Δημήτρης Χριστοδούλου Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Ιατρικό Τμήμα, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Δημήτρης Χριστοδούλου Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Ιατρικό Τμήμα, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

C difficile

Εισαγωγή C. difficile: Το συχνότερο αίτιο μολυσματικής διάρροιας στα νοσοκομεία Σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας νοσοκομειακών ασθενών Αυξανόμενη συχνότητα Σχέση με ενδο- ή εξωνοσοκομειακή έκθεση με νοσοκομείο Σημαντικό βραχυ- και μακροπρόθεσμό κόστος Kyne L et al, Clin Infect Dis 2002 Chitnis AS et al JAMA Intern Med 2013 McFarnland LV N Engl J Med 1989

Παράγοντες λοίμωξης από C. Dif 1. Διαταραχή εντερικής μικροβιακής χλωρίδας (λήψης αντιβιοτικών) 2. Ενοφθαλμισμός μικροβίου μέσω της κοπρανοστοματικής οδού Από ασθενείς που νοσούν ή φέρουν στη χλωρίδα τους το C. Dif. 1. Μέσω μολυσμένων αντικειμένων επιφανειών (το μικρόβιο επιβιώνει επί μακρόν) 2. Μέσω μολυσμένων χεριών του υγειονομικού προσωπικού

Αποικισμός C difficile στη εντερική χλωρίδα < 5% υγιείς ενήλικες Υψηλός σε Νοσηλευόμενους ενήλικες Έγκλειστους σε υγειονομικά ιδρύματα άσυλα Υγιή νήπια

Στόχοι πρόληψης - C dif. Μείωση ευπάθειας στο C dif. Αποφυγή μετάδοσης του μικροβίου Αποφυγή υποτροπών λοίμωξης Muto CA et al, Clin Infect Dis 2007 Riggs MM et al, Clin Infect Dis 2007

Πρόληψη C. Dif στα νοσοκομεία Παρακολούθηση Μετάδοση στο νοσοκομείο ή στην κοινότητα Εμφάνιση λοίμωξης σε νοσηλευόμενους ασθενείς ή ασθενείς της κοινότητας Dubberke ER et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2008 Cohen SH et al, Infect Control Hosp Epidemiol 201o

Στρατηγικές πρόληψης Πρώιμη διάγνωση και απομόνωση ασθενή Υψηλός δείκτης υποψίας και έγκαιρη διαγνωστική δοκιμασία Αποφυγή επαφής Ξεχωριστή τουαλέτα γάντια ποδιά (για διάστημα > διάρκεια διάρροιας) Υγιεινή χεριών Χρήση γαντιών Πλύσιμο με σαπούνι νερό σχολαστικά (το διάλυμα αλκοόλης δεν εξαλείφει τους σπόρους του C dif.) Πλύσιμο χεριών ασθενών με σαπούνι νερό (μετά την τουαλέτα, πριν το φαγητό και όταν τα χέρια είναι λερωμένα)

Καθαρισμός χώρου μέσων - ασθενών Επιμονή σπόρων C dif για μήνες στις επιφάνειες Χρήση κατάλληλου πιστοποιημένου για C dif απολυμαντικού Ιατρικά εργαλεία κοινής χρήσης (πχ πιεσόμετρα στηθοσκόπια θερμόμετρα) ξεχωριστά για τους ασθενείς / στο τέλος απολύμανση με σποροκτόνο απολυμαντικό Μπάνιο με χλωρεξιδίνη: μείωση νοσοκομειακής μετάδοσης C dif (RR 0.41-0.71) Vajravelu RK et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2012 Rupp ME et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2012

Υπεύθυνη χρήση αντιβιοτικών Αύξηση κινδύνου CDI 7-10 φορές για ένα μήνα μετά θεραπεία με αντιβιοτικά 3 φορές για τους επόμενους 2 μήνες Κατάλληλη επιλογή περιορισμός αντιβιοτικών Αποφυγή άσκοπης καταστολής γαστρικού οξέος Climo MW et al, Ann Intern Med 1998 McDonald LC et al, N Engl J Med 2005 Kallen AJ et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2009 Khan R et al, J Hosp Infect 2003

Περιορισμός κλινδαμυκίνης Περιορισμός κρουσμάτων (από 11.5 σε 3.3 περιπτώσεις ανά μήνα) επιδημιών και J ανθεκτικού στελέχους Χρήση κινολονών: συσχέτιση με επιδημίες από το υπερμεταδοτικό NAP/BI/027 στέλεχος Περιορισμός κεφαλοσπορινών γ γενιάς: μείωση λοιμώξεων από CDI Περιορισμός αντιβιοτικών σε πενικιλλίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη, αμινογλυκοσίδες σε επιδημίες Climo MW et al, Ann Intern Med 1998 McDonald LC et al, N Engl J Med 2005 Kallen AJ et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2009 Khan R et al, J Hosp Infect 2003

Πρόληψη στην κοινότητα Οικιακές επαφές Πλύσιμο με σαπούνι και νερό συχνά (σίγουρα πριν το φαγητό και μετά την τουαλέτα) Ξεχωριστή τουαλέτα αν είναι δυνατόν Καθαρισμός κουζίνας και τουαλέτας με χλωρίνη 1:10 Νηπιακοί σταθμοί Αποκλεισμός παιδιών με διάρροια για τις ημέρες της διάρροιας Καθαρισμός χώρου αλλαγής πάνας Χρήση ρούχων πάνω από τις πάνες

Πρόληψη Χρήση προβιοτικών Ασυμπτωματικοί φορείς: πηγή λοίμωξης σε ως 35% Εμβολιασμός με αδρανοποιημένες τοξίνες Ενθαρρυντικά αποτελέσματα

Γενικές αρχές αντιμετώπισης λοίμωξης από C difficile (CDI) Διακοπή υπεύθυνου αντιβιοτικού ή επιλογή του λιγότερο σχετιζόμενου με C difficile αν είναι αναγκαία η θεραπεία Απομόνωση και γενικά μέτρα προστασίας και υγιεινής που αναφέρθηκαν Διόρθωση ηλεκτρολυτικών διαταραχών Διακοπή σίτισης μόνο σε σοβαρή νόσο

Συστάσεις ACG Θεραπεία Cdif Ήπια ως μέτρια νόσος: Μετρονιδαζόλη 500 mgx3 per os για 10-14 ημέρες (1 ης γραμμής) Εναλλακτικά βανκομυκίνη per os (ισοδύναμη) Σοβαρή νόσος: Βανκομυκίνη 125 mgx4 per os για 10-14 ημέρες (ΟΧΙ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ) Αποφυγή αντιπερισταλτικών παραγόντων (πχ λοπεραμίδη) Αποτυχία ανταπόκρισης στη μετρονιδαζόλη σε 5-7 ημέρες: αλλαγή σε βανκομυκίνη Surawitz et al, Am J Gastro 2013

Γενική υποστηρικτική θεραπεία Υγρά και ηλεκτρολύτες Προφύλαξη από φλεβοθρόμβωση Συνέχιση εντερικής διατροφής (εκτός επί ειλεού, έντονου κοιλιακού άλγους ή σοβαρής κοιλιακής διάτασης) CT κοιλίας πυέλου σε ασθενείς με επιπλεγμένη νόσο

Υποτροπιάζουσα νόσος Επανεμφάνιση μετά πλήρη ίαση 50% υπεύθυνο άλλο στέλεχος του μικροβίου (νέα μόλυνση!) Σε 25% μετά θεραπεία με μετρονιδαζόλη ή βανκομυκίνη Εμφάνιση υποτροπής σε 1-3 εβδομάδες ως 3 μήνες

Παράγοντες κινδύνου υποτροπής Μειωμένη ανοσολογική απάντηση στο C difficile Ηλικία > 65 ετών Σοβαρά υποκείμενα νοσήματα Συνέχιση λοιπών αντιβιοτικών Μετά μία υποτροπή: κίνδυνος 45-65% νέας υποτροπής

Παθοφυσιολογία υποτροπής Παραμονή σπόρων (πχ εντός εκκολπωμάτων) Μειωμένη ανοσολογική απάντηση στις τοξίνες του μικροβίου (χαμηλά επίπεδα σχετικών αντισωμάτων) Αλλαγή εντερικού μικροπεριβάλλοντος από την αντιβιοτική θεραπεία ΌΧΙ ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

Αντιμετώπιση αρχικής υποτροπής Αποκλεισμός άλλων αιτίων διάρροιας Θεραπεία υποτροπής: Φινταξομυκίνη (υπερέχει) Βανκομυκίνη (ικανοποιητική) Μετρονιδαζόλη (επιτρεπτή στην 1 η υποτροπή)

Αντιμετώπιση επόμενων υποτροπών Βανκομυκίνη σε παρατεταμένο μειούμενο σχήμα (31% υποτροπή) ή σε ώσεις ανά λίγες ημέρες (14% υποτροπή) Φινταξομυκίνη: βακτηριοκτόνο Μείωση υποτροπών σε σχέση με τη βανκομυκίνη (όχι όμως στο NAP1 στέλεχος) Ριφαξιμίνη Χορήγηση μετά τη θεραπεία με βανκομυκίνη μπορεί να μειώσει τις υποτροπές

Αντιμετώπιση υποτροπών 1 η - 2 η υποτροπή: ίδια αγωγή Προτίμηση βανκομυκίνης 2 η - 3 η υποτροπή παρατεταμένο ή κατ ώσεις σχήμα βανκομυκίνης Πχ 125mg x4 per os για 10 ημέρες και μετά 125mg x1 ανά τρεις ημέρες για 10 φορές Μετά την 3 η υποτροπή (υπό μελέτη): Μετεμφύτευση εντερικής μικροχλωρίδας κοπράνων υγιών σε υποκλυσμό (εντυπωσιακά αποτελέσματα) Bakken et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2011 Hamilton et al, Am J Gastroenterol 2012

Λοιπές θεραπείες Προβιοτικά Περιορισμένα αποτελέσματα Lactobacillus plantarum Sacharomyces boulardii Μπορεί και λοίμωξη λόγω ανοσοκαταστολής Ανοσοσφαιρίνες μόνο σε υπογαμμασφαιριναιμία Θεραπευτικά εμβόλια (υπό μελέτη) Μονοκλωνικά αντισώματα (υπό μελέτη) McFarland et al, Am J Gastroenterol 2006 Pillai et al, Cochrane Database Syst Rev 2008 Mc Farland et al, World J Gastroenterol 2010 Munoz et al, Clin Inf Dis 2005

ΣΟΒΑΡΗ ΝΟΣΟΣ Διάφοροι ορισμοί Σοβαρό κοιλιακό άλγος > 10 κενώσεις / ημέρα Κοιλιακή διάταση Λευκά > 15000-20000/ ul Αύξηση κρεατινίνης > 1.5 φορές Ηλικία > 60 ετών θ > 38.3

Συστάσεις ACG Θεραπεία Cdif Σοβαρή και επιλεγμένη νόσος χωρίς κοιλιακή διάταση: Η βανκομυκίνη per os (125 mgx4/d) ΚΑΙ ενδοφλέβια μετρονιδαζόλη (500 mg x3/d) Surawitz et al, Am J Gastro 2013; 108: 478-498

Συστάσεις ACG Θεραπεία Cdif Σε ασθενείς με ειλεό, τοξική κολίτιδα ή σοβαρή κοιλιακή διάταση Βανκομυκίνη per os 500mgx4/d ΚΑΙ Βανκομυκίνη σε υποκλυσμό 500mgx4/d (προσοχή: κίνδυνος διάτρησης) ΚΑΙ Μετρονιδαζόλη iv 500mgx3/d Διάρκεια θεραπείας 10-14 ημέρες Θεραπεία με φινταξομυκίνη σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη μετρονιδαζόλη

Χειρουργική θεραπεία σε Cdif λοίμωξη πιθανές ενδείξεις Υπόταση με ανάγκη λήψης αγγειοσυσπαστικών Σήψη και δυσλειτουργία οργάνων Αλλαγή επιπέδου συνείδησης WBC 50.000/μL Γαλακτικό 5 mmol/l Επιπλεγμένη νόσος που δεν ανταποκρίνεται στην αγωγή για 5 ημέρες

Είδη χειρουργικής αντιμετώπισης Υφολική κολεκτομή Ειλεοπρωκτική αναστόμωση σε 2 ο χρόνο Ειλεοστομία εκτροπής και πλύση του κόλου με πολυαιθυλενογλυκόλη και υποκλυσμούς βανκομυκίνης Δυνατότητα διατήρησης του κόλου σε καλή έκβαση

Εναλλακτικές θεραπείες Προβιοτικά: δεν βοηθούν Βακτηριοθεραπεία με κόπρανα Άλλα αντιβιοτικά με δραστικότητα Νιτοξανίδη Τεικοπλανίνη Ριφαμπικίνη Ρητίνες δέσμευσης ανιόντων: κατώτερες αντιβιοτικών Χολεστυραμίνη, κολεστιπόλη Tolevamer Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη Δεν βοηθά

Συμπεράσματα Η καλύτερη θεραπεία του C difficile είναι η πρόληψη Αποφυγή άσκοπης χορήγησης αντιβιοτικών Πρέπει να λαμβάνονται μέτρα απομόνωσης και αποφυγής μετάδοσης της λοίμωξης ενδο- και εξωνοσοκομειακά Θεραπεία με μετρονιδαζόλη, βανκομυκίνη ή φινταξομυκίνη για το προβλεπόμενο διάστημα Αντιμετώπιση υποτροπών με επιμέλεια και αν χρειάζεται με παρατεταμένη ή με ώσεις θεραπεία Στενή παρακολούθηση αντιμετώπιση επιπλοκών