Νευροενδοκρινείς όγκοι Παθολογοανατομική προσέγγιση Χριςτίνα Ηουμποφλη Επιμ. Α Πακολογοανατομικό Εργαςτιριο Γ.Ν. «Ιπποκράτειο» Ακθνϊν
Νευροενδοκρινείσ Τπόφυςθ Παρακυρεοειδείσ ΡΣΗ C- κφτταρα καλςιτονίνθ Ενδοκρινζσ πάγκρεασ ινςουλ. γλουκ. ςωματ.ρρ Μυελόσ επινεφρίδιων αδρεν. νοραδερ. ΓΕ γαςτρ. ιςταμ. ςεροτ. ΚΝ υποκάλαμοσ εκλυτικζσ / αναςταλτικζσ ορμόνεσ TSH PRL ACTH GH FSH LH Ενδοκρινείσ Θυρεοειδισ Σ3, Σ4 Φλοιόσ Επινεφριδίων γλυκοκορτ/δι αλατοκορτ/δι ορμόνεσ φφλου Γονάδεσ ορμόνεσ φφλου
Βρογχικό επικιλιο / μπομπεςίνθ Πυλωρικόσ βλεννογόνοσ /γαςτρίνθ Βλεννογόνοσ παχζοσ εντζρου Masson Fontana Ουροκιλιο / CgA
Νευροενδοκρινικά κφτταρα Ο όροσ «νευροενδοκρινισ» δεν αναφζρεται ςε κοινι εμβρυολογικι προζλευςθ (νευροεξϊδερμα ενδόδερμα) αλλά ςε υβριδικό φαινότυπο ταυτόχρονθσ ζκφραςθσ πολυάρικμων γονιδίων που κωδικοποιοφν ποικιλία νευρωνικϊν και ενδοκρινικϊν χαρακτθριςτικϊν
Ενδοεπικθλιακά ρυκμιςτικά κφτταρα Πολυμθνυματοδοτικά ςυςτιματα 5-HT ςτον αυλό ΓΕ Νευροεκκριτικά κοκκία : Ορμόνεσ Chromogranin A Synaptophysin (μεμβρανικι) Προεκκριτικά κοκκία / προορμόνεσ και CgA Κφτταρα APUD ςυςκευαςία προορμονϊν και CgA χθματιςμόσ προορμονϊν και CgA Ανίχνευςθ Ιςτοχθμικζσ χρϊςεισ ΗΜ Ανοςοϊςτοχθμεία Εκκριτικά κοκκία πχ παγκρεαςτατίνθ, χρωμοςτατίνθ, CgA
Ανοςοϊςτοχημική ανάδειξη Γενικοί νευροενδοκρινείσ δείκτεσ Συναπτοφυςίνη (υψηλή ειδικότητα και ευαιςθηςία) Χρωμογρανίνη (ΑΒC) (υψηλότερη ειδικότητα και χαμηλή ευαιςθηςία) δείκτησ καλήσ διαφοροποίηςησ NSE και Αντιγόνο CD56/N-CAM (μικρήσ ειδικότητασ, υψηλήσ ευαιςθηςίασ) CgA
2) Ειδικά πεπτίδια (ςωματοςτατίνη, γαςτρίνη, ινςουλίνη) μικρήσ διαγνωςτικήσ αξίασ Βλεννογόνοσ άντρου ςτομάχου παραγωγή ςωματοςτατίνησ Βλεννογόνοσ παχζοσ εντζρου παραγωγή ςεροτονίνησ
ΝΕΤ Καλήσ διαφοροποίηςησ WHO ENETS AJCC NANETS Καρκινοειδζσ, Άτυπο καρκινοειδζσ, καρκινοειδισ όγκοσ, νευροενδοκρινισ όγκοσ, ενδοκρινζσ νεόπλαςμα, νευροενδοκρινικό καρκίνωμα
Σαξινόμθςθ ΝΕΣ Εντόπιςθ ωσ προσ το διάφραγμα : άνω (πνεφμονεσ-κφμοσ) κάτω (ΓΕ-πάγκρεασ) Ο διαχωριςμόσ των όγκων ΓΕ, παγκρζατοσ, ιπατοσ, με βάςθ τον ιςτολογικό βακμό κακοθκείασ ςε ΝΕΤ (όγκουσ ι νεοπλάςματα : G1 G2) και (WH0 2010) ΝΕΚαρκινϊματα (G3) «Ζνςταςθ» : Όλοι οι όγκοι νευροενδοκρινοφσ αρχισ είναι δυνθτικά κακοικεισ = καρκινϊματα, ανεξαρτιτωσ G
Ιςτολογικόσ βαθμόσ κακοηθείασ / Grading - βαςικόσ προγνωςτικόσ δείκτθσ - όλα τα ςυςτιματα : G1, G2, G3 - προςδιορίηεται από τον ρυθμό κυτταρικοφ πολ/ςμοφ αρικμόσ μιτϊςεων / 10 οπx40 (hpf) Ki67 : % κυττάρων ςε όλεσ τισ ενεργείσ φάςεισ του κφκλου (- G0) μζτρθςθ αμφότερων ςτα hot spots (= οι πλζον μιτωτικά δραςτιριεσ περιοχζσ του όγκου) και ςε 50 οπ (500 2000 κφτταρα) Αντικειμενικόσ τρόποσ μζτρθςθσ : ψθφιακι ανάλυςθ
ENETS και WHO (2010) ΝΕΣ Καρκινϊματα ΓΕ παγκρζατοσ Grade Μιτϊςεισ (ανά 10 HPF) Ki-67 Index (%) G1 2 2 G2 2 ζωσ 20 3 to 20 G3 >20 >20 Η όποια Κυτταρολογικι ατυπία ςτα ΝΕΣ μικροφ βακμοφ κακοθκείασ, δεν ςχετίηεται με τθν κλινικι ςυμπεριφορά
Διαφοροποίηςη - Ιςτολ/κόσ βαθμόσ κακ/θείασ Αρικμόσ μιτϊςεων Ki67 «γκρίηα ηϊνθ» (20%-50% ) όγκοσ / νεόπλαςμα Ki 67 2% Ki 67 3% -20% καρκίνωμα Ki67 > 20% G1 G2 G3 (καρκινοειδζσ) (άτυπο καρκινοειδζσ) μικροκυτ/κό από μεγάλα κυτ. Πολλαπλαςιαςμόσ Διαφοροποίηςη Ki 67 Καλή Χαμηλή (WHO)
ταδιοποίθςθ των ΝΕΣ Μζγεκοσ (p Σ) (ΓΕ >2εκ. = υψθλοφ κινδφνου Ν1) Διθκθτικότθτα (p Σ) Μεταςτάςεισ (λεμφαδενικζσ, ςε άλλο όργανο) (p N, M) Διαφορά μεταξφ ENETS WHO 2010, ςτα ΝΕΣ παγκρζατοσ - Α (p Σ1-3)
Ιςτολογική Ζκθεςη ΝΕΤ (1) Όργανο Διάγνωςθ (δεν απαιτείται αναφορά ςε λειτουργικι δραςτθριότθτα) Μζγεκοσ όγκου τρείσ διαςτάςεισ (χιλιοςτά / εκ.) Εςτιακότθτα (μονιρθσ, πολυεςτιακόσ - p T m) Μορφολογικά χαρακτθριςτικά * Ιςτολογικόσ τφποσ /Grade : (προςδιοριςμόσ ςυςτιματοσ) καλισ διαφοροποίθςθσ ΝΕΣ, G1 χαμθλοφ, G2 ενδιάμεςου βακμοφ κακοικειασ
Ιςτολογική Ζκθεςη ΝΕΤ (2) Μιτωτικι δραςτθριότθτα αρικμόσ μιτϊςεων /10οπΧ40 Ki67 : % Νεκρϊςεισ : πθκτικζσ +/- (πικανϊσ επικετικότερθ βιολ. ςυμπ.) Μικροςκοπικι επζκταςθ (διθκθτικότθτα) : βλεννογόνοσ υποβλεν/νιοσ μυίκόσ χιτϊνασ υπορογόνιοσ ορογόνοσ παρακείμενα όργανα Περινευρικζσ διθκιςεισ (Pn) Αγγειακι - λεμφαγ/κι διικθςθ
Ιςτολογική Ζκθεςη ΝΕΤ (3) Λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ (αρικμόσ κετικϊν Ν/ ςυνολικόσ αρικμόσ Ν) Όρια εκτομισ (εγγφσ, άπω, περιμετρικό, απόςταςθ από το εγγφτερο) τάδιο ΑJCC 7 th ed. p TN (αναφζρουμε το ςφςτθμα AJCC / ENETS) T (1,2,3,4) N (0, 1) M 1 (αν υπάρχει εκτομι οργάνου) Pn 1 * Λοιπά ευριματα Τπερπλαςία νευροενδοκρινικϊν κυττάρων παρακείμενου βλεννογόνου, Μικροαδζνωμα, Ατροφικι γας/δα, Επικθλιακι δυςπλαςία (grading)
Σα G3 (καρκινϊματα), τα μικτά καρκινϊματα (ΜΑΝΕΣ) και τα νεοπλάςματα από καλυκοειδι κφτταρα τθσ Α ςταδιοποιοφνται ςφμφωνα με p TN καρκινωμάτων (AJCC 7 th ed) Οι όροι Καρκινοειδζσ και άτυπο καρκινοειδζσ, χρθςιμοποιοφνται ςε παρζνκεςθ : Πνεφμονασ Θφμοσ τόμαχοσ Σελικόσ ειλεόσ
Δεν κεωροφνται απαραίτθτοι αλλά χριςιμο να αναφζρονται : - Ειδικοί ιςτολογικοί τφποι (ςωματοςτατίνωμα, γαςτρίνωμα, γαγκλιοκυ/κό παραγαγκλίωμα, κλπ) - ςε G1-2 : Ανοςοϊςτοχθμικοί δείκτεσ (Synapt, CgA, NSE, CD56) αλλά ςυνιςτϊνται θ Synapt και CgA, λόγω ειδικότθτασ - ευαιςκθςίασ ε καρκινϊματα (G3) απαιτοφνται τουλάχιςτον 3 ανοςοϊςτοχθμικοί δείκτεσ, για τεκμθρίωςθ διάγνωςθσ
Δειγματολθπτικι βιοψία 1οπακοφσ ΝΕΣ : ενδογενισ ανομοιογζνεια, περιοριςμοί λόγω ποςότθτασ - G3 : μικροκυτταρικοφ ΝΕΚ, αρικ.μιτϊςεων - G 1-2 : μορφολογία, αρικ.μιτϊςεων << 50οπ (Κι67) Βιοψία μεταςτάςεων NET (core b. FNA) : Δ. Aναγνϊριςθ 1πακοφσ. Δείκτεσ: προγνωςτικοί - προβλεπτικοί Δεν υπάρχουν πακογνωμονικοί δείκτεσ προζλευςθσ NET ΣΣF1 : ΜΚΚΠ (ΝΕΣ και άλλων οργάνων) CDX2 : εντερικά ΝΕΣ ( αναφζρεται και ςτο πάγκρεασ) Isl1, PAX8 : ΝΕΣ παγκρζατοσ και ορκοφ υνδυαςμόσ ab και απεικονιςτικϊν ευρθμάτων
Δεν υπάρχει προσ το παρόν, ζνασ δείκτθσ προγνωςτικισ αξίασ για NET ωσ δείκτεσ χειρότερθσ πρόγνωςθσ για το πάγκρεασ ςυηθτοφνται οι : ck19, CD117, CD99, CD44, p27, PR (-), PTEN (-) Βιοδείκτεσ ςχετιηόμενοι με κεραπευτικι προςζγγιςθ Ανίχνευςθ ωματοςτατίνθσ / αναςτολείσ VEGF προβλεπτικόσ δείκτθσ mtor pathway (PTEN, ps6) Δεν χρθςιμοποιοφνται ςτθν κακθμερινι πρακτικι
Κυτταρολογικά επιχρίςματα Διάγνωςθ βάςθ μορφολογικϊν χαρακτθριςτικϊν Διάκριςθ διαφοροποίθςθσ : καλι vs χαμθλι Αδφνατθ θ μζτρθςθ μιτϊςεων Ki67 ι άλλοι δείκτεσ αν το δείγμα αρκεί Μζκοδοσ cell block = αρκετι ποςότθτα κυττάρων