σιδήρου στη συστηματική κυκλοφορία και η αποθήκευσή του στον ανθρώπινο οργανισμό υλοποιείται με τρεις (3) πρωτεϊνες : την τρανσφερρίνη (ή σιδηροφιλίνη), τον υποδοχέα τρανσφερρίνης (transferring receptor, TfR) και κυρίως τη φερριτίνη. Ανάλογα με το συνολικό επίπεδο σιδήρου στον οργανισμό, η περίσσεια σιδήρου αποθηκεύεται στις πρωτεϊνες αποθήκευσης (φερριτίνη, αιμοσιδηρίνη) αφού μετατραπεί στην τρισθενή (Fe 3+) μορφή του. Το ήπαρ περιέχει ~ 60% της συνολικής φερριτίνης του οργανισμού. Η συγκέντρωση του σιδήρου στον ορό αίματος αντανακλά την ισορροπία της ροής του μέσα κι έξω από τη δεξαμενή του πλάσματος. Ο σίδηρος σ αυτή τη δεξαμενή ανακυκλώνεται πολύ γρήγορα και πολλές φορές την ημέρα, με συνέπεια τα επίπεδά του στο πλάσμα να υπόκεινται σε γρήγορες και μεγάλες μεταβολές. Για το λόγο αυτό κατά τον εργαστηριακό έλεγχο θα πρέπει να εξετάζονται όλοι οι βασικοί αιματολογικοί δείκτες. Ο σίδηρος μεταφέρεται στο πλάσμα με την τρισθενή του μορφή συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη (Tf). Το σύμπλεγμα Fe3+/τρανσφερρίνης συνδέεται με τους υποδοχείς τρανσφερρίνης (TfR) στην επιφάνεια των κυττάρων που διαθέτουν αυτούς τους υποδοχείς 7

και χρειάζονται σίδηρο. Η Tf αποτελεί την πιο σημαντική και ειδική πρωτεΐνη μεταφοράς του σιδήρου στην κυκλοφορία. Συντίθεται στο ήπαρ κα έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο αίμα 8-12 ημέρες. Κάθε μόριο Tf μπορεί να μεταφέρει μέχρι δύο ιόντα Fe3+. Μετά τη σύνδεση της Tf με τους υποδοχείς της ακολουθεί ενδοκυττάρωση του συμπλέγματος Fe3+Tf/TfR. Μέσα στο κύτταρο ο σίδηρος απελευθερώνεται, ανάγεται σε δισθενή και χρησιμοποιείται (ή αποθηκεύεται) με τη μορφή της φερριτίνης, ενώ το σύμπλεγμα Tf/TfR επανέρχεται στην επιφάνεια του κυττάρου για να επαναχρησιμοποιηθεί. Οι πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην πρόσληψη, αποθήκευση, χρησιμοποίηση και εξαγωγή του σιδήρου πρέπει να συντονίζονται αρμονικά μεταξύ τους, προκειμένου να ικανοποιούνται οι ανάγκες ερυθροποίησης. Η φερριτίνη βρίσκεται ενδοκυττάρια σε όλα, σχεδόν, τα κύτταρα του σώματος και μόνο ένα πολύ μικρό αντιπροσωπευτικό της κλάσμα απελευθερώνεται στο αίμα, η συγκέντρωση του οποίου αντανακλά την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του αποθηκευμένου σιδήρου. Η τρανσφερρίνη είναι ο μοναδικός φυσιολογικός μεταφορέας του σιδήρου (λειτουργεί ως όχημα μεταφοράς) μεταξύ του πλάσματος των εξωκυττάριων υγρών και των ιστών. Ο σίδηρος μόλις δεσμευτεί στην τρανσφερρίνη γίνεται διαλυτός και μη- τοξικός, μεταφέρεται από το αίμα και κατευθύνεται σε όργανα στόχους : ερυθροβλάστες του μυελού των οστών (σύνθεση αίμης) και πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα. Σε φυσιολογικές συνθήκες ο κορεσμός της τρανσφερρίνης με σίδηρο κυμαίνεται στο 35%. Ο κυκλοφορούν σίδηρος μέσω της τρανσφερρίνης αντιπροσωπεύει < 1 % της συνολικής ποσότητας σιδήρου του οργανισμού. Το ήπαρ κατέχει κεντρικό ρόλο στην ομοιοστασία του σιδήρου μέσω της παραγωγής εψιδίνης, η οποία ελαττώνει την ποσότητα του κυκλοφορούντος σιδήρου, εμποδίζοντας την έξοδό του από τα εντεροκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα. Ο ρόλος της εψιδίνης θα αναλυθεί εκτενέστερα σε επόμενη ενότητα. Γενικά το ήπαρ, μέσω πολυάριθμων ειδικών πρωτεϊνών, λαμβάνει "μηνύματα" σχετικά με τα αποθέματα σιδήρου του οργανισμού, τα επεξεργάζεται και τελικά ρυθμίζει την απορρόφηση του σιδήρου από το έντερο, αλλά και την απελευθέρωσή του από τις θέσεις αποθήκευσης ώστε να επιτυγχάνεται η ομοιόσταση του σιδήρου στον οργανισμό. Στα ηπατοκύτταρα, ο σίδηρος συνδέεται με την πρωτοπορφυρίνη για τη σύνθεση της αίμης και των αιμοπρωτεϊνών (αιμοσφαιρίνη, κυτοχρώματα). Η ελεύθερη πρωτοπορφυρίνη ερυθροκυττάρων αφορά το ποσό της πρωτοπορφυρίνης που δεν ενσωματώνεται στην αίμη. Μέσω της ανακύκλησης / επαναχρησιμοποίησης του σιδήρου εξισορροπείται ο ρυθμός απορρόφησης με το ρυθμό απώλειας (ούρα, δέρμα, γαστρεντερικό, έμμηνος ρύση κ.ά.). Καθώς τα γηρασμένα ερυθροκύτταρα καταστρέφονται στο σπλήνα και στο ήπαρ, ο σίδηρός τους (που προέρχεται από την αποδόμηση της αιμοσφαιρίνης) απελευθερώνεται μέσα στο πλάσμα και δεσμεύεται στην τρανσφερρίνη. Σχεδόν όλος αυτός ο σίδηρος παραδίδεται από την τρανσφερρίνη στο μυελό των οστών προκειμένου να ενσωματωθεί σε νέα ερυθροκύτταρα. Ο σίδηρος που προέρχεται από την καθημερινή καταστροφή των ερυθροκυττάρων αποτελεί τη σημαντικότερη πηγή εξοικονόμησης για τη σύνθεση της αίμης στο μυελό των οστών, καθ ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό του σιδήρου της τρανσφερρίνης πλάσματος προέρχεται από την τροφή. 8

Το φαινόμενο της ανακύκλησης / επαναχρησιμοποίησης του σιδήρου των γηρασμένων ερυθροκυττάρων αποτελεί σημαντικότατη διεργασία, διότι εξοικονομείται ~ 20 φορές περισσότερος σίδηρος συγκριτικά με την αντίστοιχη ποσότητα σιδήρου που απορροφάται και απεκκρίνεται ημερησίως μέσω της διατροφής. Συμπερασματικά, η τρανσφερρίνη μεταφέρει σίδηρο στο μυελό των οστών για τις ανάγκες της φυσιολογικής διαδικασίας της ερυθροποίησης, ο οποίος σίδηρος προέρχεται είτε από την αποδόμηση της αιμοσφαιρίνης των γηρασμένων ερυθρών, είτε από τις αποθήκες και το έντερο. Η τρανσφερρίνη εφοδιάζει επίσης και ιστούς που περιέχουν σιδηρούχες ενώσεις (π.χ. μυοσφαιρίνη), καθώς και ιστούς που αποθεματοποιούν σίδηρο. Στο επίπεδο τω σκελετικών μυών τα κυκλοφορούντα συμπλέγματα τρανσφερρίνης/σιδήρου απελευθερώνουν σίδηρο, ο οποίος χρησιμοποιείται για τη σύνθεση αίμης του μορίου της μυοσφαιρίνης, καθώς και για τη σύνθεση ποικιλίας μιτοχονδριακών σιδηρούχων ενζύμων, τα οποία είναι απαραίτητα στην παραγωγή μυικής ενέργειας (βιοχημικές αντιδράσεις κύκλου Krebs, οξειδωτική φωσφορυλίωση / σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων). Είναι χαρακτηριστικό ότι ένας μυς με έλλειψη σιδήρου παρουσιάζει μειωμένες ποσότητες ~ 35% οξειδασών του πυροσταφυλικού και μηλικού οξέος, καθώς και ~ 50 90% σιδηρούχων ενζύμων και κυτοχρωμάτων αντίστοιχα (Beard & Tobin,2000 Lombardi et al,2013). Τελικά, ο κύριος μηχανισμός ομοιοστατικού ελέγχου του σιδήρου αφορά τον έλεγχο της απορρόφησής του και όχι της απέκκρισής του στα ούρα και κόπρανα. Ο ομοιοστατικός έλεγχος του ισοζυγίου σιδήρου γίνεται κυρίως στο επιθήλιο του λεπτού εντέρου (δωδεκαδάκτυλο και αρχικό τμήμα της νήστιδος μέσω ειδικών υποδοχέων), το οποίο απορροφά ενεργητικά σίδηρο από την προσλαμβανόμενη τροφή μέσω ενός μηχανισμού επιλεκτικής απορρόφησης. Μόνο ένα μικρό ποσοστό του προσλαμβανόμενου σιδήρου απορροφάται φυσιολογικά μ έναν αυξομειούμενο τρόπο αρνητικής ανατροφοδότησης : όσο περισσότερο σίδηρο εμπεριέχει το σώμα, τόσο λιγότερος σίδηρος απορροφάται από τον εντερικό σωλήνα. Ενώ υπάρχει ειδικός μηχανισμός ελέγχου της εισόδου του σιδήρου στον οργανισμό, αντίθετα η αποβολή του από το σώμα δεν ελέγχεται (δηλαδή συνεχίζει να χάνεται ακόμη και όταν υπάρχει έλλειμμα). Σημαντικό μέρος του σιδήρου των βιολογικώς δραστικών μορίων ανακυκλώνεται, ένα άλλο μέρος καθημερινά εξέρχεται από τον οργανισμό στο περιβάλλον, ενώ για τη διατήρηση ισοζυγίου απαιτείται συνεχής πρόσληψη (είσοδος). Καθημερινά απορροφώνται συνήθως 1 2 mg σιδήρου καθημερινά, όσο και οι αντίστοιχες απώλειες (γαστρεντερική οδός, αιμόλυση, αιματουρία, ιδρώτας). Ο σίδηρος που απορροφάται, μεταφέρεται από το πλάσμα στο μυελό των οστών, όπου χρησιμοποιείται από τους ερυθροβλάστες για τη σύνθεση της αίμης και της αιμοσφαιρίνης. Ο μυελός των οστών είναι ο μεγαλύτερος καταναλωτής σιδήρου, αφού απαιτεί ~ 20 25 mg καθημερινά για τις ερυθροποιητικές του ανάγκες. Η δεξαμενή τρανσφερρίνης (πλάσμα) περιέχει σε μόνιμη βάση συνολικά ~ 3 mg δεσμευμένου σιδήρου (προερχόμενος κυρίως από ανακύκλωση ερυθροκυττάρων), ο οποίος μεταφέρεται σε όργανα στόχους για την κάλυψη των αναγκών του οργανισμού. Περίπου 300 mg σιδήρου βρίσκονται αποθηκευμένα στο μυελό των οστών, άλλα 600 mg στα μακροφάγα (στην αιμοσιδηρίνη) και τα υπόλοιπα ~ 3200 mg σε άλλους ιστούς. Οι ιστοί δότες σιδήρου (ήπαρ, μακροφάγα, έντερο) αποδίδουν τόση ποσότητα σιδήρου στην τρανσφερρίνη, ανάλογα με το διαθέσιμο σίδηρο σε αυτούς, με βασικό στόχο την κάλυψη των αναγκών του μυελού των οστών. 9

2.2. Ομοιόσταση του σιδήρου και ο ρόλος της εψιδίνης Στην προηγούμενη ενότητα διαπιστώσαμε ότι η ομοιόσταση του σιδήρου προϋποθέτει ισορροπία ανάμεσα στην απορρόφηση και αποβολή του από το εντερικό επιθήλιο, την είσοδο και κυκλοφορία του στο πλάσμα, τη μεταφορά του σε ορισμένα όργανα στόχους και την αποθήκευσή του. Ο ανθρώπινος οργανισμός είναι εξοπλισμένος με πρωτεΐνες ειδικά σχεδιασμένες για το μεταβολισμό του σιδήρου ώστε να διατηρείται η ενδοκυττάρια δεξαμενή του σε ικανοποιητικά επίπεδα. Ωστόσο, ποσοτικές και ποιοτικές διαταραχές των πρωτεϊνών αυτών μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια ή υπερφόρτωση με σίδηρο με όλες τις κλινικές συνέπειες. Κομβικό μόριο της ομοιόστασης σιδήρου και κεντρικός ρυθμιστής του μεταβολισμού του σιδήρου είναι η εψιδίνη ή ηπατιδίνη (hepcidin, από την ηπατική της προέλευση), μια πεπτίδιο σιδηρορυθμιστική ορμόνη με αντιμικροβιακή δράση, που ανακαλύφθηκε το 2001 και προσέφερε ένα νεώτερο ερευνητικό πεδίο στην αιτιοπαθογένεια της αναιμίας. Παράγεται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ και αποβάλλεται στα ούρα. Η συμμετοχή της εψιδίνης στο μεταβολισμό του σιδήρου βασίστηκε στα αποτελέσματα που προέκυψαν από την έλλειψη ή την περίσσεια σιδήρου σε διαγονιδιακά ποντίκια και επιβεβαιώθηκε με τη μελέτη οικογενειών με σοβαρή νεανική αιμοχρωμάτωση και σύγχρονη έλλειψη εψιδίνης. Η ενέσιμη εψιδίνη προκαλεί 75% μείωση στα επίπεδα σιδήρου ορού μέσα σε 1 ώρα και το αποτέλεσμα παραμένει περισσότερο από 48 ώρες. Οι μηχανισμοί ρύθμισης της σύνθεσης της εψιδίνης από το σίδηρο δεν είναι πλήρως γνωστοί μέχρι σήμερα, καθώς το γονίδιο της εψιδίνης δεν φέρει σημεία πρόσδεσης για ρυθμιστές του σιδήρου. Ο λειτουργικός ρόλος της εψιδίνης στον ανθρώπινο οργανισμό είναι η αναστολή τόσο της απορρόφησης σιδήρου από το έντερο όσο και της ανακύκλωσής του από τα μακροφάγα. Σε μοριακό επίπεδο, η λειτουργία αυτή επιτυγχάνεται μέσω της πρόσδεσής της στον υποδοχέα της, την φερροπορτίνη (FPN 1), η οποία είναι ο μοναδικός εξαγωγέας του δισθενούς σιδήρου από το ηπατοκύτταρο, το εντεροκύτταρο και τα μακροφάγα [Andrews & Schmidt,2007 Zimmermann & Hurrell,2007 Πετρίδου,2011 Steinbicker & Muckenthaler,2013 Latunde- Dada,2013 Rattehalli et al,2013 Κong et al,2014]. Τουλάχιστον τέσσερις παράγοντες εμπλέκονται στη ρύθμιση της έκφρασης της εψιδίνης στον οργανισμό : ο σίδηρος, η υποξία, η αναιμία και οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (κυρίως η ιντερλευκίνη -6). Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις ή όταν τα επίπεδα σιδήρου είναι επαρκή ή υψηλά, το ήπαρ παράγει εψιδίνη, η οποία κυκλοφορεί στο λεπτό έντερο και προκαλεί την εγκόλπωση της φερροπορτίνης, εμποδίζοντας τη μεταφορά του σιδήρου στο πλάσμα. Όταν τα επίπεδα σιδήρου είναι μειωμένα, η παραγωγή εψιδίνης καταστέλλεται, οπότε τα μόρια φερροπορτίνης και η απορρόφηση του σιδήρου αυξάνονται. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση εψιδίνης φερροπορτίνης εξηγεί τη ρύθμιση της ανακύκλωσης του σιδήρου στα μακροφάγα. Όταν τα επίπεδα εψιδίνης είναι υψηλά, η εξαγωγή σιδήρου από τα μακροφάγα αναστέλλεται. ---------------------------------------------------------------------------------------------- Σ.Σ. Φερροπορτίνη : Διαμεμβρανική πρωτεϊνη μεταφορέας σιδήρου, υπεύθυνη για την έξοδο του δισθενούς σιδήρου από την επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης των εντερο-κυττάρων και την απελευθέρωσή του από τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα. Απουσία φερροπορτίνης από την κυτταρική μεμβράνη αποτρέπει την έξοδο του σιδήρου από το κύτταρο (βλ. εικόνα 2.1.), με συνέπεια υπερφόρτωση σιδήρου. 10

ΕΙΚΟΝΑ 2.1. Eντερική απορρόφηση σιδήρου (Κong et al,2014) Ο μη- οργανικός σίδηρος (Fe) των τροφών αποδίδεται σαν Fe 3+ και ανάγεται σε Fe 2+ από το ένζυμο DcytB του κροσσωτού επιθηλίου των εντεροκυττάρων. Ο Fe 2+ μεταφέρεται κατά μήκος των λαχνών του εντερικού βλεννογόνου με την DMT-1. Η πρόσληψη του οργανικού (ή αιμικού) Fe 2+ γίνεται μέσω της πρωτεΐνης HCP1(Ηeme Carrier Protein 1) στα εντεροκύτταρα του δωδεκαδακτύλου. Στα εντεροκύτταρα ένα μέρος του Fe 2+ αποθηκεύεται στη φερριτίνη, ενώ ο υπόλοιπος θα μεταφερθεί στο πλάσμα με τη φερροπορτίνη (FPN1), θα οξειδωθεί σε Fe 3+ με μία φερροξειδάση (ηφαιστίνη ΗΡ στα εντεροκύτταρα, σερουλοπλασμίνη Cp στα μακροφάγα) και τελικά εισέρχεται στην κυκλοφορία συνδεόμενος με την τρανσφερρίνη (Τf). Η λειτουργία της FPN1 βρίσκεται υπό το ρυθμιστικό έλεγχο της εψιδίνης που παράγεται στο ήπαρ (Andrews & Schmidt,2007 Zimmermann & Hurrell,2007). ------------------------------------------------------------------------------------------------------- DMT-1 : Πρωτεΐνη μεταφορέας κατιονικών μετάλλων (Divalent Metal Transporter) Dcytb : Επιθηλιακή σιδηρο-αναγωγάση (Duodenum-specific cytochrome b-like protein) Κατά τη σιδηροπενία προκαλείται αύξηση και των δύο ενζύμων, ώστε να διευκολύνεται η πρόσληψη σιδήρου μέσω του εντεροκυττάρου. ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 11

Ο ενδοκυττάριος σίδηρος είτε αποθηκεύεται στη φερριτίνη, είτε εξέρχεται στη συστηματική πυλαία κυκλοφορία μέσω της φερροπορτίνης. Ακολούθως, ο εξερχόμενος σίδηρος πρέπει να οξειδωθεί στην τρισθενή μορφή προκειμένου να ενσωματωθεί στην τρανσφερρίνη και να μεταφερθεί στην κυκλοφορία. Επομένως, ο εξωτερικός κυτταρικός μηχανισμός της ομοιόστασης σιδήρου κυριαρχείται από την αλληλεπίδραση εψιδίνης / φερροπορτίνης. Αύξηση της εψιδίνης αναστέλλει τη λειτουργία της φερροπορτίνης (την απομακρύνει από την κυτταρική μεμβράνη) και προκαλεί τον εγκλωβισμό του σιδήρου στο εσωτερικό του κυττάρου. Δηλαδή εμποδίζει την έξοδο του σιδήρου από τα εντεροκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα. Αντίθετα, μείωση της εψιδίνης οδηγεί σε αυξημένο αριθμό μορίων φερροπορτίνης στην κυτταρική επιφάνεια και προκαλεί επαγωγή (αύξηση) τόσο της πρόσληψης σιδήρου όσο και της ανακύκλωσής του στον οργανισμό. Η εψιδίνη αποτελεί τον τελικό κοινό διαμεσολαβητή στη ρύθμιση της ομοιόστασης σιδήρου, τόσο με βάση τις αποθήκες σιδήρου όσο και με τις ανάγκες ερυθροποίησης. Η ρύθμιση της σύνθεσης της εψιδίνης εξαρτάται από αρκετούς παράγοντες. Πιο συγκεκριμένα, η παραγωγή της εψιδίνης (και συνεπώς ο ρυθμός απορρόφησης του σιδήρου) επηρεάζεται από τις αποθήκες σιδήρου του οργανισμού, την ερυθροποιητική δραστηριότητα του μυελού, τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο μυελό, την περιεκτικότητα του αίματος σε οξυγόνο και την παρουσία (ή απουσία) φλεγμονωδών κυτταροκινών (όπως η ιντερλευκίνη -6). Όλα αυτά τα ρυθμιστικά μονοπάτια αλληλεπιδρούν με τα ηπατικά κύτταρα ώστε να παράγεται η ανάλογη ποσότητα εψιδίνης για τη διατήρηση της ομοιόστασης του σιδήρου στον οργανισμό. Παρατηρείται μια αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ της επάρκειας σιδήρου και της σιδηροπενίας (βλ. Eικόνα 2.2) : Επαγωγή (αύξηση) των επιπέδων εψιδίνης σε καταστάσεις φλεγμονής και αυξημένων αποθηκών σιδήρου. Καταστολή (μείωση) των επιπέδων εψιδίνης σε καταστάσεις μειωμένων αποθηκών σιδήρου, υποξίας και αυξημένων αναγκών ερυθροποίησης (αναιμία). Η αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου (όπως και η φλεγμονή) έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της εψιδίνης, με σκοπό να αποτραπεί η συσσώρευσή του στον οργανισμό. Αντίθετα, η υποξία και οι αυξημένες ανάγκες ερυθροποίησης προκαλούν μείωση της παραγωγής εψιδίνης, προκειμένου περισσότερος σίδηρος να είναι διαθέσιμος για την παραγωγή ερυθροκυττάρων. Περισσότερες προοπτικές μελέτες θα απαιτηθούν για να διευκρινιστεί πλήρως ο μηχανισμός ρύθμισης των επιπέδων της εψιδίνης σε όλες τις σχετιζόμενες παραμέτρους (κατάσταση οργανισμού, ηλικία, ένταση άσκησης, επίπεδα φλεγμονής, προπονητική συχνότητα, αποκατάσταση). Ήδη η ανακάλυψη της εψιδίνης έχει σημαντική εμπλοκή στην διάγνωση και την θεραπεία διαταραχών του σιδήρου και οι συνέπειές της στη βαρύτητα των χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων αποτελεί ένα σύγχρονο πεδίο εντατικής επιστημονικής έρευνας. 12

ΕΙΚΟΝΑ 2.2. Σχηματική παράσταση της ρύθμισης παραγωγής εψιδίνης. Η αύξηση των αποθηκών σιδήρου του οργανισμού επάγει τη σύνθεση εψιδίνης. Αντίθετα, η αύξηση των ερυθροποιητικών αναγκών οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση εψιδίνης. Οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (κυρίως η ΙL-6) επάγουν την έκφραση της εψιδίνης [Πετρίδου,2011]. 13

Eπειδή όμως μέχρι και σήμερα απουσιάζει ένας διαθέσιμος οικονομικός τρόπος ανίχνευσης της εψιδίνης (ούρα και πλάσμα), είναι κάτι που αναμένεται με εξαιρετικό επιστημονικό ενδιαφέρον για την κλινική της χρησιμότητα στην αθλητιατρική και στην παθολογική φυσιολογία. Για παράδειγμα τα επίπεδα της εψιδίνης στο πλάσμα μπορεί να είναι καθοριστικής σημασίας στην πρόβλεψη για το ποια άτομα είναι υψηλού κινδύνου στην φόρτιση με σίδηρο. Ακόμα, η διαχείριση της εψιδίνης και των αγωνιστών της μπορεί ενδεχομένως να προφυλάξουν από την ανάγκη για μακροχρόνιες αφαιμάξεις στους ασθενείς με αιμοχρωμάτωση. Αντιθέτως, η ανάπτυξη ανταγωνιστών της εψιδίνης μπορεί να βοηθήσουν στη θεραπεία ασθενειών όπου διαταράσσεται η απορρόφηση του σιδήρου (π.χ. αναιμία χρονίας νόσου)[πετρίδου,2011]. Ως ανταγωνιστές της εψιδίνης νοούνται φάρμακα που θα μπορούσαν (Χριστοφορίδου,2012) : να εξουδετερώνουν επαγωγικές κυτταροκίνες (IL-6) να ενεργοποιούν την ερυθροποίηση να δεσμεύουν την εψιδίνη (π.χ. αντισώματα), Φάση Ι να αναστέλλουν τη δέσμευση με τη φερροπορτίνη να παρεμποδίζουν την ενδοκύττωση της φερροπορτίνης. ΣΧΗΜΑ 2.1. Συσχέτιση (r=0.63) των επιπέδων εψιδίνης και φερριτίνης ορού σε υγιείς ενήλικες (Ganz et al,2008). [μαύρο= γυναίκες, λευκό=άνδρες] 14

2.3. Διατροφικοί παράγοντες απορρόφησης σιδήρου Το ποσό του σιδήρου που απορροφάται εξαρτάται : (1) από τα επίπεδα του σιδήρου στον οργανισμό (2) από το ρυθμό ερυθροποίησης, (3) από το είδος της καταναλισκόμενης τροφής, δηλαδή την περιεκτικότητα και βιοδιαθεσιμότητα του προσφερόμενου σιδήρου στον οργανισμό (4) από τις συνολικές φυσιολογικές ανάγκες και ιδιαίτερες καταστάσεις του οργανισμού (εγκυμοσύνη, θηλασμός, παιδική/εφηβική ανάπτυξη κ.ά), οι οποίες καθορίζονται από την πληρότητα των σιδηρο-αποθηκών (όσο πιο χαμηλή είναι η στάθμη του σιδήρου στον οργανισμό, τόσο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός της απορρόφησής του). Όσο περισσότερο σίδηρο περιέχουν οι τροφές, όσο πιο ευδιάλυτη είναι η μορφή του, όσο πιο περιορισμένα είναι τα αποθέματα σιδήρου στον οργανισμό και όσο εντονότερος είναι ο ρυθμός ερυθροποίησης, τόσο περισσότερο αυξάνεται η απορρόφηση του σιδήρου στο λεπτό έντερο. Από τη στιγμή που ένα άτομο σιδήρου εισέρχεται στον οργανισμό, βρίσκεται σε ένα κλειστό κύκλωμα. Η πορεία της μεταβολικής απορρόφησης του σιδήρου αρχίζει από το βλεννογόνο του εντέρου (κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο και στη νήστιδα), αφού προηγουμένως απελευθερωθεί από τις ενώσεις του και μετατραπεί από τρισθενή (Fe 3+, ferric) σε δισθενή (Fe 2+, ferrous) μορφή [Fe 3+ + e Fe 2+]. Συγκεκριμένα, το μεγαλύτερο μέρος του σιδήρου των τροφών είναι τρισθενές σύμπλοκο (Fe 3+, ferric) ως μη- οργανικός σίδηρος, ενώ σε δισθενή μορφή βρίσκεται μόνο στην αίμη των ζωικών τροφών (οργανικός ή αιμικός σίδηρος). Απορροφάται μόνο κατά ένα μικρό μέρος, αφού πρώτα διαλυθεί (από το όξινο γαστρικό υγρό ή το αλκαλικό εντερικό υγρό) και στη συνέχεια αναχθεί σε δισθενή ιόντα σιδήρου (Fe 2+, ferrous), κυρίως υπό την επίδραση της βιταμίνης C (ασκορβικού οξέος) της τροφής. Το υδροχλωρικό οξύ του στομάχου και το όξινο ph των τροφών ευνοεί την απορρόφηση σιδήρου. Η βιοδιαθεσιμότητα του αιμικού σιδήρου παρουσιάζει μεγαλύτερο συντελεστή απορρόφησης (συγκριτικά με την αντίστοιχη του μη αιμικού) και προσλαμβάνεται άμεσα από τα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου. Αντίθετα, ο τρισθενής σίδηρος των φυτικών τροφών απορροφάται πολύ δυσκολότερα. Ο σίδηρος της αίμης βρίσκεται μόνο στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης (κρέας, ψάρι, πουλερικά, ήπαρ), είναι άμεσα διαθέσιμος για μεταβολική αξιοποίηση και δεν επηρεάζεται από τα υπόλοιπα συστατικά της δίαιτας. Τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης περιέχουν εξίσου και τις δύο μορφές (δηλ. οργανικό και μη- από 50% αντίστοιχα), ενώ οι φυτικές τροφές (δημητριακά, λαχανικά) και τα αυγά περιέχουν μη- οργανικό σίδηρο. Κύριες πηγές απορρόφησης είναι οι τροφές ζωικής προέλευσης κατά 15 25 % (ιδίως όταν καταναλώνεται μικτό γεύμα), ενώ στις φυτικές τροφές και στο αυγό ο σίδηρος παρουσιάζει οριακό συντελεστή απορρόφησης (2 8 %). Τα ποσοστά αυτά ισχύουν για έναν οργανισμό με φυσιολογικά αποθέματα σιδήρου στον οργανισμό, ενώ σε άτομα με έλλειψη σιδήρου η απορρόφηση του αιμικού σιδήρου μπορεί να φτάσει έως και 35% και του μηαιμικού στο 50% αντίστοιχα [Beard &Tobin,2000 WHO, 2001 Κillip et al,2007 Zimmermann & Hurrell,2007 Steinbicker & Muckenthaler,2013]. 15

Η μικτού τύπου διατροφή φαίνεται να παρουσιάζει ιδανικότερο και μεγαλύτερο βαθμό απορρόφησης σιδήρου. Υπολογίζεται ότι σε κάθε 1000 kcal μικτής προσλαμβανόμενης τροφής περιέχονται 5 6 mg σιδήρου. Πρακτικά, η μέση ποσότητα σιδήρου των τροφών που περιέχεται στο σύνηθες καθημερινό διαιτολόγιο εκτιμάται σε 10 15 mg, εκ των οποίων φυσιολογικά απορροφάται κατά μ.ό. το 10 15 % (δηλ. 1,0 1,8 mg), πάντοτε σε συσχέτιση και με τη γενικότερη κατάσταση του οργανισμού. Επομένως, για την κάλυψη των αυξημένων αναγκών των αθλητών/ριών προεφηβικής ηλικίας, απαιτούνται περί τα 20 mg σιδήρου ημερησίως, που σημαίνει ότι θα πρέπει να καταναλώνονται καθημερινά > 3000 kcal!! Γεγονός που πρακτικά είναι ακατόρθωτο να καλυφθεί μόνο μέσω της καθημερινής διατροφής, ιδίως για τη συντριπτική πλειοψηφία των αθλητριών. Πράγματι, και σύμφωνα με όλες τις σχετικές έρευνες, η καθημερινή ενεργειακή πρόσληψη των αθλητριών σπάνια υπερβαίνει τις 2200 kcal, μια ποσότητα δηλαδή που εξασφαλίζει το πολύ 1,5 mg απορροφούμενου σιδήρου!! [Haymes,1993 Nielsen & Nachtigall,1998 Petrie et al,2004 Nemet & Eliakima,2009 Lombardi,2013] Oι Sureira et al (2012) καταγράφοντας τη διατροφική 7-ήμερη πρόσληψη σε δείγμα 43 αθλητριών ενόργανης γυμναστικής (ηλικίας 6 16 ετών) διαπίστωσαν μέση ημερήσια ενεργειακή πρόσληψη μόλις 1448 kcal και 8,3 mg σιδήρου. Το ίδιο επιβεβαιώθηκε στην αντίστοιχη έρευνα των Constantini et al (2000). Επίσης οι Koehler et al (2012) σε δείγμα 96 αθλητών και 97 elite αθλητριών μέσης ηλικίας 16,2 ετών, από 24 διαφορετικά αθλήματα, διαπίστωσαν ότι οι αθλήτριες είχαν μέση ενεργειακή πρόσληψη μόλις 2268 kcal/ημ. με θετική συσχέτιση μεταξύ μειωμένων τιμών φερριτίνης ορού και διατροφικής πρόσληψης σιδήρου. Αυτό που έχει τη μεγαλύτερη σπουδαιότητα είναι η βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου της δίαιτας παρά το συνολικό προσλαμβανόμενο ποσό σιδήρου, τόσο στην πρόληψη όσο και στη θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας. Η βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται ως η ποσότητα ενός στοιχείου που απορροφάται και χρησιμοποιείται για τις μεταβολικές λειτουργίες / ανάγκες του οργανισμού. Σχετίζεται άμεσα με τις εφεδρείες του σιδήρου στον οργανισμό (ανεπάρκεια ή πληρότητα), καθ ότι αντανακλά το επίπεδο του αποθηκευμένου σιδήρου στον οργανισμό και την ποσότητα του σιδήρου που καταναλώνεται. Οι εφεδρείες του σιδήρου ελέγχουν την απορρόφηση, τη διανομή και τη μεταφορά του σε διάφορους ιστούς του οργανισμού. Όσο χαμηλότερο το επίπεδο σιδήρου στον οργανισμό τόσο μεγαλύτερος ο ρυθμός απορρόφήσής του. Στα άτομα που εμφανίζουν έλλειψη σιδήρου ή έχουν αυξημένες φυσιολογικές απαιτήσεις (εφηβική ανάπτυξη, αθλητές, εγκυμοσύνη, θηλασμός) η απορρόφηση αυξάνει σημαντικά (σχεδόν διπλασιάζεται) και είναι ανάλογη των απαιτήσεων του οργανισμού σε σίδηρο [Tobin & Beard,1997 Williams,2003 Petrie et al,2004 Γιαννούλη & Βουλγαρέλης,2007 Lombardi,2013 Rawson & Volpe,2016]. 16

Διατροφικοί παράγοντες απορρόφησης σιδήρου Ευνοούν την απορρόφηση Κόκκινο κρέας Ψάρι Πουλερικά Ασκορβικό οξύ (vit. C) Κιτρικό οξύ Μελάσσα Αποξηρ. φρούτα Σκουρόχρωμα λαχανικά Αναστέλλουν την απορρόφηση Φωσφορικά άλατα Ασβέστιο Τσάι Καφές Ανθρακούχα αναψυκτικά Yψηλή πρόσληψη μετάλλων (ψευδάργυρος, μαγγάνιο, νικέλιο) Φυτικές ίνες δημητριακών / λαχανικών (φυτικά οξέα, οξαλικό οξύ) Πολυφαινόλες και παράγωγά τους Περιεκτικότητα τροφίμων σε αιμικό σίδηρο Πηγή : USDA National Nutrient Database Τρόφιμο Ποσότητα Σίδηρος (mg) Μοσχαρίσια μπριζόλα 90 g 2,6 Αρνί ψητό 90 g 1,7 Χοιρινό 90 g 0,7 Κοτόπουλο, άπαχο κρέας 90 g 0,9 Κοτόπουλο, σκούρο κρέας 90 g 1,2 Γαλοπούλα στήθος, βραστή 90 g 1,0 Συκώτι μοσχαρίσιο 90 g 5,3 Συκώτι κοτόπουλου 90 g 7,6 Συκώτι χοιρινό 90 g 15,2 Σαρδέλες 90 g 2,6 17

Περιεκτικότητα τροφίμων σε μη- αιμικό σίδηρο Τρόφιμο Ποσότητα Σίδηρος (mg) Αυγό 1 ολόκληρο 1,0 Γάλα (πλήρες ή άπαχο) 1 φλυτζ. 0,1 Βερίκοκα 3 ωμά 0,6 Πιπεριές πράσινες 1 μέτρια 0,9 Σταφίδες ½ φλυτζ. 1,5 Φράουλες 1 φλυτζ. 0,6 Χυμός Πορτοκάλι 1 φλυτζ. 1,2 Αβοκάντο 1 φλυτζ. 2,0 Κεράσια 1 φλυτζ. 3,3 Μπανάνα 1 μέτρια 0,4 Σύκα ξερά 1 τεμ. 0,4 Αρακάς βρασμένος 1 φλυτζ. 4,0 Φακές βραστές 1 φλυτζ. 6,0 Πατάτα ψητή 1 μέτρια 2,7 Φυστίκια τύπου Αιγίνης 30 gr 1,0 Μπρόκολο βρασμένο 1 φλυτζ. 2,0 Σπανάκι βρασμένο 1 φλυτζ. 6,0 Ζυμαρικά βρασμένα 1 φλυτζ. 0,7 Μαρούλι 1 φλυτζ. 0,8 Κακάο σκόνη 1 κ. σούπας 2,2 Φιστίκια 30 g 1,9 Ηλιόσποροι 1 κ. σούπας 1,5 Μελάσσα 1 κ. σούπας 1,4 Παστέλι με μέλι 50 g 2,8 Tαχίνι 1 κ. σούπας 1,4 Σοκολάτα υγείας 50 g 3,0 18

2.4. Σιδηροπενία και σιδηροπενική αναιμία Η αναιμία αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας τόσο στις αναπτυσσόμενες όσο και στις ανεπτυγμένες χώρες με σημαντικές συνέπειες για την υγεία. Αν και η αναιμία έχει ποικίλες αιτίες, η σημαντικότερη είναι η ανεπάρκεια σιδήρου που αντιπροσωπεύει περίπου το 50% όλων των περιπτώσεων αναιμίας. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO, 2001), ποσοστό > 15 % του πληθυσμού στην υφήλιο (στις ανεπτυγμένες βιομηχανικές χώρες προσεγγίζει το ~ 8%) πάσχει από σιδηροπενική αναιμία, η οποία απαντάται σε όλο το φάσμα ηλικιών και εμφανίζεται μετά από χρόνια σιδηροπενία. Η συχνότητα εμφάνισης της σιδηροπενικής αναιμίας είναι κατά 2 5 φορές λιγότερη συγκριτικά με τα δύο στάδια σιδηροπενίας. Αποτελεί τη συχνότερη διατροφο-εξαρτώμενη διαταραχή με σημαντικές συνέπειες για την υγεία, όπως μειωμένη γνωσιακή λειτουργία, αλλαγές στη συμπεριφορά, διαταραχή της συγκέντρωσης, καθυστερημένη ψυχοκινητική ανάπτυξη και μειωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος στα παιδιά. Η επίπτωσή της είναι μεγαλύτερη στα παιδιά προσχολικής ηλικίας, στους εφήβους, στις αθλήτριες (γενικά), σε αθλητές/ριες αντοχής, στις εγκύους, σε χορτοφάγους (vegeterians) και στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Νεώτερες έρευνες αποκάλυψαν ότι τα υπέρβαρα παιδιά και έφηβοι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για σιδηροπενική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους με φυσιολογικό βάρος. Στο Ηνωμένο Βασίλειο (UK) εκτιμάται ότι ποσοστό 21% των κοριτσιών εφηβικής ηλικίας, μεταξύ 11 και 18 ετών, έχει σιδηροπενία (Zimmermann & Hurrell,2007). Στις ΗΠΑ, μέσω της επιδημιολογικής έρευνας (National Health & Nutrition Examination Survey) του Cogswell και συν. (2009), ο επιπολασμός της σιδηροπενίας σε 1817 κορίτσια εφηβικής ηλικίας 12 19 ετών ήταν 15.6 %. Στην Ευρώπη και στις χώρες της ανατολικής Μεσογείου, όπως προκύπτει από τη σχετική αναφορά του Π.O.Y. (WHO), η σιδηροπενία παραμένει σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, με επιπολασμό που κυμαίνεται μεταξύ 17 70% στα παιδιά προσχολικής ηλικίας και στο 14 42% μεταξύ των εφήβων. Αντίστοιχα για τη σιδηροπενική αναιμία η συχνότητα εμφάνισης εκτιμάται μεταξύ ~ 5 10 % (Bagchi, 2004 Clark,2008 Tσιρδήμου,2014). H πρόσφατη πανελλήνια επιδημιολογική έρευνα σε 2360 παιδιά ηλικίας 9-13 ετών, από διάφορες περιοχές της Ελλάδας (Πίνακας 2.1), αποκάλυψε ότι ο επιπολασμός της σιδηροπενίας είναι στο 18,4% και της σιδηροπενικής αναιμίας στο 2,4%, με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά (23% και 6% αντίστοιχα) στα παχύσαρκα παιδιά σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους με φυσιολογικό βάρος. Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ αγοριών και κοριτσιών (Τσιρδήμου,2014). Η σιδηροπενική αναιμία σχετίζεται με διαταραχή της συγκέντρωσης καθώς και με καθυστέρηση της ψυχοκινητικής και σωματικής ανάπτυξης. Στους μηχανισμούς πρόκλησης σιδηροπενίας αναφέρεται ένας συνδυασμός παραγόντων : ανεπαρκής πρόσληψη, ελαττωμένη απορρόφηση, αυξημένες ανάγκες, αυξημένες απώλειες. Αναπτύσσεται, συνηθέστερα, όταν η προσφορά σιδήρου (όπως και του φυλλικού οξέος ή/και Vit. Β12) στο μυελό των οστών δεν επαρκεί για τις ανάγκες της αιμοποίησης. 19

ΠΙΝΑΚΑΣ 2.1. Ποσοστά εμφάνισης σιδηροπενίας και σιδηροπενικής αναιμίας σε επιδημιολογική πανελλήνια έρευνα 2360 παιδιών ηλικίας 9-13 ετών (Τσιρδήμου,2014). ------------------------------------------------------------------------------------------------------ Αγόρια (%) Κορίτσια (%) Σύνολο (%) ------------------------------------------------------------------------------------------------------ Φυσιολογικά 70,7 73,4 72,0 Σιδηροπενία 19,4 17,3 18,4 Σιδηροπενική Αναιμία 2,6 2,7 2,6 Μη- σιδηροπενικής αιτιολογίας αναιμία 7,3 6,6 6,9 ----------------------------------------------------------------------------------------------------- Αιματολογικοί και βιοχημικοί δείκτες επιπέδων σιδήρου του υπό μελέτη πληθυσμού ανά φύλο. --------------------------------------------------------------------------------------- ΑΓΟΡΙΑ ΚΟΡΙΤΣΙΑ Σύνολο --------------------------------------------------------------------------------------- RBC (106/mm3) 4,92 ± 0,41 4,85 ± 0,38 4,89 ± 0,39 Αιμοσφαιρίνη 13,2 ± 0,93 13,1 ± 0,87 13,2 ± 0,90 (g/100ml) Αιματοκρίτης (%) 39,1 ± 2,39 39,3 ± 2,19 39,2 ± 2,29 MCV 79,9 ± 5,91 81,3 ± 5,7 80,6 ± 5,85 MCH 26,9 ± 2,45 27,2 ± 2,4 27,1 ± 2,43 MCHC (g/dl) 33,6 ± 1,27 33,5 ± 1,22 33,5 ± 1,25 RDW (%) 13,5 ± 1,14 13,3 ± 0,98 13,4 ± 1,07 Βιοχημικοί Δείκτες Σίδηρος ορού (μg/dl) Φερριτίνη ορού (ng/ml) 82,6 ± 35,7 87,3 ± 38,0 84,9 ± 36,9 31,9 ± 20,5 28,6 ± 17,6 30,3 ± 19,2 TIBC (μg/dl) 339,3 ± 52,3 350,4 ± 58 344,8 ± 55,5 Κορεσμός (%) Τρανσφερίνης 24,6 25,3 24,9 --------------------------------------------------------------------------------------- Σ.Σ. Ορισμός σιδηροπενίας : Όταν ο κορεσμός τρανσφερρίνης είναι < 16 % και σιδηροπενικής αναιμίας όταν συνυπάρχει σιδηροπενία και η Ηb < 12 g/dl [WHO, 2001]. 20

Η διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας (όπως και κάθε τύπου αναιμίας) στηρίζεται στη λήψη του ιστορικού, στην κλινική εικόνα/εξέταση και στην εργαστηριακή διερεύνηση. Πιο συγκεκριμένα, η διάγνωση της σιδηροπενίας απαιτεί δομημένη προσέγγιση και βασίζεται στην εκτίμηση των παραμέτρων που καθορίζουν την έλλειψη σιδήρου στον οργανισμό, όπως : ελαττωμένη φερριτίνη, αυξημένη σιδηροδεσμευτική ικανότητα ορού, χαμηλός κορεσμός τρανσφερρίνης. Η εγκατάσταση τόσο των κλινικών όσο και των εργαστηριακών ευρημάτων είναι σταδιακή μέχρι τη μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων και την ελάττωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης (< 12 g/dl) στο τελικό στάδιο σιδηροπενικής αναιμίας. Σε πιο προχωρημένο στάδιο πλέον εγκαθίσταται σιδηροπενική αναιμία, με μορφολογία, αρχικά μικροκυτταρική και αργότερα υπόχρωμη/ωχρή (Εικόνα 2.3). Αντίθετα, μεγάλα και έντονα ερυθρά ερυθροκύτταρα είναι σημάδι μακροκυτταρικής αναιμίας, που οφείλεται σε έλλειψη βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος. Στην εργαστηριακή διερεύνηση της κατάστασης σιδήρου στον οργανισμό δεν υπάρχει ένας και μόνο αντιπροσωπευτικός δείκτης για όλα τα διαμερίσματα του σώματος. Μόνο ο συνδυασμός πολλών αιματολογικών/βιοχημικών δεικτών μπορεί να συνεκτιμήσει καλύτερα την κατάσταση του σιδήρου στον οργανισμό και να αποκαλύψει μια ικανοποιητική εικόνα της πραγματικής κατάστασης σιδήρου στον οργανισμό. Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά, καθώς στην περίπτωση που προκύψουν ακόμα και διαφοροποιήσεις μικρής έκτασης (από τις φυσιολογικές τιμές αναφοράς, είτε ενδείξεις οριακής έλλειψης/ανεπάρκειας), μπορεί να είναι σημαντικής λειτουργικής σημασίας για τη συγκεκριμένη περίπτωση αθλητή. Από την ανασκόπηση της σχετικής επιστημονικής βιβλιογραφίας, με βάση την αξιολόγηση των αιματολογικών δεικτών, προκύπτουν τα εξής : --------------------------------------------------------------------------------------- ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΣ Δ Ε Ι Κ Τ Η Σ Α ξ ι ο λ ό γ η σ η --------------------------------------------------------------------------------------- Hb βαθμός βαρύτητας αναιμίας MCV, MCH τύπος αναιμίας ΔΕΚ βαθμός ερυθροποίησης Φερριτίνη αποθήκες --------------------------------------------------------------------------------------- Η σιδηροπενική αναιμία έχει ταξινομηθεί, με βάση τους ερυθροκυτταρικούς δείκτες, σε μικροκυτταρική (υπόχρωμη). Έχουν ταξινομηθεί και άλλοι διαφορετικοί τύποι αναιμίας είτε από διάφορες κληρονομικές ασθένειες αίματος (μειωμένη παραγωγή ή αυξημένη καταστροφή ερυθροκυττάρων), ή από ανεπάρκεια / έλλειψη διατροφικών μικροσυστατικών (φυλλικό οξύ, Vit. B12). Η διαφορική διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας θα γίνει από τις άλλες μορφές υπόχρωμης μικροκυτταρικής αναιμίας (Πίνακας 2.1) : (1) την ετερόζυγη α- ή β- θαλασσαιμία, (2) την αναιμία χρονίας νόσου, (3) τη σιδηροβλαστική αναιμία. 21

Η συγκέντρωση του σιδήρου στον ορό αίματος αντιπροσωπεύει την ποσότητα σιδήρου (Fe 3+) που είναι συνδεδεμένη στην τρανσφερρίνη και όχι το σίδηρο που περιέχεται στην ελεύθερη αιμοσφαιρίνη. Δηλαδή, δείχνει την ποσότητα σιδήρου που είναι διαθέσιμη για απορρόφηση από τους ιστούς κι ενσωμάτωση στις πρωτεΐνες που συνθέτουν. Για το λόγο αυτό είναι επιθυμητή μια υψηλή συγκέντρωση σιδήρου (μέσα στις φυσιολογικές τιμές αναφοράς). Ο σίδηρος ορού από μόνος του έχει πολλούς περιορισμούς ως διαγνωστικό μέσο αφού στην εργαστηριακή αξιολόγηση των τιμών σιδήρου ορού, κατά κανόνα, παρατηρούνται σημαντικές ημερήσιες διακυμάνσεις, με υψηλότερες τιμές τις πρωινές ώρες συγκριτικά με την υπόλοιπη ημέρα (το πρωί κατά ~ 20-30% περισσότερο). Για το λόγο αυτό τα επίπεδα σιδήρου στον ορό θα πρέπει να μετρώνται σε συνδυασμό με άλλες παραμέτρους για την εκτίμηση της επάρκειας σιδήρου. Επομένως, από μόνη της η μέτρηση του σιδήρου δεν είναι τόσο χρήσιμη, όσο αν συνδυαστεί με τη μέτρηση της ολικής σιδηροδεσμευτικής ικανότητας (ΤΙBC) για τον υπολογισμό του κορεσμού τρανσφερρίνης [Fe ορού x 100 / TIBC]. Κορεσμός τρανσφερρίνης < 16% θεωρείται ανεπαρκής για ερυθροποίηση [Σακαρέλου,2006 Παπαϊωάννου & Γατσά,2013 ΕΕΒΦΑ,2012]. To ποσοστό κορεσμού της τρανσφερρίνης και η φερριτίνη του ορού είναι οι πιο κοινοί δείκτες του διαθέσιμου για ερυθροποίηση σιδήρου (Δαρδαμάνης και συν,2014). Η φερριτίνη αποτελεί τη βασική εξέταση για τον έλεγχο λανθάνουσας ή εγκατεστημένης σιδηροπενίας, διότι είναι η πρώτη παράμετρος που ελαττώνεται και έπονται η ελάττωση του σιδήρου, η αύξηση της TIBC, η μείωση του MCV και τελικά η εγκατάσταση της αναιμίας. Επίπεδα φερριτίνης < 12 ng/ml αντιπροσωπεύουν την πλήρη απουσία αποθηκευμένου σιδήρου στο μυελό των οστών (Sauberlich,1999). Η φερριτίνη ορού (όπως και ο σίδηρος του μυελού των οστών) θεωρείται αξιόπιστος δείκτης για την επιβεβαίωση σιδηροπενίας, επειδή η τιμή της βρίσκεται μειωμένη μόνο στις σιδηροπενικές καταστάσεις. Αντανακλά ακριβέστερα το σίδηρο που βρίσκεται στα κύτταρα του δικτυο-ενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕΣ), αφού η μόνη αιτία ελάττωσης της συγκέντρωσης φερριτίνης είναι η πτώση του Fe του ΔΕΣ των αποθηκών. Αυξημένες τιμές της κυκλοφορούσης φερριτίνης παρατηρούνται σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, όπως χρόνιες ή οξείες λοιμώξεις και φλεγμονώδη νοσήματα, λόγω ότι η φερριτίνη ανήκει στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρακολουθώντας τη συγκέντρωση της φερριτίνης στο αίμα, μπορεί να προλάβει κανείς την εμφάνιση σιδηροπενίας και να την αντιμετωπίσει όσο είναι ακόμα σε αρχικό στάδιο. Όταν παρουσιαστούν τιμές < 30 ng/ml (που είναι το κατώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών για τον γενικό πληθυσμό), θα πρέπει να αρχίζει συστηματική προσπάθεια για αύξηση της διατροφικής πρόσληψης σιδήρου. Στις δημοσιευμένες έρευνες χρησιμοποιούνται διαφορετικές κατωφλικές τιμές φερριτίνης στα (3) στάδια αξιολόγησης της σιδηροπενικής αναιμίας. Έχουν αναφερθεί μεγάλες ημερήσιες διακυμάνσεις (19 έως 75%) των τιμών φερριτίνης σε αθλητές αντοχής, κάτι που υποδεικνύει ότι η κατάσταση των αποθεμάτων σιδήρου του οργανισμού δεν θα πρέπει να αξιολογείται μεμονωμένα, αποκλειστικά και μόνο από τη στάθμη της φερριτίνης [Malczewska Lenczowska et al,2010]. Τα τελευταία χρόνια για την ακριβέστερη διάγνωση σιδηροπενίας, εκτός της φερριτίνης και του κορεσμού τρανσφερρίνης, προτείνεται και η παράλληλη εξέταση στον ορό αίματος του διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρίνης (stfr). Η δομή του δεν έχει καμμία σχέση με την τρανσφερρίνη. Ο stfr, κυκλοφορεί σε διαλυτή μορφή στον ορό, αντανακλά το ρυθμό παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων και αποτελεί έναν σταθερό δείκτη, με χαμηλό συντε- 22

λεστή μεταβλητότητας, χωρίς να παρουσιάζει σημαντική ημερήσια διακύμανση. Είναι ακριβέστερος δείκτης των απαιτήσεων του μυελού των οστών και η συγκέντρωσή του στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από φλεγμονές, λοιμώξεις, άσκηση, κακοήθεια. Βρίσκεται σε όλα τα είδη κυττάρων, εκτός των ερυθροκυττάρων, με κύριο ρόλο τον εφοδιασμό των κυττάρων και των ιστών με σίδηρο. Εάν οι απαιτήσεις του κυττάρου σε σίδηρο είναι μεγάλες και η ενδοκυττάρια συγκέντρωση σιδήρου είναι μικρή, τότε η έκφραση του stfr αυξάνει. Επίσης, όταν αρχίζει να αυξάνεται η τιμή του stfr αποτελεί αντίστοιχη ένδειξη ότι τόσο η σιδηρο-εξαρτώμενη ερυθροποίηση όσο και η αιμοσφαιρίνη αρχίζει να μειώνεται. Ο λόγος υποδοχέα τρανσφερρίνης προς το λογάριθμο της φερριτίνης ορού [stfr / logf] προτείνεται ως ο πλέον αξιόπιστος δείκτης, ο οποίος αυξάνεται στη σιδηροπενία (Παπαϊωάννου & Γατσά,2013). Η εργαστηριακή μέθοδος μέτρησης των TfR έχει περιορισμούς και δεν έτυχε ευρείας εφαρμογής. Η έλλειψη διεθνούς προτυποποίησης στις μετρήσεις, με ποικίλες μεθόδους, είχε ως αποτέλεσμα την ανομοιογενή έκφραση των τιμών του stfr. Αν και δεν υπάρχει ομοφωνία για τις τιμές αναφοράς του stfr, σε αρκετές έρευνες με αθλητές τα φυσιολογικά επίπεδα εκτιμήθηκαν στην τιμή 3 mg/l [Suominen et al,1998 Schumacher Y. et al,2002 Deruisseau et al,2004 Zoller & Vogel,2004 Umbreit,2005 Zimmermann & Hurrell, 2007 Cogswell et al,2009 Volpe,2010 Malczewska-Lenczowska et al,2010 Πετρίδου,2011 Ottomano & Franchini,2012 DellaValle,2013 Παπαϊωάννου & Γατσά,2013]. Νεώτεροι δείκτες έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη για την εκτίμηση της σιδηροπενίας. Μεταξύ αυτών (Παπαϊωάννου & Γατσά,2013) : (1) η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης των δικτυοερυθροκυττάρων (CHr), που επιτρέπει την εκτίμηση σε πραγματικό χρόνο της ερυθροποίησης στον μυελό, (2) τα επίπεδα της εψιδίνης του ορού και (3) η ψευδαργυρούχος πρωτοπορφυρίνη (ZPP) ερυθρών. Τις περισσότερες φορές η έλλειψη σιδήρου διαγιγνώσκεται σε προχωρημένα στάδια όταν τα συμπτώματα πλέον είναι ήδη εμφανή. Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό να παρακολουθούνται συστηματικά οι διατροφικές συνήθειες, η ρυθμικότητα του περιοδικού εμμηνορρυσιακού κύκλου και η πλήρης αιματολογική εικόνα των εφήβων. Στις περιπτώσεις δε που ο έμμηνος κύκλος των γυναικών έχει συντομότερη από 30 ημέρες διάρκεια, τα ελλείμματα σιδήρου είναι μεγαλύτερα, τα οποία θα πρέπει να αναπληρώνονται με την ισόποση απορρόφηση σιδήρου της τροφής. Διαφορετικά εγκαθίσταται αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου στον οργανισμό, το οποίο εξελίσσεται σταδιακά σε σιδηροπενική κατάσταση ή/και σιδηροπενική αναιμία. 23

ΕΙΚΟΝΑ 2.3. Υπόχρωμα ερυθροκύτταρα. Είναι χαρακτηριστική η μείωση της έντασης της χρώσης των ερυθροκυττάρων (αύξηση της κεντρικής ωχρότητας), η οποία φυσιολογικά καταλαμβάνει το 1/3 σχεδόν της ερυθροκυτταρικής διαμέτρου. Το ποσοστό των υπόχρωμων ερυθρών, αντανακλά το ποσό αιμοσφαιρίνης ανά ερυθροκύτταρο και αν ξεπεράσει το 6 % θεωρείται πρώιμος δείκτης σιδηροπενίας. 24