ΙΚΤΕΡΟΣ Γεώργιος Καλαμπόκης Λέκτορας Παθολογίας
Προέλευση ιδιότητες χολερυθρίνης [1] Καθημερινά παράγονται 4 mg/kg (250-350 mg) χολερυθρίνης στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ήπαρ, σπλήνας) Αιμοσφαιρίνη γηρασμένων ερυθρών 70-80% Μυοσφαιρίνη, κυτοχρώματα 20% Αδιάλυτη στο νερό Σύνδεση με αλβουμίνη για να μεταφερθεί στο αίμα και το ήπαρ
Προέλευση ιδιότητες χολερυθρίνης [2] Η χολερυθρίνη που δεν έχει υποστεί επεξεργασία στο ήπαρ: μη συζευγμένη, έμμεση Η έμμεση χολερυθρίνη δεν απεκκρίνεται στα ούρα και δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης στην αιμόλυση (αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, κληρονομική σφαιροκυττάρωση, δρεπανοκυτταρική αναιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία)
Είσοδος χολερυθρίνης στο ηπατοκύτταρο [1] Το σύμπλεγμα χολερυθρίνης-αλβουμίνης προσδένεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια των ηπατοκυττάρων Η χολερυθρίνη αποδεσμεύεται από την αλβουμίνη και μεταφέρεται ενεργητικά στο κυτταρόπλασμα Η χολερυθρίνη συνδέεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο μέσω της ουριδινο-διφωσφονικής (UDP) και της ουριδινο-γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT), με μονογλυκουρονίδια και διγλυκουρονίδια, για να μπορεί να απεκκριθεί στη χολή (συζευγμένη χολερυθρίνη, άμεση) Στο ήπαρ η UG1T1 επιτελεί το μεγαλύτερο μέρος της γλυκουρονιδίωσης της χολερυθρίνης
Είσοδος χολερυθρίνης στο ηπατοκύτταρο [2] Οι μεταλλάξεις της UG1T1 είναι υπεύθυνες για τα περισσότερα κληρονομικά σύνδρομα έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας (Gilbert, Crigler-Najjar: Ι, πλήρης έλλειψη ενζύμου και ΙΙ, μεγάλη μείωση της δραστικότητας του ενζύμου) Η πρόσληψη και η σύζευξη της χολερυθρίνης από τα ηπατοκύτταρα επηρεάζονται από πολλές μορφές ηπατικής βλάβης και από διάφορα φάρμακα Ο φυσιολογικός νεογνικός ίκτερος οφείλεται σε λειτουργική ανωριμότητα των ηπατοκυττάρων και σε αυξημένη αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου κατά την πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό
Απέκκριση χολερυθρίνης στην χολή και το έντερο [1] Τα μονο και τα διγλυκουρονίδια είναι υδατοδιαλυτά και απεκκρίνονται στην χολή Η άμεση χολερυθρίνη μεταφέρεται διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης στα κύτταρα των χολαγγειολίων μεσω της πρωτείνης MPR2. Η μετάλλαξη προκαλέι το σύνδρομο Dubin-Johnson (άμεση υπερχολερυθριναιμία και ίκτερος) Η συγκέντρωση της χολερυθρίνης στην χολή είναι 0.2% αλλά αρκεί για να προσδώσει στην χολή το καφέ-κίτρινο χρώμα Η χολή μεταφέρεται από τα χοληφόρα τριχοειδή στα χοληφόρα των πυλαίων διαστημάτων και από εκεί, μέσω μεγαλύτερων χοληφόρων, στην πύλη του ήπατος και στο χοληδόχο πόρο Η απόφραξη του συστήματος των χοληφόρων προκαλεί παλινδρόμηση της χολερυθρίνης στο αίμα (άμεση υπερχολερυθριναιμία, αποφρακτικός ίκτερος
Απέκκριση χολερυθρίνης στην χολή και το έντερο [2] Η συζευγμένη χολερυθρίνη δεν απορροφάται από τον εντερικό βλεννογόνο Στον τελικό ειλεό και το παχύ υδρολύεται από βακτηριδιακές β-γλυκουρονιδάσες σε μη συζευγμένη χολερυθρίνη Η μη συζευγμένη χολερυθρίνη μετατρέπεται από τα βακτήρια του εντέρου σε ουροχολινογόνο Τα βακτήρια του εντέρου υδρολύουν την συζευγμένη χολερυθρίνη σε ελεύθερη χολερυθρίνη, η οποία μετατρέπεται σε ουροχολινογόνο 80-90% του ουροχολινογόνου απεκκρίνεται στα κόπρανα είτε αυτούσιο είτε οξειδωμένο σε πορτοκαλί ενώσεις (ουροχολίνη)
Απέκκριση χολερυθρίνης στην χολή και το έντερο [3] 10-20% του ουροχολινογόνου επαναρροφάται από το έντερο και διαμέσου της πυλαίας κυκλοφορίας απεκκρίνεται στο ήπαρ μέσω του εντεροηπατικού κύκλου Το μεγαλύτερο ποσοστό του ουροχολινογόνου απεκκρίνεται στα κόπρανα ενώ το 20% επαναρροφάται από το έντερο και επιστρέφει στο ήπαρ. Ένα μικρό ποσοστό ουροχολινογόνου διηθείται στους νεφρούς και απεκκρίνεται στα ούρα δίνοντας την χαρακτηριστική κίτρινη χροιά τους Η συζευγμένη χολερυθρίνη διηθείται στο σπείραμα και το μεγαλύτερο μέρος επαναρροφάται στα εγγύς σωληνάρια
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ Νεφρική απέκκριση Έμμεση: OXI Με αλβουμίνη: OXI (μόνο μεταφορά) Άμεση: NAI (χωρίς αλβουμίνη)
ΕΝΤΕΡΟΗΠΑΤΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΧΟΛΙΝΟΓΟΝΟΥ
ΙΚΤΕΡΟΣ [1] Κίτρινη χροιά δέρματος και βλεννογόνων Υπερχολερυθριναιμία (>1 mg/dl) Συνήθως αναγνωρίζεται στην κλινική εξέταση όταν η συγκέντρωση της χολερυθρίνης είναι >2-3 mg/dl Μικρές αυξήσεις γίνονται πρώτα αντιληπτές στους σκληρούς που έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε ελαστίνη και υπογλώσσια
ΙΚΤΕΡΟΣ [2] Όσο αυξάνεται η χολερυθρίνη θα εναποτεθεί στο δέρμα (κίτρινο και εν συνεχεία πράσινο λόγω οξείδωσης της χολερυθρίνης) Η μη συζευγμένη δεν μπορεί να προσδιοριστεί άμεσα με την προσθήκη αντιδραστηρίου στον ορό και καλείται έμμεση χολερυθρίνη ΔΔ καρωτινόδερμα (παλάμες, πέλματα, μέτωπο), κινακρίνη (και σκληρούς)
ΙΚΤΕΡΟΣ [3] Σε ασθενείς με χολόσταση και διαταραχές ήπατος-χοληφόρων μέρος της συζευγμένης χολερυθρίνης συνδέεται με αλβουμίνη (δέλτα κλάσμα ή χολοπρωτείνη) Η κάθαρση του δέλτα κλάσματος είναι 12-14 ημέρες ενώ της χολερυθρίνης 4h Όχι χολερυθρινουρία στην φάση ανάρρωσης Αργή πτώση επιπέδων χολερυθρίνης
ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΙΚΤΕΡΟΥ Υπερπαραγωγή χολερυθρίνης Διαταραχή πρόσληψης, σύνδεσης, απέκκρισης χολερυθρίνης Παλινδρόμηση ασύζευκτης ή συζευγμένης χολερυθρίνης από τα ηπατοκύτταρα ή τους χοληφόρους κλάδους που έχουν υποστεί βλάβη Αύξηση ασύζευκτης: υπερπαραγωγή χολερυθρίνης, διαταραχή πρόσληψης, σύνδεσης Αύξηση συζευγμένης: διαταραχή απέκκρισης, παλινδρόμηση
ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑ Έμμεση υπερχολερυθριναιμία 1.Αιμολυτικές διαταραχές Κληρονομούμενες Σφαιροκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση Έλλειψη αφυδρογονάσης γλυκοζο-6-φωσφατάσης και πυρουβικής κινάσης Δρεπανοκυτταρική αναιμία Επίκτητη Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία Άνοση αιμόλυση 2.Αναποτελεσματική ερυθροποίηση (κυανοκοβαλαμίνη, φυλικό, σίδηρος) 3.Φάρμακα (ριφαμπικίνη, ριμπαβαρίνη) 4.Κληρονομούμενες καταστάσεις Crigler-Najjar types I και II Σύνδρομο Gilbert Άμεση υπερχολερυθριναιμία Κληρονομούμενες καταστάσεις Σύνδρομο Dubin-Johnson Σύνδρομο Rotor
ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ άμεση και έμμεση Ιογενής ηπατίτιδα Ηπατίτιδα A, B, C, D, E Ιός Epstein-Barr Κυτταρομεγαλοιός Ερπητοιός Αλκοόλ Τοξικότητα φαρμάκων (ακεταμινοφαίνη, ισονιαζίδη κ.α.) Περιβαλλοντικές τοξίνες (μανιτάρια Amanita phalloides) Νόσος Wilson Αυτοάνοση ηπατίτιδα
ΕΝΔΟΗΠΑΤΙΚΗ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗ Ιογενείς ηπατίτιδες (Α, Β, C, EBV, CMV) Αλκοολική ηπατίτιδα Φάρμακα (αναισθητικά, αναβολικά, αντισυλληπτικά, χλωροπρομαζίνη, ερυθρομυκίνη, κλαβουλανικό) Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Κληρονομική (καλοήθης υποτροπιάζουσα χολόσταση) Χολόσταση της εγκυμοσύνης
ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΗ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗ Κακοήθης Χολαγγειοκαρκίνωμα Καρκίνος κεφαλής παγκρέατος Καρκίνος χοληδόχου κύστης Καρκίνος φύματος Vater Μεταστάσεις σε λεμφαδένες πύλης ήπατος Καλοήθης Χοληδοχολιθίαση Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγείτιδα