Από$την$αποτελεσματική$γλυκαιμική ρύθμιση$στην$αποδεδειγμένη$μείωση του$καρδιαγγειακού$κινδύνου

Από$την$αποτελεσματική$γλυκαιμική ρύθμιση$στην$αποδεδειγμένη$μείωση του$καρδιαγγειακού$κινδύνου Θεόδωρος$Αλεξανδρίδης Καθηγητής$Παθολογίας?Ενδοκρινολογίας Διευθυντής$του$Ενδοκρινολογικού$Τμήματος Πανεπιστημίου$Πατρών 27ο Πανελλήνιο Συνέδριο Διαβητολογικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος, Θεσσαλονίκη 16 Νοεµβρίου 2013

Δήλωση'σύγκρουσης'συμφερόντων Έχω'λάβει'honoraria'και'οικονομική ενίσχυση'για'το'ερευνητικό'μου'έργο'από τις'εταιρείες: Alliance'BMS/AZ,'Bayer'Hellas,'Menarini AEBE,'MSD&ΒΙΑΝΕΞ,'Novartis,'Sanofi_ Aventis'AEBE,'WinMedica,'ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ_ ΛΙΛΛΥ'ΑΕΒΕ.

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ)ΔΙΑΒΗΤΗΣ)ΤΥΠΟΥ)2)ΒΑΣΙΚΑ ΓΝΩΡΙΣΜΑΤΑ 1. Παχυσαρκία)(80%) 2. Αύξηση)της)επίπτωσης)με)την)ηλικία 3. Πρώιμη)αθηρωμάτωση) )νευροπάθεια,)νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια 4. Παθογένεια )))α))αντίσταση)στην)δράση)της)ινσουλίνης )))β))διαταραχή)της)έκκρισης)της)ινσουλίνης)και)προοδευτική)))))))) )))))έκπτωση)της)λειτουργίας)του)βxκυττάρου ))))))γ))μειωμένη)ινκρετινική)λειτουργία )))δ))απρόσφορη)έκκριση)γλυκαγόνης )))ε))αυξημένη)ηπατική)παραγωγή)γλυκόζης )))ζ))αυξημένη)νεφρική)επαναρρόφηση)γλυκόζης 5. Ισχυρή)συμμετοχή)του)γενετικού)παράγοντα

Ø n n Κύριες'διαταραχές Διαταραχή'της'έκκρισης'ινσουλίνης u Όλοι Αντίσταση'στην'ινσουλίνη u '>85%'έχει'αντίσταση'στην'ινσουλίνη, εξαιρούνται: t MODY'((HNF4,'glucokinase,'HNF1,'IPF1,'HNF1, NeuroD1) t Neonatal'diabetes'(KCNJ11,'ABCC8,'INS) t LADA Οι'διαβητικοί'έχουν'μεγαλύτερη'αντίσταση'από τους'παχύσαρκους

Αντίσταση(στην(ινσουλίνη Baron AD. Am J Physiol 267: E187-E202, 1994

DeFronzo R & Abdul-Ghani M J Clin Endocrinol Metab 96: 2354 2366, 2011 Χρονική(εξέλιξη(των(διαταραχών

UKPDS:'προοδευτική'μείωση'της'λειτουργίας του'β<κυττάρου Λ ει τ ο υ ρ γί α -κ υ τ τ 10 0 8 0 6 0 4 0 HOMA model, diet-treated n = 376 ά 2 0 0 10 9 8 7 6 Έναρξη θεραπείας P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 5Χρόνια 4 3 από 2 1 την διάγνωση Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21 S25.

M e di an H B A 1c ( % ) 9 8 7 6 0 UKPDS:6Επίδραση6των6SU6και6μετφορμίνης στην6hba1c Conventiona l Time%(years) Metformin 0 3 6 9 12 15 Glibenclamide UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998

Θεραπεία'ΣΔ'Τ2:'Βασικοί'Στόχοι n Αντιμετώπιση'της'Υπεργλυκαιμίας u u Νηστείας Μεταγευματικής n Προστασία'του'βDκυττάρου n Πρόληψη'των'Επιπλοκών u u Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

Στόχοι'γλυκαιμικού'ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2h µετά γεύµα (mg/dl) Χωρίς υπογλυκαιµία 70-130 <100 <110 Μέγιστη τιµή <180 <135 <140 ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

Θεραπεία ΣΔ τ2: προσέγγιση βασισµένη στην παθοφυσιολογία Διαταραγµένη έκκριση ινσουλίνης Απρόσφορη έκκριση γλυκαγόνης Μετφορμίνη Γλιταζόνες Γλιταζόνε ςglp-1 ανάλογα DPP-IV αναστολείς Σουλφονυλουρίες Hyperglycemia Αυξηµένη Λιπόλυση Γλιταζόνες Μετφορμίνη Γλιταζόνε ς Μετφορμίνη Αυξηµέν η ΗΠΓ Μειωµένη Πρόσληψη Γλυκόζης

Θεραπεία'ΣΔ'Τ2:'Βασικοί'Στόχοι n Αντιμετώπιση'της'Υπεργλυκαιμίας u u Νηστείας Μεταγευματικής n Προστασία'του'βDκυττάρου n Πρόληψη'των'Επιπλοκών u u Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

Πιογλιταζόνη,vs.,γλικλαζίδη: Μείωση(γλυκόζης(νηστείας(στα(2(χρόνια Tan MH et al. Diabetes Care 28: 544 550, 2005

ADOPT:'Η'rosiglitazone'διατηρεί'τον'έλεγχο της'γλυκόζης'νηστείας'στον'χρόνο 4-year prespecified time point for analysis FPG (mg/ dl) 16 0 15 0 14 0 13 0 Rosiglitazone vs metformin 9.8 ( 12.6 to 7.0) mg/dl, P < 0.001 Rosiglitazone vs γλιβενκλαµίδη 17.4 ( 20.4 to 14.5) mg/dl, P < 0.001 Γλιβενκλαµίδ η Metformin Rosiglitazone 12 0 0 1 2 Time 3 4 5 (years) Analysis includes only patients continuing on monotherapy Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443. Erratum in press. www.adopt-study.org/slides.php (accessed 05.03.07).

Μελέτες'παρέμβασης'για'την'πρόληψη'του'Διαβήτη Μελέτη Παρέµβαση Σ.Κ. (%) Da Qing IGT and Diabetes Study (N = 577) Δίαιτα Φυσική δραστηριότητα Δίαιτα και Φυσική δραστηριότητα 31 46 42 Finnish Diabetes Prevention Study (N = 522) Δίαιτα και Φυσική δραστηριότητα 58 Diabetes Prevention Program Study (N = 3234) Αλλαγή τρόπου ζωής µετφορµίνη Τρογλιταζόνη* 58 31 75 TRIPOD (N = 266) Τρογλιταζόνη* 55 STOP-NIDDM (N = 1418) Ακαρβόζη 25 XENDOS (N = 3305) Ορλιστάτη 37 Indian Diabetes Prevention Program (N = 531) Αλλαγή τρόπου ζωής Μετφορµίνη Μετφορµίνη και τρόπος ζωής 38.2 28.2 60.4 Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002, 2004; Buchanan TA, et al. Diabetes 2002;51:2796 2803; Ramachandran A. 4th World Congress on Prevention of Diabetes and its Complications, Chennai Feb 2005; Chiasson JL, et al. Lancet 2002; Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004. * Η Τρογλιταζόνη δεν κυκλοφορεί πλέον.

Πιογλιταζόνη:-μείωσε-τον-κίνδυνο-εξέλιξης-της σε-διαβήτη-κατά-72%-(μελέτη-actnow) 72% DeFronzo RA et al. NEJM 2011; 364: 1104-1115

Μελέτη'CANOE'(CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation) Ø[Rosiglitazone (2 mg) + Metformin (500 mg)] X 2 ØPlacebo ØΔιάρκεια: διάµεση 3.9 έτη (IQR 3.0 4.6) Bernard Zinman et al. Published online Lancet June 3,

Μελέτη CANOE Bernard Zinman et al. Published online Lancet June 3, 2010

1 Ο"γλυκαιμικός"έλεγχος"δεν"διατηρείται"με"τις σουλφονυλουρίες C h a n g e in H b A 1 c ( % ) 0-1 - 2 x x Glimpepiride Glyburide GLY SU x x Gliclazide Gliclazide Glyburide x SU Glyburide 0 1 2 3 4 5 6 10 Χρόνος (έτη) x Glyburide Alvarsson (n=39) Alvarsson (n=48) RECORD (n=301) Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) UKPDS (n=1,573) Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456) Periscope (n=178) Tan (n=249) DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795

C h a n g e in H b A 1 c ( % ) 1 0-1 - 2 Γλιταζόνες Διατήρηση0του0γλυκαιμικού0ελέγχου Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) Periscope (n=178) RECORD (n=301) PIO ROSI PIO PIO 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) PIO Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456) Rosestock (n=115) Tan (n=249) Rosiglitazone DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795

Επίδραση των γλιταζονών στην έκκριση ινσουλίνης σε σχέση µε την αντίσταση στην ινσουλίνη 1 IR x Gl IS uc R os (A e U (A C) U C) 2500 2000 1500 1000 500 0 Before Rx After Rx Naï ve + Plac ebo * Naï ve + PIO * Naï ve + ROS I SU + Plac ebo * SU + PIO

AACE/ACE%Diabetes%Treatment%Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 (6) Sep/Oct 2009

Πρώιμη'προσθήκη'σε'θεραπεία'με'μετφορμίνη:' γλικλαζίδης,'ρεπαγλινίδης'ή'πιογλιταζόνης 20 HbA1c (%) 16 Met+Pio Met+Rep 12 Met+Gli 8 1231 4812 16 20 4 1 2 3 έτη J. Chalmers et al. Current Med Res & Opinion 23: 1775-81, 2007

Μελέτη'ECLA:'HbA1c 121'ελληνικά'κέντρα,'n=2.291,'t=12μήνες 2 1.6 1.2 0.8 0.4 0 PIO + SU PIO + MET SU + MET -0.4-0.8-1.2-1.6-2 PIO SU 2-2 -1.6-1.2-0.8-0.4 + MET SU -1.07-1.63-1.14-1.48 P<0.0 001-0.73 P<0.0001-0.97 B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2): 303 313

PROactive:+Xρόνος+μετάπτωσης+σε+ινσουλίνη 53% John A Dormandy et al.lancet 2005; 366: 1279 89

Effect&of&Noninsulin&Antidiabetic&Drugs&Added&to&Metformin&Therapy on&glycemic&control,&weight&gain,&and&hypoglycemia&in&type&2 Diabetes efigure'6.'results'of'mixed'treatment'comparison'meta9analysis'presented'as'forest'plots Phung, O. J. et al. JAMA 2010;303:1410-1418.

Μελέτη'ΕCLA:'Βάρος Karamanos B. et al. Curr Med Res Opin 2011; 27:303 13

Μελέτη'ECLA Συμμόρφωση n=1618''σε μονοθεραπεία*που άλλαξαν: * ή"σε*συνδυασμό σταθερής*δοσολογίας * ή"σε*συνδυασμό ξεχωριστών*δισκίων! 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0.86 0.61 0 10 0.2 0.4 0.6 0.8 B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2): 303 313

Achieving)glycemic)goal)with)initial)versus sequential)combination)therapy)using)metformin and)pioglitazone)in)type)2)diabetes)mellitus BJ Pandya et al. Curr Med Res Opin 2011; 27(1): 189 195

Μπορούμε)να)χρησιμοποιήσουμε)έτοιμο συνδυασμό)μετφορμίνηςhπιογλιταζόνης; n n Προχωράμε)γρήγορα)σε)συνδυασμούς Πλεονεκτήματα)σε)αυτούς)που)χρειάζονται δυο)φάρμακα: u u u u Καλύτερη)συμμόρφωση Απουσία)υπογλυκαιμιών Διατήρηση)γλυκαιμικού)ελέγχου Λιγότερη)αύξηση)ΣΒ

n Από$την$αρχή$συνδυασμός u u u Μπορούμε$να$χρησιμοποιήσουμε$έτοιμο συνδυασμό$μετφορμίνηςkπιογλιταζόνης; Αν$έχουμε$υψηλή$HbA1c Αν$θέλουμε$με$βάση$την$παθοφυσιολογία$να πετύχουμε$άριστη$ρύθμιση$με$την$βραδύτερη «εξέλιξη»$της$νόσου. Φαίνεται$ότι$είναι$καλύτερα$«μαζί$από$την$αρχή» παρά$διαδοχικά.

AACE/ACE%Diabetes%Treatment%Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 (6) Sep/Oct 2009

Πιογλιταζόνη,+,Μετφορμίνη: Διαφορετικοί+&+προσθετικοί+Μηχανισμοί Δράσης Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360 372. Πιογλιταζόνη Στοχεύει άµεσα την αντίσταση στην ινσουλίνη Αυξάνει τη χρησιµοποίηση γλυκόζης Βελτιώνει την έκκριση ινσουλίνης Improved + blood glucose control Μετφορµίνη Metformin Μειώνει κυρίως την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Ορισµένες ινσουλινοευαίσθητες επιδράσεις

Θεραπεία'ΣΔ'Τ2:'Βασικοί'Στόχοι n Αντιμετώπιση'της'Υπεργλυκαιμίας u u Νηστείας Μεταγευματικής n Προστασία'του'βDκυττάρου n Πρόληψη'των'Επιπλοκών u u Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

Μονοθεραπεία*με*Pioglitazone:*επίδραση*στα λιπίδια Mean change from baseline (%) 2001 PPS 2 5 2 0 1 5 1 0 5-0 5-1 0-1 5 4. 8-9. 0-9. 6-9. 3 14. 1 12. 2 19. 1 8. 1 4. 8 T HDL- LDL- Placeb G 15 C 30 C 45 o mg mg mg Pioglitazo ne 7. 2 Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611. 41 5. 2 6. 0

Νέα$Δημοσίευση:$ Μελέτη$ΕCLA:$Βελτίωση$λιπιδαιμικού$προφίλ Α) Σε ασθενείς χωρίς υπολιπιδιαµική θεραπεία Β) Σε ασθενείς µε υπολιπιδαιµική θεραπεία TG HDL LDL Karamanos B. et al. Curr Med Res Opin 2011; 27:303 13

Αλλαγή&&στον&Percent&Atheroma&Volume&(%) P < 0.001 P = 0.002 Glimepirid e Pioglitazon e

Γλιταζόνες+και+κίνδυνος+επαναστένωσης+μετά+από στεφανιαία+αγγειοπλαστική DANIEL M. RICHE et al. Diabetes Care 30:384 388, 2007

Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289. Ka pla n Me ier πο σο στ ό επ εισ οδ ίου 0.1 5 0.1 0 0.0 5 0.0 PROactive:+κύριο+δευτερεύον+καταληκτικό++++++++++ ++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++(Θάνατος, ΟΕΜ,+ΑΕΕ) Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος από τυχαιοποίηση (µήνες) Πιογλιταζόνη vs. Placebo: HR: 0.84; 95% CI: 0.72 0.98 Εικονικό Φάρµακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) N at risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256) P = 0.027

PROactive:+Θανατηφόρο+ή+μη+ΑΕΕ+σε+ασθενείς με+ιστορικό+αεε 0.12 0.10 0.08 pioglitazone (27 / 486) placebo (51 / 498) 47% 0.06 0.04 HR 95% CI p value 0.02 pioglitazone vs 0.53 0.34, 0.008 placebo 0.85 N at Risk: 0.00 98 4 95 2 92 6 0 6 1 2 Time from Randomisation (months) Wilcox RG et al. Stroke 2007; 38(3): 865 873. 90 3 1 8 87 7 2 4 84 9 3 0 13 2 3 6

PROactive:+Ομάδα+με+ιστορικό+EM Χρόνος+εμφάνισης+θανατηφόρου+ή+μη+ΕΜ 28% Erland Erdmann et al. JACC 49: 1772-80, 2007

Lancet. 2000;355. PROactive*:*ΣΔ*και*ΕΜ Vascular events (%) 30 20 HPS 22% RRR P < 0.0001 Placeb o 10 Simvastati n 0 0 1 2 3 4 5 6 Years 40 CHD 30 death, MI*, 20 revasc (%) 10 0 CARE 25% RRR P = 0.05 Placeb o Pravastati n 0 1 2 3 4 5 Years MI, stroke, CV death (%) *Nonfatal 25 20 15 10 5 0 MICRO-HOPE 0 1 2 3 4 5 Years www.proactive-results.com. Lancet. 2003;361. Placeb o Ramipr il Cardiac death, MI*, coronary revasc, ACS (%) 25% RRR P = 0.0004 15 20 10 5 0 PROactive 19% RRR P = 0.034 Circulation. 1998;98. Place bo Pioglitazo ne 0 1 2 3 Years

UKPDS&34:&Κίνδυνος&για&έμφραγμα&μυοκαρδίου&σε υπέρβαρους&ασθενείς n u u u n Στην οµάδα εντατικής ρύθµισης της γλυκαιµίας η metformin (n=342) είχε καλύτερα αποτελέσµατα από την chlorpropamide (n=265), την glibenclamide (n=277), ή την insulin (n=408) για: Κάθε καταληκτικό σηµείο που σχετίζονταν µε τον ΣΔ (p=0 0034) Ολική θνησιµότητα (p=0 021) ΑΕΕ (p=0 032) Πρώιµη όµως προσθήκη metformin σε ασθενείς που ελάµβαναν sulphonylurea συνοδεύτηκε από αυξηµένο κίνδυνο θανάτου από τον ΣΔ (96% αύξηση [95% CI 1 2.75], p=0 039) και θανάτου από κάθε αιτία (60% αύξηση, p=0 041) σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε sulphonylurea! UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854 865.

Συνδυασμός*SU*+*Μετφορμίνης:*RR*σε*σύγκριση*με*SU*ή Μετφορμίνη*για*ΚΑ*θνησιμότητα*&*νοσηλεία Rao AD et al. Diabetes Care 31:1672 1678, 2008

PROactive:+Καρδιακή+ανεπάρκεια Dormandy JA, et al. Lancet 2005;

Heart&Failure&in&Patients&With&Type&2&Diabetes&With and&without&previous&mi Total 25 22 Erland Erdmann et al. JACC 49: 1772-80, 2007

Πιογλιταζόνη,vs.,Σουλφονυλουρία Καρδιακή Ανεπάρκεια Πιογλιταζόνη έναντι σουλφονυλουρίας Θνησιµότητα H R 1. 0 5 95% CI Low er Upp er P value 0.77 1.43 0.76 0. Πιογλιταζόνη έναντι <0.00 5 0.43 0.81 Η πιογλιταζόνη σουλφονυλουρίας δεν εµφάνισε στατιστικά 1 9 σηµαντική διαφορά στην εµφάνιση ΚΑ έναντι σουλφονυλουρίας αλλά µείωσε τον κίνδυνο θνησιµότητας σε σχέση µε την σουλφονυλουρία κατά 41%

ΣΔ#2:#Χρόνια#χρήση#γλιταζονών#και#κατάγματα Yoon K. Loke, Sonal Singh, Curt D. Furberg. CMAJ 2009;180(1):32-9

Κατάγματα'ανάλογα'με'το'φύλο Yoon K. Loke, Sonal Singh, Curt D. Furberg. CMAJ 2009;180(1):32-9

Diabetes Care 34:1369 1371, 2011

A cohort study of 252,467 patients aged >40 years from the Kaiser Permanente Northern California Diabetes Registry The hazard ratio (HR) for each cancer associated with ever use of pioglitazone ranged from 0.7 to 1.3, with all 95% CIs including 1.0. There was a suggestion of an increased risk of melanoma (HR 1.3 [95% CI 0.9 2.0]) and NHL (1.3 [1.0 1.8]) and a decreased risk of kidney/renal pelvis cancers (0.7 [0.4 1.1]) associated with ever use of pioglitazone. These associations were unaltered with increasing dose, duration, or time since first use. Diabetes Care 34:923 929, 2011

PROactive:+κύριο+δευτερεύον+καταληκτικό++++++++++++++++++++ ++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++(Θάνατος,+ΟΕΜ,+ΑΕΕ) Kap lan Mei er 0.15 0.10 ποσ οστ ό επει 0.05 σοδ ίου 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% Εικονικό Φάρµακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) P = 0.027 N at risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256) Χρόνος από τυχαιοποίηση (µήνες) Πιογλιταζόνη vs. Εικονικό φάρµακο: HR: 0.84; 95% CI: 0.72 0.98 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289.

Μετά%τι%μετφορμίνη%τι; Μια%αναδρομική%αξιολόγηση%έκβασης%αγωγής%2ης%γραμμής σε%ασθενείς%με%διαβήτη%τ.2

Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012 Ολική&θνησιμότητα&ανάλογα&με&την&θεραπεία HR 1.459 (1.207 1.763) HR 0.707 (0.515 0.970)

Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012 Σύνθετο(καταληκτικό(σημείο(ανάλογα(με(την θεραπεία HR 1.381 (1.194 1.597) HR 0.747 (0.612 0.911)

Κακοήθη(νεοπλάσματα(ανάλογα(με(την θεραπεία Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012

Συμπέρασμα n u u u u Ο*συνδυασμός*μετφορμίνης* *πιογλιταζόνης: Είναι*πιο*αποτελεσματικός Χωρίς*υπογλυκαιμίες Διατηρεί*την*λειτουργικότητα*του*βAκυττάρου Μειώνει*την*ολική*θνησιμότητα*σε*σύγκριση*με την*πιο*συχνά*χρησιμοποιούμενη*αγωγή*με μετφορμίνη*και*σουλφονυλουρία

!

Μεταβολές*της*ηπατικής ιστολογίας*σε*συνάρτηση*με την*αντίσταση*στην*ινσουλίνη μετά*θεραπεία*με πιογλιταζόνη Gastaldelli A et al. HEPATOLOGY 2009; 50: 1087-1093

Προστατευτική,δράση,της,πιογλιταζόνης Schrenthaner G et al. Diabetes Care, 36: s155, 2013

Νέα$στρατηγική$προσέγγιση$στην$αντιμετώπιση του$σδ$2 1. Στοχεύουμε)στην)διόρθωση)της παθοφυσιολογίας $$$α))αντίσταση)στην)ινσουλίνη: Μετφορμίνη+ +Πιογλιταζόνη $$$β)$προστασία$$β;κυττάρου: Πιογλιταζόνη$;$Ινκρετίνες $$$γ)$α;$κύτταρο:$ινκρετίνες

Νέα$στρατηγική$προσέγγιση$στην$αντιμετώπιση του$σδ$2 Αλλαγή$Στρατηγικής $$$α)$επιθετική$=$γρήγορη$(3$μήνες),$τροποποίηση$αγωγής, με$στόχο$hba1c$<7%$(6,5%) $$$β)$έγκαιρα=$συνδυασμοί$:$δίαιτα=$άσκηση$& $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Πιογλιταζόνη $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Ινκρετίνη$(Γλινίδη?) $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Πιογλιταζόνη$+$Ινκρετίνη Έγκαιρη$ινσουλινοθεραπεία Πολυπαραγοντική$αντιμετώπιση

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

Υπερινσουλιναιμική/ευγλυκαιμική/clamp/σε/νέα άτομα/που/είχαν/γονείς/με/σδ2 Kitt Falk Petersen et al. N Engl J Med 350; 664-71, 2004

Σχέση&Α &φάσης&έκκρισης&και&ευαισθησίας&σε άτομα&υψηλού&κινδύνου&για&σδ&2 Kahn SE, Diabetes Rev, 4:372, 1996

I N S/ G L U I R 40 30 20 10 0 INSULIN&SECRETION&/&INSULIN&RESISTANCE (DISPOSITION)&INDEX&DURING&OGTT Obese Lean <100<120<140 <200<240<280 <320 <360<400>400 <160<180 NGT IGT T2DM 2-Hour PG (mg/dl) DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006

Αποτελεσματικότητα.και.παρενέργειες.της μετφορμίνης.ανάλογα.με.την.δόση (% ) Re du 1 cti c on vs. pl ac eb o, Hb A1 c 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0 0 500 1000 1500 2000 2500 Dose. Δοσοεξαρτώμενη-εμφάνιση-παρενεργειών-από-το-ΓΕΣ 3 0 2 0 1 0 GI Di str es s Pa tie nt s (% ) Riddle&M.&Combining sulfonylureas &and&other&oral&agents.&& Am#J#of#Med.&2000;&108(6A):15SC22S.

PROactive:+Μεταβολή+του+βάρους Πιογλιταζόνη Weight+change+in+the+PROactive+population+in+treatment arms, *P+between+treatment+arms W"Doehner"et#al.#Int#J#Cardiol#2011;"doi:10.1016/j.ijcard.2011.09.039

PROactive:+Αντίστροφη+σχέση+ΒΣ+και+μεταβολής+ΒΣ+με νοσηρότητα+&+θνησιμότητα W Doehner et al. Int J Cardiol 2011; doi:10.1016/j.ijcard.2011.09.039

! Πιογλιταζόνη:-κλινικές-μελέτες->-1-έτους- Μεταβολή-στο-σωματικό-βάρος Change from Screening in:body Weight (kg) 5 4 3 2 1 0!1!2!!!!!!!! US! Europe Japan!3!8 0 12 24 36 48 60 Weeks Belcher'G'and'Matthews'DR'Experi'Clin'Endocrinol'Diabet'2000'Suppl'S267?273

PERISCOPE:)Σύγκριση)με)άλλες)μελέτες CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin REVERSAL atorvastatin PERISCOPE glimepiride ILLUSTRATE atorvastatin ACTIVAT E placebo ASTEROID rosuvastatin PERISCOPE pioglitazone